Рабепразол-здоров'я

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РАБЕПРАЗОЛ-ЗДОРОВЬЕ (RABEPRAZOL-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: rabeprazole;

1 таблетка содержит рабепразола натрия 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, оксид магния легкий, лаурилсульфат натрия, кросповидон; сухая смесь «Aquarius Prime» белого цвета, содержащая гипромеллозу, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 400;

дозировка 10 мг: сухая смесь «Aquarius Control» розового цвета, содержащая метакрилатный сополимер (тип С), тальк, триэтилцитрат, диоксид титана (Е 171), диоксид кремния, красный чарующий (Е 129), тартразин (Е 102), желтый «Западный FCF» (Е 110);

дозировка 20 мг: сухая смесь «Aquarius Control» зеленого цвета, содержащая метакрилатный сополимер (тип С), тальк, диоксид титана (Е 171), диоксид кремния, триэтилцитрат, диамантовый синий (Е 133), тартразин (Е 102), хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклой поверхностью, розового с оранжевым оттенком (дозировка 10 мг) или зеленого с голубым оттенком (дозировка 20 мг) цвета. На поперечном срезе видно два слоя.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ А02В С04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рабепразол относится к классу антисекреторных соединений, замещённых бензимидазолами, не обладает антихолинергическими свойствами и не является антагонистом гистаминовых Н₂-рецепторов, но подавляет секрецию желудочной кислоты путём специфического ингибирования фермента Н⁺/К⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка (кислотный или протонный насос). Эффект является дозозависимым и приводит к ингибированию как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от раздражителя. Исследования на животных показали, что после введения в организм натрия рабепразола он быстро исчезает как из плазмы, так и из слизистой оболочки желудка. Натрия рабепразол обладает слабощелочными свойствами, во всех дозировках быстро абсорбируется и концентрируется в париетальных клетках. Натрия рабепразол превращается в активную сульфенамидную форму путём протонирования и, таким образом, реагирует с доступными остатками цистеина протонной помпы.

Антисекреторная активность. После перорального приёма 20 мг натрия рабепразола антисекреторный эффект наблюдается через 1 час и достигает максимума через 2–4 часа. Подавление базальной секреции и секреции кислоты, стимулированной пищей, через 23 часа после приёма первой дозы натрия рабепразола составляло 69 и 82 % соответственно, а продолжительность подавления достигала 48 часов. Подавляющее действие рабепразола несколько усиливается после повторного применения 1 раз в сутки, стабильное подавление секреции достигается через 3 дня. После прекращения приёма рабепразола секреторная активность нормализуется в течение 2–3 дней.

Снижение кислотности желудка, независимо от любых факторов, включая ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как рабепразол, увеличивает количество бактерий в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Лечение ИПП может повышать риск желудочно-кишечных инфекций, таких как Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile.

Влияние на концентрацию гастрина в сыворотке крови. Имеются данные о применении пациентам 10 или 20 мг натрия рабепразола 1 раз в сутки в течение 43 месяцев. В первые 2–8 недель терапии концентрация гастрина в сыворотке крови увеличивалась, что отражало подавление секреции кислоты. Концентрации гастрина возвращались к исходным уровням, как правило, в течение 1–2 недель после прекращения лечения.

Изучение биоптатов дна и антрального отдела желудка более чем у 500 пациентов, получавших рабепразол или препарат сравнения в течение 8 недель, не выявило каких-либо гистологических изменений клеток ECL, степени гастрита, увеличения частоты атрофического гастрита, метаплазии кишечника или распространения инфекции H. pylori. При проведении длительного лечения более чем у 250 пациентов в течение 36 месяцев не было выявлено никаких существенных изменений в результатах указанных анализов.

Другие эффекты. На данный момент отсутствует информация о системных эффектах со стороны центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой и дыхательной систем, вызванных приёмом рабепразола. Пероральный приём 20 мг натрия рабепразола в сутки в течение 2 недель не влиял на функцию щитовидной железы, метаболизм углеводов, а также на концентрации в крови паратгормона, кортизона, эстрогена, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Клинически значимые взаимодействия между рабепразолом и амоксициллином не ожидаются.

