ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Ралаго (Ralago)

Состав:

действующее вещество: разагилин;

1 таблетка содержит разагилина 1 мг в виде гемитартрата разагилина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, диоксид кремния коллоидный безводный, тальк, кислота стеариновая.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, с фаской таблетки от белого до почти белого цвета, возможно с наличием более темных вкраплений.

Фармакотерапевтическая группа. Противопаркинсонические препараты. Ингибиторы моноаминоксидазы типа В. Код АТХ N04В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Развагилин является мощным и необратимым селективным ингибитором моноаминоксидазы В (МАО-В), что может привести к повышению внеклеточного уровня дофамина в мозге. На моделях допаминергической моторной дисфункции показано повышение уровня допамина и дополнительно усиленную допаминергическую активность, которая, вероятно, способствует терапевтическим эффектам развагилина.

1-аминоиндан является активным основным метаболитом и не является ингибитором МАО-В.

Фармакокинетика.

Всасывание. Развагилин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается примерно через 0,5 часа. Абсолютная биодоступность препарата после однократного приема составляет 36 %. Пища не влияет на время достижения (Т_max) максимальной концентрации в плазме крови, однако при приеме жирной пищи С_max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) снижаются на 60 % и 20 % соответственно. Развагилин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объём распределения после однократного внутривенного введения развагилина составляет 243 л. Связывание с белками плазмы крови после перорального приема однократной дозы 14C-меченого развагилина колеблется от 60 до 70 %.

Метаболизм. Развагилин почти полностью подвергается биотрансформации в печени. Метаболизм осуществляется двумя основными путями: путем N-деалкилирования и/или гидроксилирования с образованием метаболитов: 1-аминоиндана, 3-гидрокси-N-пропаргила-1-аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана. Исследования in vitro показали, что оба пути метаболизма развагилина осуществляются с участием изофермента CYP1A2 системы цитохрома P450. Также установлено, что конъюгация развагилина и его метаболитов с образованием глюкуронидов является одним из основных путей выведения.

Выведение. После перорального приема 14C-меченного развагилина его выведение происходит преимущественно с мочой (62,6 %) и в меньшей степени — с калом (21,8 %), полный период выведения 84,4 % дозы составляет 38 дней. Менее 1 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Развагилину присуща линейная фармакокинетика при приеме в дозе 0,5–2 мг. Период полувыведения составляет 0,6–2 часа.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью наблюдалось повышение значений С_max и AUC на 80 % и 38 % соответственно. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось повышение значений С_max и AUC на 568 % и 83 % соответственно.

Пациенты с почечной недостаточностью. Параметры фармакокинетики развагилина практически не изменяются у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (без применения леводопы) при идиопатическом паркинсонизме или адъювантная терапия (в сочетании с леводопой) при колебаниях конечной дозы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

Сопутствующая терапия другими ингибиторами МАО (включая лекарственные средства и растительные сборы, например, содержащие зверобой продырявленный) или петидином (интервал между отменой разагилина и началом терапии этими препаратами должен составлять не менее 14 дней).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Известны взаимодействия между неселективными ингибиторами МАО и другими лекарственными средствами.

Не следует одновременно применять разагилин с другими ингибиторами МАО (включая лекарственные средства и растительные сборы, содержащие зверобой продырявленный), поскольку существует риск неселективного ингибирования, которое может привести к развитию гипертензивного криза.

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО, включая другие селективные ингибиторы МАО-В. Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.

Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметиков при их одновременном применении. Поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное применение с симпатомиметиками, такими как сосудосуживающие препараты для перорального приема или для назального применения, а также с противопростудными препаратами, содержащими эфедрин или псевдоэфедрин.

Сообщалось о взаимодействии декстрометорфана и неселективных ингибиторов МАО при их одновременном применении. Поэтому, поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное применение с декстрометорфаном.

Следует избегать одновременного применения разагилина с флуоксетином и флувоксамином.

Интервал между отменой флуоксетина и началом терапии разагилином должен составлять не менее 5 недель. Интервал между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен составлять не менее 14 дней.

