Рамиприл астра: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Рамиприл Астра (RamiprilAstra)

Состав:

действующее вещество: рамиприл;

1 таблетка 5 мг содержит рамиприла 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, оксид железа красный (Е 172);

1 таблетка 10 мг содержит рамиприла 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы со скосом краев и риской, от бледно-розового до розового цвета; на поверхности таблеток допускаются вкрапления;

таблетки по 10 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы со скосом краев и риской, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Ингибиторы АПФ монокомпонентные. Рамиприл. Код АТХ С09А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства — рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: АПФ, киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора — брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и угнетение расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выражена у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у пациентов других рас.

Антигипертензивные свойства. Прием рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального давления. Обычно существенных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1–2 часа после перорального приема однократной дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема однократной дозы обычно наступает через 3–6 часов. Антигипертензивное действие после приема однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Сердечная недостаточность. Доказано, что применение рамиприла в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами эффективно у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция

Было проведено профилактическое плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более чем 9200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний после перенесённого атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имеющие по крайней мере ещё один дополнительный фактор риска (документально подтверждённая микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).

Это исследование показало, что рамиприл статистически достоверно снижает частоту развития инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Таблица 1

Исследование HOPE: основные результаты

Показатель	Рамиприл	Плацебо	Относительный риск (95 % доверительный интервал (ДИ))	Значение p
Показатель	%	%
Все пациенты	n = 4 645	n = 4 652
Первичная комбинированная конечная точка	14	17,8	0,78 (0,7–0,86)	<0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7–0,9)	<0,001
Сердечно-сосудистая смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64–0,87)	<0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56–0,84)	<0,001
Вторичные конечные точки
Смерть от любой причины	10,4	12,2	0,84 (0,75–0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77–0,94)	0,002
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87–1,1)	не достоверно
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,7–1,1)	0,25
Осложнения, связанные с сахарным диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72–0,98)	0,03

В ходе исследования MICRO-HOPE, заранее запланированного в рамках исследования HOPE, изучалось влияние добавления рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, у большинства из которых был сахарный диабет 2-го типа (и как минимум один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа показали, что у 117 (6,5 %) участников исследования, принимавших рамиприл, и у 149 (8,4 %), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3–40], p = 0,027.

Исследование REIN — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами — проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на скорость снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18–70 лет), у которых наблюдалась лёгкая (среднее количество выделяемого белка с мочой > 1 и < 3 г в сутки) или тяжёлая (≥ 3 г в сутки) протеинурия вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.

Результаты основного анализа пациентов с наиболее тяжёлой протеинурией (подгруппа, преждевременно прекратившая участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) показали, что средняя скорость снижения СКФ в месяц была ниже при применении рамиприла по сравнению с плацебо: −0,54 (0,66) против −0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составила 0,34 [0,03–0,65] мл/мин/месяц, что составляет приблизительно 4 мл/мин/год; комбинированная вторичная конечная точка — удвоение концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальная стадия заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) — была достигнута у 23,1 % пациентов в группе рамиприла по сравнению с 45,5 % в группе плацебо (p = 0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или с сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими состояниями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска неблагоприятных клинических исходов. В группе приёма алискирена по сравнению с группой приёма плацебо было зафиксировано большее число летальных случаев по сердечно-сосудистым причинам и инсультов, а также повышение частоты серьёзных побочных реакций, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE приняли участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесённого инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование показало, что после завершения периода последующего наблюдения, который в среднем составил 15 месяцев, смертность в группе, получавшей рамиприл, составила 16,9 %, а в группе плацебо — 22,6 %. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДИ [11–40 %]).

Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг, 5 мг и 20 мг с учётом массы тела. По окончании периода 4 недели было выявлено, что рамиприл был неэффективен в отношении конечной точки — снижения систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении самой высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла достоверно снижают систолическое и диастолическое артериальное давление у детей с подтверждённой артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с титрованием дозы, в котором оценивался эффект отмены препарата и которое включало 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625–2,5 мг), средние дозы (2,5–10 мг) или высокие дозы (5–20 мг)] с учётом массы тела. У изучаемой педиатрической популяции рамиприл не демонстрировал линейной дозозависимой зависимости эффекта.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1 часа. С учётом количества вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Cmax рамиприлата — единственного активного метаболита рамиприла — достигается через 2–4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно на 4-й день лечения.

Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — 56 %.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно через почечную экскрецию. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приёма повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13–17 часов для доз 5–10 мг и более для более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой.

