Ramipril Astra

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Ramipril Astra (Ramipril Astra)

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

1 compressa da 5 mg contiene 5 mg di ramipril;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico, ossido di ferro rosso (E 172);

1 compressa da 10 mg contiene 10 mg di ramipril;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse di forma piatto-cilindrica con bordi smussati e solco, di colore da pallido-rosato a rosa; sulla superficie della compressa sono ammesse inclusioni;

compresse da 10 mg: compresse di forma piatto-cilindrica con bordi smussati e solco, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

Inibitori ACE monocomponente. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: ACE, chinasi II). Nel plasma e nei tessuti questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittrice attiva) e la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della scissione della bradichinina portano al vasodilatazione. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata mediamente meno marcata nei pazienti di razza non nera (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Proprietà antipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della pressione arteriosa periferica. Di norma, non si verificano variazioni rilevanti del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. L'uso di ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza compenso in termini di aumento della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo insorge entro 1-2 ore dall'assunzione orale di una dose singola. L'effetto massimo dopo una dose orale singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola persiste generalmente per 24 ore.

Con un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non determina un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno di rimbalzo).

Insufficienza cardiaca. È stato dimostrato che il ramipril, utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Inoltre, riduce l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione delle malattie cardiovascolari/protezione renale

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9200 pazienti, ai quali è stato somministrato ramipril in aggiunta alla terapia standard. Lo studio ha incluso pazienti ad alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari a seguito di una patologia cardiovascolare aterotrombotica pregressa (presenza in anamnesi di malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto miocardico, morte cardiovascolare e ictus, sia presi singolarmente che in combinazione (endpoint combinato primario).

Tabella 1

Studio HOPE: risultati principali

Indicatore	Ramipril Astra	Placebo	Rischio relativo (intervallo di confidenza (IC) al 95 %)	Valore p
	%	%
Tutti i pazienti	n = 4.645	n = 4.652
Punto finale primario combinato	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto miocardico	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Morte cardiovascolare	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Punti finali secondari
Morte per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Bisogno di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicanze associate al diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Nel corso dello studio MICRO-HOPE, pianificato inizialmente come studio complementare allo studio HOPE, è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg rispetto al placebo in 3577 pazienti di età pari o superiore a 55 anni (non vi era un limite superiore di età), con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata nel 117 (6,5 %) dei partecipanti trattati con ramipril e nel 149 (8,4 %) di quelli trattati con placebo, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3–40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età compresa tra 18 e 70 anni) che presentavano proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine > 1 e < 3 g al giorno) o grave (≥ 3 g al giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione della VFG al mese era inferiore con ramipril rispetto al placebo: −0,54 (0,66) rispetto a −0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra i gruppi è stata quindi di 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato (raddoppio della creatininemia e/o insufficienza renale terminale, richiedente emodialisi o trapianto renale) rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In due studi randomizzati controllati di grande entità [ONTARGET (studio sull'effetto del telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril su un endpoint primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata l'associazione di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato vantaggi significativi della terapia combinata rispetto alla monoterapia in termini di esiti renali e/o cardiovascolari e mortalità, ma hanno mostrato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa. Considerate le analoghe caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2, con endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di eventi avversi clinici. Nel gruppo aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di reazioni avverse gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di scompenso cardiaco attuale o precedente dopo un infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato iniziato 3–10 giorni dopo l'evento di infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, al termine di un periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo trattato con ramipril era del 16,9 % rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11−40 %]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali l'ipertensione era primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o alte di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti alle dosi per adulti di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Al termine del periodo di 4 settimane, si è osservato che ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario (riduzione della pressione arteriosa sistolica), ma riduceva la pressione diastolica alla dose più alta della gamma studiata. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle alte di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco, con aumento progressivo della dose, della durata di 4 settimane, che valutava l'effetto della sospensione del farmaco e che ha coinvolto 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali l'ipertensione era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato rimbalzo dell'ipertensione sia sistolica che diastolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno della pressione ai livelli basali in tutti i gruppi di dose della gamma studiata di ramipril [basse dosi (0,625 – 2,5 mg), dosi medie (2,5 – 10 mg) o alte dosi (5 – 20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