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении разагилина с СИОЗС, СИОЗН, трициклическими/тетрациклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО. Поэтому, поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, применение разагилина в сочетании с антидепрессантами следует осуществлять с осторожностью.

Леводопа при одновременном применении с разагилином у пациентов с болезнью Паркинсона не оказывала клинически значимого влияния на клиренс разагилина.

In vitro при исследованиях метаболизма было установлено, что изофермент CYP1A2 цитохрома Р450 является основным ферментом, ответственным за метаболизм разагилина. Одновременное применение разагилина и ципрофлоксацина (ингибиторов изофермента CYP1A2) повышает AUC разагилина на 83 %. Одновременное применение разагилина и теофиллина (субстрат CYP1A2) не влияет на фармакокинетику разагилина. Следовательно, ингибиторы изофермента могут изменять уровень разагилина в плазме крови, поэтому их следует применять с осторожностью.

Существует риск того, что у курильщиков в связи с индукцией изофермента CYP1A2 может уменьшиться концентрация разагилина в плазме.

In vitro исследования показали, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл (что эквивалентно концентрации, превышающей среднюю Cmax (5,9–8,5 нг/мл) в 160 раз после многократного введения 1 мг разагилина пациентам с болезнью Паркинсона) не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A цитохрома Р450. Это может свидетельствовать о том, что разагилин в терапевтических концентрациях не может влиять на метаболизм этих изоферментов и проявлять клинически значимые эффекты.

При одновременном пероральном применении разагилина и энтакапона клиренс разагилина увеличивается на 28 %.

Пять клинических исследований с участием добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона, а также данные по контролю артериального давления после приема пищи (464 пациента принимали 0,5–1 мг/сут разагилина или плацебо в качестве дополнительной терапии к леводопе в течение 6 месяцев без ограничения потребления тирамина) показали, что взаимодействие разагилина с тирамином отсутствует, поэтому разагилин можно применять при диете без ограничения потребления тирамина.

Особенности применения

Следует избегать одновременного применения разагилина и флуоксетина или флувоксамина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интервал между отменой флуоксетина и началом терапии разагилином должен составлять не менее 5 недель. Интервал между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен составлять не менее 14 дней.

Расстройства привычек и импульсов (РПИ) могут возникать у пациентов, принимающих дофаминергические агенты и/или проходящих дофаминергическую терапию. Сообщения о случаях РПИ при применении разагилина поступали в постмаркетинговый период. Состояние пациентов следует регулярно оценивать на наличие расстройств привычек и импульсов. Пациентов и медицинский персонал необходимо информировать об изменениях в поведении, указывающих на расстройства привычек и импульсов, наблюдавшихся у пациентов во время приема разагилина, включая навязчивые состояния, навязчивые мысли, патологическое влечение к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение, а также патологические влечения к трате денег или приобретению вещей.

Разагилин может усиливать действие леводопы, что может привести к усилению побочных реакций, связанных с приемом леводопы, а также к обострению уже существующей дискинезии. Уменьшить интенсивность этих побочных реакций можно путем снижения дозы леводопы.

Сообщалось о случаях гипотензии, наблюдавшихся при одновременном приеме разагилина и леводопы. Пациенты с болезнью Паркинсона особенно чувствительны к такому побочному эффекту, как гипотензия, из-за существующих проблем с передвижением.

Не рекомендуется одновременное применение разагилина с декстрометорфаном или симпатомиметиками, например, содержащимися в составе назальных или пероральных сосудосуживающих препаратов или противопростудных средств, содержащих эфедрин или псевдоэфедрин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Согласно данным ретроспективного когортного исследования, возможно повышение риска развития меланомы при применении разагилина, особенно при длительном применении и/или высокой кумулятивной дозе разагилина. Любые подозрительные поражения кожи должны быть обследованы специалистом. Пациентам следует рекомендовать обращаться к дерматологу при появлении любого нового или изменении уже существующего нарушения кожи.