При пероральном приёме однократной дозы препарата ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какое влияние оказывает приём повторных доз.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, и уровень рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышен. Однако максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Грудное вскармливание. После применения однократной дозы рамиприла его уровень в грудном молоке был ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетический профиль рамиприла изучали у 30 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 2–16 лет с массой тела >10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и значительно метаболизировался до рамиприлата. Cmax рамиприлата достигалась через 2–3 часа. Клиренс рамиприлата значительно коррелировал с логарифмом массы тела (p < 0,01), а также с дозой препарата (p < 0,001). Клиренс и объём распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей было достигнуто экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. При применении дозы 0,2 мг/кг у детей достигался уровень экспозиции, превышающий таковой при применении максимальной рекомендованной дозы 10 мг в сутки у взрослых.

Доклинические данные по безопасности. При пероральном применении грызунам и собакам установлено, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводились на крысах, собаках и обезьянах. У всех трёх видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было зафиксировано значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, составлявшие 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно, без возникновения побочных реакций.

Исследования репродуктивной токсичности, проведённые на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили тератогенных свойств препарата. Негативного влияния на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.

Введение рамиприла самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше.

Множественные испытания на мутагенность с использованием различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с:

выраженным сердечно-сосудистым заболеванием атеротромботического генеза (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца или инсульта либо заболевание периферических сосудов);
сахарным диабетом, имеющими по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение заболевания почек:

начальная диабетическая гломерулопатия, о которой свидетельствует наличие микроальбуминурии;
выраженная диабетическая гломерулопатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии, у пациентов, имеющих по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»);
выраженная недиабетическая гломерулопатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда: снижение смертности в острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, или к другим ингибиторам АПФ (см. раздел «Состав»).

Наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильным состоянием.

Одновременное применение препарата Рамиприл Астра с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиренов ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких побочных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы рамиприла.

Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Комбинации, требующие мер предосторожности

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения» относительно диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект препарата. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамиприл Астра. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и повышением уровня калия в крови.

Соль. При чрезмерном потреблении соли возможно ослабление гипотензивного эффекта препарата.

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укус насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин. Возможное повышение риска развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина. Сообщалось о потенциальном увеличении риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора нейтральной эндопептидазы, например ракекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка.

Особенности применения.

Особые группы пациентов

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II абсолютно необходимо, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия в виде такой двойной блокады рассматривается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, у которых существует особый риск возникновения артериальной гипотензии

Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов со значительным повышением активности РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек в результате подавления АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышается доза. Существенного повышения активности РААС, которое требует медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

с тяжелой артериальной гипертензией;
с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);
с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
у которых существует или может развиться дефицит жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);
с циррозом печени и/или асцитом;
которым выполняются крупные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

Обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с точки зрения риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда

Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за один день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо оценивать до и во время лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели терапии. Особенно тщательный контроль требуется за состоянием пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки, а также при поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Риск ангионевротического отека повышается у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, которые могут вызвать ангионевротический отек, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин или ингибиторы неприлизина, такие как рацекадотрил.

Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае развития ангионевротического отека прием препарата Рамиприл Астра следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение не менее 12–24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лекарственное средство Рамиприл Астра, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Рамиприл Астра.

Контроль электролитного баланса. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая препарат Рамиприл Астра, наблюдалось развитие гиперкалиемии. В группу риска по развитию гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточный уровень натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, с системной красной волчанкой или склеродермией) или у тех, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать возможность возникновения кашля вследствие применения ингибиторов АПФ.

Содержание натрия. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически без натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если беременность установлена во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Лактация. В связи с отсутствием информации о применении рамиприла во время грудного вскармливания (см. раздел «Фармакологические свойства») не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, которые кормят грудью; желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные реакции (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами).

Это обычно возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами на лечение препаратом Рамиприл Астра. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Препарат для перорального применения.

Препарат Рамиприл Астра рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки Рамиприл Астра следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать.

При невозможности применения назначенной дозы применять рамиприл в соответствующем дозировании.

Взрослые

Пациенты, получающие диуретики. В начале лечения препаратом Рамиприл Астра может возникнуть артериальная гипотензия, развитие которой более вероятно у пациентов, одновременно получающих диуретики. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение объема циркулирующей крови и/или количества электролитов.

Если возможно, желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения препаратом Рамиприл Астра (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом Рамиприл Астра следует начинать с дозы 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании). Необходимо тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Дальнейшее дозирование препарата Рамиприл Астра следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Лекарственное средство Рамиприл Астра можно применять как монотерапию или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Начальная доза. Лечение препаратом Рамиприл Астра следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) в сутки.