La Cmax di ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, viene raggiunta 2–4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta approssimativamente al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere di diketopiperazina, acido diketopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L'eliminazione di ramiprilato dal plasma è multifasica. A causa del forte legame saturabile all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, l'emivita efficace è di 13–17 ore per dosi di 5–10 mg e maggiore per dosi più basse (1,25–2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi a ramiprilato è saturabile.

Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, né ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

Pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e il clearance renale di ramiprilato è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril sono aumentati. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato in questi pazienti non differisce da quella osservata in soggetti con funzionalità epatica normale.

Allattamento al seno. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, il livello nel latte materno è risultato inferiore al limite di rilevabilità. Tuttavia, l'effetto di un uso ripetuto non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa, di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La Cmax di ramiprilato è stata raggiunta in 2–3 ore. Il clearance di ramiprilato è risultato fortemente correlato al logaritmo del peso corporeo (p < 0,01) e alla dose del farmaco (p < 0,001). Clearance e volume di distribuzione aumentavano proporzionalmente all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg, nei bambini è stato raggiunto un livello di esposizione paragonabile a quello degli adulti trattati con 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg, nei bambini è stato raggiunto un livello di esposizione superiore a quello ottenuto con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e dell'emocromo. Nei cani e nelle scimmie trattati con 250 mg/kg/die è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, manifestazione dell'attività farmacodinamica di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di farmaco pari a 2; 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente, senza sviluppare effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogene del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril a femmine di ratto durante la gestazione e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole alla dose di 50 mg/kg/die e superiore.

Numerosi test di mutagenesi condotti con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica documentata (anamnesi di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»);
• nefropatia glomerulare non diabetica avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/24 ore (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta di infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento venga iniziato più di 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE (vedere la sezione «Composizione»).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze»).

Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale in presenza di un unico rene funzionante.

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Ramipril non deve essere somministrato ai pazienti con ipotensione arteriosa o in condizioni emodinamicamente instabili.

La somministrazione concomitante di Ramipril Astra con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e metodi extracorporei di trattamento che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta combinando inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze»).

Combinazioni controindicate

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dal momento dell'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica diversa o di un altro gruppo farmacologico antipertensivo.

Combinazioni che richiedono precauzioni

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Particolari avvertenze» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del medicinale. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono indurre alterazioni ematiche. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere la sezione «Particolari avvertenze»).

Salicati di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, aumentandone la tossicità. È necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo di Ramipril Astra. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un aumento del rischio di alterazioni della funzione renale e di iperkaliemia.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica per iposensibilizzazione. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. Possibile aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L'inizio di tale terapia deve avvenire con cautela (vedere la sezione «Particolari avvertenze»).

Inibitori della neprilisina. È stato riportato un potenziale aumento del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina neutrale, ad esempio racécadotril (vedere la sezione «Particolari avvertenze»).

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia assolutamente necessario continuare il trattamento con un inibitore dell’ACE/antagonista dei recettori dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un altro farmaco antipertensivo il cui impiego durante la gravidanza è considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Doppia bloccaggio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati dimostrativi a sostegno del fatto che l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazione della funzione renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, la doppia bloccaggio del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia con tale doppia bloccaggio è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa

Pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti con marcato aumento dell’attività del RAAS esiste il rischio di una brusca e significativa riduzione della pressione arteriosa e di alterazione della funzione renale in seguito all’inibizione dell’ACE, specialmente se l’inibitore dell’ACE o il diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o se la dose viene aumentata per la prima volta. Un significativo aumento dell’attività del RAAS, che richiede sorveglianza medica, inclusa un monitorizzazione continua della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi valvolare aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (inclusi coloro che assumono diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

Generalmente si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali interventi correttivi devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima di un intervento chirurgico.