Следует с осторожностью начинать терапию разагилином у пациентов с легкой степенью поражения печени. Следует избегать применения разагилина у пациентов со средней тяжестью поражения печени. При прогрессировании поражения печени от легкой до средней степени терапию разагилином следует прекратить.

Дневная сонливость и эпизоды внезапного засыпания

Разагилин может вызывать дневную сонливость, а иногда, особенно при одновременном применении с другими дофаминергическими средствами, — засыпание во время выполнения повседневной деятельности. В связи с этим пациентов необходимо информировать о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами во время лечения разагилином. Пациентам с сонливостью и/или эпизодами внезапного приступа сонливости следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с другой техникой (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Применение в период беременности или лактации

Нет клинических данных о применении разагилина у беременных. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие плода, роды или послеродовой период. Препарат следует с осторожностью назначать беременным. Имеются данные, что разагилин ингибирует секрецию пролактина и, как следствие, подавляет лактацию. Неизвестно, проникает ли разагилин в грудное молоко. Разагилин следует с осторожностью назначать в период грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

У пациентов, у которых наблюдаются сонливость/эпизоды внезапного засыпания, разагилин может существенно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами до тех пор, пока они не будут уверены, что Ралаго не оказывает на них вредного влияния.

Пациенты, получающие терапию разагилином и имеющие сонливость и/или внезапные эпизоды засыпания, должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от управления транспортными средствами или участия в деятельности, во время которой из-за ослабленного внимания они могут подвергать себя или других опасности получения серьезной травмы или смерти (например, при управлении машинным оборудованием), до тех пор, пока они не получат достаточный опыт лечения разагилином и другими дофаминергическими средствами, чтобы оценить, оказывают ли они неблагоприятное влияние на их умственную и/или двигательную активность.

Если усиление сонливости или новые эпизоды внезапного засыпания наблюдаются во время повседневной деятельности (например, просмотра телевизора, поездки в автомобиле как пассажира и т.д.) в любой момент во время лечения, пациенты не должны управлять автотранспортом и участвовать в потенциально опасных видах деятельности.

Пациенты не должны управлять автотранспортом, управлять механизмами или выполнять работы на высоте во время лечения, если ранее они испытывали сонливость и/или внезапные приступы засыпания без предупреждения до применения разагилина.

Пациентов следует предупреждать о возможных аддитивных эффектах седативных средств, алкоголя или других депрессантов центральной нервной системы (например, бензодиазепинов, антипсихотиков, антидепрессантов) при их применении в комбинации с разагилином или при приеме сопутствующих препаратов, повышающих плазменные уровни разагилина (например, ципрофлоксацина) (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Режим дозирования

Разагилин назначают перорально в дозе 1 мг 1 раз в день с леводопой или без неё.

Препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

Следует избегать применения разагилина пациентам со средней степенью печеночной недостаточности и с осторожностью начинать терапию пациентам с лёгкой степенью печеночной недостаточности. В случае прогрессирования печеночной недостаточности от лёгкой до средней степени тяжести лечение разагилином следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Дети.

В связи с недостаточностью данных по применению препарата не рекомендуется применять Ралаго данной категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы передозировки Ралаго при применении доз от 3 мг до 100 мг: гипомания, гипертонический криз и серотониновый синдром.

Передозировка может быть связана со значительным ингибированием МАО-А и МАО-В.

Проводились исследования с участием здоровых добровольцев, получавших 20 мг 1 раз в сутки, и 10-дневное исследование с участием здоровых добровольцев, получавших 10 мг 1 раз в сутки. Сообщалось о побочных реакциях лёгкой или умеренной степени тяжести, а также о побочных реакциях, не относящихся к тем, что могут возникнуть в результате лечения разагилином.

Во время масштабного исследования пациентов, получавших постоянную терапию леводопой и разагилином в дозе 10 мг/сутки, сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию и постуральную гипотензию), которые исчезали после отмены лечения.

Эти симптомы схожи с теми, которые наблюдались при передозировке неселективными ингибиторами МАО.

Специфические методы лечения неизвестны. В случае передозировки следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, лечение — симптоматическое и поддерживающее.