Рабепразол не оказывает негативного влияния на уровни в плазме амоксициллина и кларитромицина при одновременном применении с целью эрадикации инфекции H. pylori в верхних отделах пищеварительного тракта.

Во время лечения антисекреторными лекарственными средствами в ответ на снижение секреции кислоты повышается уровень сывороточного гастрина. Также при снижении желудочной кислотности повышается уровень хромогранина А. Повышенный уровень хромогранина А может влиять на результаты исследований по выявлению нейроэндокринных опухолей.

Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что ингибиторы протонной помпы следует отменить за 2 недели – 5 дней до измерения уровня хромогранина А, чтобы он успел вернуться к референтным значениям в случае повышения во время лечения ИПП.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абсорбция натрия рабепразола начинается только после того, как таблетка проходит желудок, благодаря наличию у таблетки кислотоустойчивой кишечнорастворимой оболочки. Натрия рабепразол быстро абсорбируется из кишечника. Пиковая концентрация (С_max) рабепразола в плазме достигается примерно через 3,5 часа после приёма дозы 20 мг. С_max в плазме крови и площадь под кривой (AUC) рабепразола имеют линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приёма 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52 %, в основном за счёт метаболизма первого прохождения. Кроме того, биодоступность не увеличивается при многократном приёме натрия рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения (Т_½) из плазмы крови составляет примерно 1 час (от 0,7 до 1,5 часа), а суммарный клиренс составляет, соответственно, 283±98 мл/мин. Клинически значимого взаимодействия с пищей не наблюдалось. Ни тип пищи, ни время суток применения не влияют на абсорбцию натрия рабепразола.

Распределение. У человека степень связывания натрия рабепразола с белками плазмы составляет около 97 %.

Метаболизм и экскреция. Как и другие представители класса ИПП, рабепразол метаболизируется цитохромом Р450 (CYP450) печеночной системы метаболизма лекарств. Исследования in vitro с микросомами печени человека показали, что рабепразол метаболизируется изоферментами CYP450 (CYP2C19 и CYP3A4). При ожидаемом уровне в плазме крови человека рабепразол не индуцирует и не ингибирует CYP3A4. Однако выводы исследований in vitro не всегда могут быть экстраполированы на ситуации in vivo, эти результаты показывают, что взаимодействия между рабепразолом и циклоспорином не ожидается. У человека основными метаболитами, присутствующими в плазме крови, являются тиоэфир (М1) и карбоновая кислота (М6), а второстепенные метаболиты, присутствующие в низких концентрациях, представлены сульфоном (М2), диметилтиоэфиром (М4) и конъюгатом меркаптуровой кислоты (М5). Незначительную антисекреторную активность имеет только диметильный метаболит (М3), однако он отсутствует в плазме крови.

После однократного приёма 20 мг меченого ¹⁴С-натрия рабепразола, неизменённого рабепразола в моче обнаружено не было. Приблизительно 90 % указанной дозы элиминировалось с мочой преимущественно в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также двух неизвестных метаболитов. Остаток дозы был обнаружен в кале.

Пол. С учётом массы тела и роста существенных различий в фармакокинетике рабепразола в зависимости от пола нет.

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на поддерживающем гемодиализе (CL_кр <5 мл/мин/1,73 м²), распределение рабепразола было очень схожим с таковым у здоровых добровольцев. AUC рабепразола и С_max у таких пациентов были приблизительно на 35 % ниже по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Среднее значение Т_½ составляет 0,82 часа у здоровых добровольцев, 0,95 часа у пациентов, находящихся на гемодиализе, и 3,6 часа у постдиализных больных. Клиренс лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был приблизительно вдвое выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. После приёма однократной дозы 20 мг натрия рабепразола у пациентов с умеренным хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое и наблюдалось 2–3-кратное увеличение Т_½ по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Хотя после ежедневного приёма препарата в дозе 20 мг в течение 7 дней AUC увеличилась лишь в 1,5 раза, а значения С_max в плазме крови — в 1,2 раза. Т_½ рабепразола у пациентов с нарушением функции печени составлял 12,3 часа по сравнению с 2,1 часа у здоровых добровольцев. Фармакодинамический ответ (рН-метрия желудочного сока) у двух групп пациентов был сопоставимым.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста элиминация рабепразола несколько снижена. После 7 дней приёма натрия рабепразола по 20 мг в сутки у лиц пожилого возраста AUC была приблизительно вдвое выше, С_max увеличивалась на 60 %, а Т_½ увеличивался на 30 % по сравнению с таковыми у молодых здоровых добровольцев. Однако следует отметить отсутствие признаков накопления рабепразола.