Controllo della funzione renale. La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con alterazione della funzione renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di alterazione della funzione renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento vascolare renale, compresi pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Angioedema. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato angioedema (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di angioedema aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare angioedema, come gli inibitori della mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin o inibitori della neprilisina, come il racecadotril.

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di angioedema, l’assunzione del medicinale Ramipril Astra deve essere immediatamente interrotta. Deve essere iniziata immediatamente una terapia d’emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il medicinale Ramipril Astra, sono stati riportati casi di angioedema intestinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. Con l’uso di inibitori dell’ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d’insetto e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, l’assunzione del medicinale Ramipril Astra deve essere temporaneamente sospesa.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il medicinale Ramipril Astra, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare del livello plasmatico di potassio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare del livello sierico di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati riportati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è auspicabile all’inizio del trattamento e nei pazienti con alterazione della funzione renale, con collageneosi concomitante (ad esempio, lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai rappresentanti di altre razze. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ai rappresentanti di altre razze. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si verifica più frequentemente un’ipertensione con bassa attività renina.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata riportata tosse. Caratteristica è una tosse non produttiva, persistente e che scompare dopo l’interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Contenuto di sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull’uso del ramipril durante l’allattamento (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di somministrare questo medicinale alle donne che allattano; è preferibile scegliere altri medicinali il cui impiego durante l’allattamento è più sicuro, specialmente in caso di allattamento al seno di neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, sintomi da abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono compromettere la capacità di concentrazione del paziente e ridurre la velocità di reazione, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o durante il passaggio da un altro trattamento al medicinale Ramipril Astra. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

Farmaco per somministrazione orale.

Il farmaco Ramipril Astra si raccomanda di assumerlo ogni giorno alla stessa ora. Il farmaco può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le compresse di Ramipril Astra devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

In caso di impossibilità di assumere la dose prescritta, utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione.

Adulti

Pazienti in trattamento con diuretici. All'inizio del trattamento con Ramipril Astra può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume ematico circolante e/o della quantità di elettroliti.

Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici da 2 a 3 giorni prima dell'inizio della terapia con Ramipril Astra (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa nei quali non sia possibile sospendere il diuretico, il trattamento con Ramipril Astra deve iniziare con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello ematico di potassio. La successiva titolazione del dosaggio di Ramipril Astra deve essere adattata in base al valore obiettivo della pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») e ai risultati delle misurazioni della pressione arteriosa. Il medicinale Ramipril Astra può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dose iniziale. Il trattamento con Ramipril Astra deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Nei pazienti con significativa attivazione del sistema RAAS, dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi un marcato abbassamento della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), e il trattamento deve essere avviato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del valore obiettivo della pressione arteriosa; la dose massima di Ramipril Astra è di 10 mg al giorno. Generalmente il farmaco viene assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril Astra è di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento, quindi aumentarla nuovamente dopo altre 2-3 settimane fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno.

Trattamento delle malattie renali

Pazienti con diabete e microalbuminuria

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril Astra è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose viene aumentata durante il proseguimento del trattamento. Dopo 2 settimane di terapia si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), quindi a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril Astra è di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose viene aumentata durante il proseguimento del trattamento. Dopo 1-2 settimane di terapia si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera di Ramipril Astra a 5 mg, quindi a 10 mg dopo ulteriori 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g al giorno

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril Astra è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, la dose viene aumentata durante il proseguimento del trattamento. Dopo 2 settimane di terapia si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), quindi a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stato stabilizzato con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose di Ramipril Astra viene titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca

Dose iniziale. A 48 ore dall'evento infartuale, ai pazienti con condizioni clinicamente e emodinamicamente stabili viene prescritta una dose iniziale di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) viene mal tollerata, si deve assumere 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno per 2 giorni, per poi aumentare a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) e successivamente a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera viene aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, qualora si decida di trattare tali pazienti con questo farmaco, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno e di aumentare qualsiasi dose con estrema cautela.