Побочные реакции.

Монотерапия

Для оценки частоты побочных реакций использована следующая классификация: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100, редко ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Инфекции и инвазии

Часто: грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: карцинома кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы

Часто: аллергия.

Нарушения обмена веществ и питания

Нечасто: снижение аппетита.

Со стороны психики

Часто: депрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нечасто: цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Часто: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: стенокардия.

Нечасто: инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: дерматиты.

Нечасто: везикулобуллезная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в костях и мышцах, боль в шее, артриты.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Часто: позывы к мочеиспусканию.

Общие нарушения

Часто: лихорадка, утомляемость.

Адъювантная терапия

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: меланома кожи.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: снижение аппетита.

Со стороны психики

Часто: галлюцинации, патологические сновидения.

Нечасто: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Очень часто: дискенезия.

Часто: дистония, синдром запястного канала, нарушение равновесия.

Нечасто: острое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: стенокардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит.

Со стороны сосудистой системы

Часто: ортостатическая гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, запор, тошнота и рвота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: артралгия, боль в шее.

Исследования

Часто: снижение массы тела.

Травмы и другие осложнения

Часто: случайные падения.

Болезнь Паркинсона связана с возникновением галлюцинаций и спутанности сознания. В ходе постмаркетинговых исследований применения разагилина эти симптомы наблюдались у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших разагилин.

Известно, что серьезные побочные реакции могут возникать при одновременном применении СИОЗС, СИОЗН, трициклических/тетрациклических антидепрессантов и ингибиторов МАО. В постмаркетинговый период применения разагилина сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома, проявляющегося тревожностью, спутанностью сознания, мышечной ригидностью, ознобом и миоклоническими судорогами, у пациентов, одновременно принимавших антидепрессанты/СИОЗН и разагилин.

Сообщалось о клинических исследованиях, в которых флуоксетин или флувоксамин не применялись одновременно с разагилином, однако применялись другие антидепрессанты совместно с разагилином: амитриптилин в дозе не менее 50 мг в сутки, тразодон — не менее 50 мг в сутки, циталопрам — не менее 20 мг в сутки, сертралин — не менее 100 мг в сутки и пароксетин — не менее 30 мг в сутки. В ходе этих исследований случаев серотонинового синдрома не сообщалось.

В постмаркетинговый период применения разагилина сообщалось о случаях повышения артериального давления, включая редкие случаи гипертонического криза, связанного с приемом пищи, богатой тирамином, у пациентов, принимавших разагилин.

Сообщалось о лекарственном взаимодействии при одновременном применении ингибиторов МАО и симпатомиметиков.

В постмаркетинговый период применения разагилина сообщалось о случае повышения артериального давления у пациента, принимавшего разагилин одновременно с глазными каплями, содержащими вазоконстриктор тетрагидрозолин гидрохлорид.

Нарушения импульсного контроля: у пациентов, принимающих допаминергические агонисты и/или другие допаминергические препараты, возможно развитие патологического азартного поведения, повышенного либидо, гиперсексуальности, импульсивного желания совершить покупку, переедания, импульсивного приема пищи.

Подобные побочные реакции наблюдались в постмаркетинговый период применения разагилина: навязчивые состояния, навязчивые мысли, импульсивное поведение.

Избыточная сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания

Избыточная сонливость в течение дня (гиперсомния, вялость, седация, приступы сна, сонливость и внезапное засыпание) может возникать у пациентов, получающих агонисты дофамина и/или другую терапию допаминергическими средствами. О подобных случаях избыточной дневной сонливости сообщалось в постмаркетинговый период применения разагилина.

Сообщалось о случаях засыпания во время выполнения повседневной деятельности у пациентов, получавших разагилин и другие допаминергические средства. Несмотря на то, что многие из этих пациентов сообщали о сонливости во время приема разагилина в сочетании с другими допаминергическими препаратами, некоторые отмечали отсутствие предваряющих симптомов, таких как избыточная сонливость. Некоторые из этих случаев были зарегистрированы спустя более чем год после начала лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.