Полиморфизм CYP2C19. После приёма в течение 7 дней натрия рабепразола в дозе 20 мг в сутки у пациентов со сниженным метаболизмом CYP2C19 уровни AUC и Т_½ были выше приблизительно в 1,9 и 1,6 раза соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с быстрым метаболизмом; в то же время С_max увеличивалась лишь на 40 %.

Клинические характеристики.

Показания.

• Активная язва двенадцатиперстной кишки;
• активная доброкачественная язва желудка;
• эрозивное или язвенное гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание (ГЭРБ);
• длительное лечение ГЭРБ (поддерживающая терапия ГЭРБ);
• симптоматическое лечение ГЭРБ от умеренной до очень тяжелой степени (симптоматическое лечение ГЭРБ);
• синдром Золлингера-Эллисона;
• в комбинации с соответствующими антибактериальными терапевтическими схемами для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к рабепразолу натрия или любому другому компоненту препарата.

Период беременности и лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Рабепразол вызывает сильное и продолжительное подавление секреции желудочной кислоты. Таким образом, рабепразол может взаимодействовать с препаратами, всасывание которых зависит от рН желудка. Одновременное применение рабепразола и кетоконазола или итраконазола может привести к снижению концентрации последних в плазме крови. Таким образом, отдельным пациентам, получающим указанные препараты одновременно с рабепразолом, необходимо медицинское наблюдение для определения необходимости коррекции дозы.

Антациды. Не наблюдалось взаимодействия препарата с жидкими лекарственными формами антацидов.

Атазанавир. Одновременное применение атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз в сутки) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев приводило к значительному снижению экспозиции атазанавира. Всасывание атазанавира зависит от рН. Хотя данные отсутствуют, ожидается аналогичный эффект при применении других ИПП. ИПП, включая рабепразол, не следует применять в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Особенности применения»).

Метотрексат. Одновременное применение метотрексата и ИПП (преимущественно при высоких дозах) может привести к увеличению уровней метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата в сыворотке крови. Хотя формальных исследований не проводилось.

Особенности применения.

Симптоматическое улучшение при лечении рабепразолом не исключает наличия злокачественной опухоли желудка или пищевода, поэтому перед назначением препарата необходимо исключить наличие злокачественной опухоли.

Пациентов, проходящих длительное лечение (особенно тех, кто лечится более 1 года), следует регулярно обследовать.

Не исключается риск развития перекрестной гиперчувствительности при применении с другими ИПП или производными бензимидазола.

Пациентов следует предупредить, что таблетки нельзя разжевывать или измельчать, их необходимо проглатывать целиком.

Имеются поствыпускные сообщения о патологических изменениях крови (тромбоцитопения и нейтропения). В большинстве случаев другая этиология не выявлялась; изменения крови были неосложненными и исчезали после прекращения применения рабепразола.

Наблюдались отклонения печеночных ферментов от нормы. В большинстве случаев другая этиология не выявлялась; нарушения были неосложненными и исчезали после прекращения применения рабепразола.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не наблюдалось существенной разницы в частоте побочных эффектов при приеме препарата по сравнению с таковой в контрольной группе соответствующего пола и возраста, которые препарат не принимали. Врачу следует соблюдать осторожность при назначении препарата на ранних стадиях терапии пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку отсутствуют клинические данные о применении препарата у пациентов этой группы.