У пациентов со значительной активацией РААС после приема начальной дозы может возникнуть значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендованная начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а их лечение следует начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза препарата Рамиприл Астра составляет 10 мг в сутки. Обычно препарат принимают 1 раз в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рамиприл Астра составляет 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 недели лечения, а затем — еще через 2–3 недели — увеличить ее до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение заболеваний почек

Пациенты с диабетом и микроальбуминурией

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рамиприл Астра составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а затем до 5 мг еще через 2 недели лечения.

Пациенты с диабетом и по меньшей мере одним фактором сердечно-сосудистого риска

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 1–2 недели лечения суточную дозу препарата Рамиприл Астра рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг еще через 2–3 недели лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг.

Пациенты с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г в сутки

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациента препаратом при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а затем до 5 мг еще через 2 недели лечения.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями

Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендованная начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу препарата Рамиприл Астра титруют путем ее удвоения каждые 1–2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно разделить дозу на 2 приема.

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности

Начальная доза. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых является клинически и гемодинамически стабильным, назначают начальную дозу 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) переносится плохо, тогда следует применять дозу 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки, лечение следует отменить.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу повышают путем ее удвоения с интервалом в 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.

Когда это возможно, поддерживающую суточную дозу распределяют на 2 приема.

Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыт лечения пациентов с тяжелой (IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда до сих пор недостаточен. Если все же принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки и любое ее увеличение проводить с особой осторожностью.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушениями функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. раздел «Фармакологические свойства»):

если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сут (применять рамиприл в соответствующем дозировании)) нет, а максимальная суточная доза составляет 10 мг;
если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сут (применять рамиприл в соответствующем дозировании)) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг/сут (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение препаратом Рамиприл Астра пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании).

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть более низкой, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно с учетом повышенной вероятности возникновения побочных реакций, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу — 1,25 мг рамиприла (применять рамиприл в соответствующем дозировании).

Также см. приведенную выше информацию относительно дозирования препарата для пациентов, получающих диуретики.

Дети.

Препарат Рамиприл Астра не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данных об эффективности и безопасности применения этого препарата для таких пациентов недостаточно.

Передозировка.

Симптомами, связанными с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса и почечная недостаточность. За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата Рамиприл Астра включает данные о постоянном кашле и реакциях, вызванных артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи, а также нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица 2

Класс системы органов	Побочные реакции по частоте
Класс системы органов	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Неизвестно
Расстройства сердца		Ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного серцебиения; периферические отеки
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы		Эозинофилия	Снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов		Недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия
Расстройства со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия	Тремор, нарушение равновесия		Церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушение психомоторных функций; ощущение жжения; паросмия
Расстройства со стороны органов зрения		Нарушение зрения, включая нечеткость зрения	Конъюнктивит
Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта			Нарушение слуха, шум/звон в ушах
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства	Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка	Бронхоспазм, включая обострение астмы; заложенность носа
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта	Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота	Панкреатит (в отдельных случаях сообщалось о летальном исходе исключительно при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, боль в верхней части живота, в т. ч. ассоциированная с гастритом, запором, сухостью во рту	Глоссит		Афтозный стоматит
Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей		Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение диуреза, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина в крови
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей	Высыпания, в частности макулопапулезные	Ангионевротический отек; в крайне редких случаях — обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которая может привести к летальному исходу; зуд, гипергидроз	Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис	Реакция фоточув- ствительности	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса − Джонсона, мультиформная эритема, пемфигоид, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигус, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция
Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Спазмы мышц, миалгия	Артралгия
Эндокринные расстройства					Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)
Метаболические и пищевые расстройства	Повышение уровня калия в крови	Анорексия, снижение аппетита			Снижение уровня натрия в крови
Сосудистые расстройства	Артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе	Ощущение приливов	Стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит		Феномен Рейно
Нарушения общего состояния	Боль в груди, утомляемость	Пирексия	Астения
Расстройства со стороны иммунной системы					Анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеар- ных антител
Гепатобилиарные расстройства		Повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина	Холестатическая желтуха, поражение печеночных клеток		Острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в крайне редких случаях — с летальным исходом)
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез		Транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо			Гинекомастия
Расстройства со стороны психики		Подавленное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость	Состояние спутанности сознания		Нарушение внимания

Педиатрическая популяция. Безопасность применения рамиприла изучалась с участием 325 детей и подростков в возрасте от 2 до 16 лет в ходе двух клинических исследований. Согласно результатам, характер и степень тяжести побочных реакций у детей были схожи с теми, которые наблюдаются у взрослых, однако частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно:

Тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до < 1/100) у взрослых пациентов.

Конъюнктивит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов.

Тремор и крапивница: нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до < 1/100) в педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых существенно не отличается.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «АСТРАФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08132, Киевская обл., Бучанский р-н, г. Вышневое, ул. Киевская, 6.