Categorie particolari di pazienti

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale dipende dal valore di clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione)), e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione)), e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti ipertesi in emodialisi: durante l’emodialisi il ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose iniziale è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Ramipril Astra nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica deve essere avviato sotto stretta supervisione medica, e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, data la maggiore probabilità di reazioni avverse, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi si deve prescrivere una dose iniziale più bassa – 1,25 mg di ramipril (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione).

Vedere anche le informazioni sopra riportate relative alla titolazione del farmaco per i pazienti in trattamento con diuretici.

Bambini.

Ramipril Astra non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza di questo farmaco in tali pazienti sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi associati al sovradosaggio degli inibitori dell'ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve ricevere un trattamento sintomatico e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti assorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, inclusa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, è scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Ramipril Astra comprende dati riguardanti tosse persistente e reazioni dovute a ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, reazioni gravi a carico della cute e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere calcolato sulla base dei dati disponibili). In ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

Classe di sistema e organo	Reazioni avverse per frequenza
	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Sconosciuto
Disturbi cardiaci		Ischemia miocardica, compresa angina o infarto miocardico; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici
Disturbi del sangue e del sistema linfatico		Eosinofilia	Diminuzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), diminuzione del numero di eritrociti, riduzione dell'emoglobina, riduzione del numero di piastrine		Insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, capogiri	Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia	Tremore, disturbo dell'equilibrio		Ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; disturbo delle funzioni psicomotorie; sensazione di bruciore; parosmia
Disturbi visivi		Disturbi della vista, inclusa visione offuscata	Congiuntivite
Disturbi dell'orecchio e del labirinto			Disturbi dell'udito, ronzio/accordo nell'orecchio
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Tosse non produttiva e irritativa, bronchite, sinusite, dispnea	Broncospasmo, compresa la riacutizzazione dell'asma; congestione nasale
Disturbi gastrointestinali	Infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito	Pancreatite (in singoli casi è stato riportato esito letale esclusivamente con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nella parte superiore dell'addome, inclusi quelli associati a gastrite, stitichezza, secchezza della bocca	Glossite		Stomatite aftosa
Disturbi renali e delle vie urinarie		Alterazione della funzione renale, compresa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria di base, aumento dell'urea nel sangue; aumento della creatinina nel sangue
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzioni cutanee, in particolare maculo-papulose	Angioedema; in casi estremamente rari – ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può essere fatale; prurito, iperidrosi	Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi	Reazione di fotosensibilità	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, alopecia
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari, mialgia	Artralgia
Disturbi endocrini					Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi metabolici e nutrizionali	Aumento del livello di potassio nel sangue	Anoressia, riduzione dell'appetito			Diminuzione del livello di sodio nel sangue
Disturbi vascolari	Ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope	Sensazione di vampate	Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite		Fenomeno di Raynaud
Alterazioni dello stato generale	Dolore al petto, affaticamento	Piressia	Astenia
Disturbi del sistema immunitario					Reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento del livello di anticorpi antinucleari
Disturbi epatobiliari		Aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata	Ittero colestatico, danno alle cellule epatiche		Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi estremamente rari – con esito fatale)
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Impotenza erettile transitoria, riduzione del libido			Ginecomastia
Disturbi psichici		Abbassamento dell'umore, ansia, irrequietezza, inquietudine, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza	Stato di confusione mentale		Disturbi dell'attenzione

Popolazione pediatrica. La sicurezza dell'uso del ramipril è stata studiata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 16 anni in due studi clinici. I risultati hanno mostrato che la natura e la gravità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quelle osservate negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni nei bambini era più alta rispetto agli adulti, in particolare:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: frequenti (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non frequenti (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nei pazienti adulti.

Congiuntivite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Tremore e orticaria: non frequenti (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e rari (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Il profilo generale di sicurezza del ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per la farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. SRL «ASTRAFARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 08132, regione di Kiev, distretto di Bucha, città di Vysneve, via Kyivska, 6.