Одновременное применение атазанавира и рабепразола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), включая рабепразол, повышает риск развития желудочно-кишечных инфекций, таких как Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Риск переломов. ИПП, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного времени (более 1 года), могут повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или у пациентов с другими факторами риска. Обсервационные исследования предполагают, что ИПП могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. Также риск может быть повышен из-за других факторов. Пациентам с риском остеопороза следует проходить соответствующее лечение и принимать витамин D и кальций.

Гипомагниемия. О случаях тяжелой гипомагниемии сообщали у пациентов, принимавших ИПП, такие как рабепразол, не менее 3 месяцев, и в большинстве случаев — в течение года. Могут развиваться серьезные проявления гипомагниемии, такие как слабость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, однако они могут возникать неожиданно и оставаться незамеченными. У большинства пациентов гипомагниемия исчезала после прекращения применения ИПП и заместительной терапии препаратами магния.

Пациентам при длительном лечении или при одновременном применении ингибиторов протонной помпы с такими препаратами, как дигоксин, или препаратами, которые вызывают гипомагниемию (например, диуретики), врачам необходимо контролировать уровень магния в крови до начала и периодически во время лечения.

Одновременное применение с метотрексатом. Литературные данные предполагают, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы и метотрексата (преимущественно в высоких дозах) может повысить уровень метотрексата и/или его метаболитов в сыворотке крови, что может привести к токсичности, связанной с метотрексатом. При необходимости применения высоких доз метотрексата следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения ИПП.

Влияние на всасывание витамина В12. Рабепразол натрия, как и все препараты, подавляющие секрецию желудочной кислоты, может уменьшать всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или анацидности. Это следует учитывать при снижении массы тела пациентов или наличии факторов риска снижения абсорбции витамина В12 при длительном лечении или наличии соответствующих клинических симптомов.

Подострый кожный красный волчанка. Применение ИПП связано с очень редкими случаями подострого кожного красного волчанки. При появлении поражений кожи, особенно на участках, подверженных воздействию солнца, сопровождающихся артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, а врачу — рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом. Подострый кожный красный волчанка после предыдущего лечения ИПП может повышать риск развития подострого кожного красного волчанки при применении других ИПП.

Лабораторные анализы. Влияние на результаты лабораторных анализов. Повышенный уровень хромогранина А (Сg A) может мешать выявлению нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать такого влияния, лечение рабепразолом необходимо прекратить не менее чем за 5 дней до начала измерения уровня хромогранина. Если уровень хромогранина и гастрина не вернулся в контрольный диапазон после первоначального измерения, измерение следует повторить через 14 дней после прекращения лечения ИПП.

Нарушения функции почек. Острый тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) наблюдался у пациентов, принимавших рабепразол. Он может развиться в любой момент терапии рабепразолом (см. раздел «Побочные реакции») и прогрессировать до почечной недостаточности.

При подозрении на острый ТИН необходимо прекратить применение рабепразола и немедленно начать соответствующее лечение.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит красители тартразин (Е 102) и желтый «Западный FCF» (Е 110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Отсутствуют данные о безопасности применения рабепразола в период беременности.

Исследования репродуктивной функции на крысах и кроликах не выявили доказательств нарушения фертильности или повреждения плода, связанных с применением рабепразола, хотя у крыс наблюдалось незначительное проникновение через плацентарный барьер.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли рабепразол в грудное молоко женщин. Соответствующие исследования не проводились. Поэтому препарат не следует назначать женщинам в период кормления грудью.

Рабепразол натрия проникает в молоко крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. С учетом фармакодинамики рабепразола и характерного для него профиля побочных эффектов можно считать, что препарат не должен отрицательно влиять на управление автомобилем и работу с потенциально опасными механизмами. Вместе с тем, при возникновении сонливости рекомендуется избегать управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять взрослым, в том числе пожилым пациентам.

Активная пептическая язва двенадцатиперстной кишки и активная доброкачественная язва желудка: рекомендуемая доза при этих заболеваниях составляет 20 мг 1 раз в сутки утром.

У большинства пациентов с активной пептической язвой двенадцатиперстной кишки время, необходимое для заживления язвы, составляет до 4 недель. Однако некоторым пациентам для выздоровления необходимо продолжать прием препарата дополнительно в течение еще 4 недель. У большинства пациентов с активной доброкачественной язвой желудка заживление наступает через 6 недель, однако некоторым пациентам, не реагирующим на лечение, для заживления язв требуется дополнительно еще 6 недель приема препарата.

Эрозивный или язвенный ГЭРБ: рекомендуемая доза при этих заболеваниях составляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 4–8 недель.

Долгосрочное лечение ГЭРБ (поддерживающая терапия ГЭРБ): для длительного лечения можно применять поддерживающие дозы препарата — 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от клинической реакции пациента.

Симптоматическое лечение ГЭРБ от умеренной до тяжелой степени: пациентам без эзофагита препарат назначают в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. Как только симптомы исчезнут, дальнейший контроль симптомов можно достигнуть, применяя режим «по требованию»: принимать 10 мг 1 раз в сутки по необходимости.

Синдром Золлингера–Эллисона:

Рекомендуемая начальная доза — 60 мг в сутки. Дозу можно постепенно увеличивать до 120 мг в сутки при клинической необходимости. Можно применять разовую дозу до 100 мг в сутки. При необходимости приема 120 мг в сутки дозу делят на 2 приема по 60 мг. Лечение зависит от клинической необходимости.

Эрадикация H. pylori: пациентам с H. pylori следует применять в комбинации с эрадикационной терапией. Рекомендуется назначение в течение 7 дней:

Рабепразол 20 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1 г 2 раза в сутки.

При показаниях, требующих приема 1 раз в сутки, препарат следует принимать утром натощак. Хотя ни прием в первой половине дня, ни прием пищи не оказали влияния на действие рабепразола, данный режим применения является более предпочтительным для лечения.

Нарушения функции почек и печени. Пациенты с нарушениями функции почек или печени не нуждаются в коррекции дозы препарата. За информацией об использовании препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени см. раздел «Особенности применения».

Способ применения.

Таблетки нельзя жевать или дробить, их следует глотать целиком.

Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям, поскольку на данный момент отсутствует достаточный опыт его применения у пациентов этой возрастной группы.

Передозировка. Опыт преднамеренной или случайной передозировки ограничен. Максимальная изученная доза не превышала 60 мг рабепразола 2 раза в сутки или 160 мг рабепразола 1 раз в сутки. Наблюдаемые явления в основном минимальны, типичны для профиля известных нежелательных явлений и проходят без необходимости дальнейшего медицинского вмешательства. Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы и не выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали, были головная боль, диарея, боли в животе, астения, метеоризм, сыпь и сухость во рту. Побочные эффекты, которые наблюдались, были в основном незначительными, умеренными и быстро проходили.

Инфекции и инвазии: инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность^{1, 2}.

Со стороны метаболизма и нарушения питания: анорексия, гипонатриемия, гипомагниемия⁴.

Со стороны психики: бессонница, раздражительность, депрессия, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, головокружение.

Со стороны органов зрения: нарушения зрения.

Со стороны сосудов: периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, ринит, бронхит, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, боли в животе, запор, метеоризм, доброкачественный фунгозный полип, диспепсия, сухость во рту, отрыжка, гастрит, стоматит, нарушение вкусового восприятия, микроскопический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема², зуд, потливость, буллезные реакции², мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), синдром Стивенса – Джонсона, подострый кожный красный волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: неспецифическая боль, боль в спине, миалгия, судороги ног, артралгия, перелом шейки бедра, запястья или позвоночника⁴.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: инфекции мочевыводящих путей, тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) (с возможным прогрессированием до почечной недостаточности).

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Общие нарушения: астения, гриппоподобный синдром, боль в груди, озноб, пирексия.

Лабораторные исследования: повышение уровня печеночных ферментов³, увеличение массы тела.

¹ Включая отек лица, артериальную гипотензию и одышку.

² Эритема, буллезные реакции и реакции повышенной чувствительности обычно исчезали после прекращения лечения.

³ В отдельных случаях печеночная энцефалопатия наблюдалась у пациентов с циррозом. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

⁴ См. раздел «Особенности применения».

**Срок годности. ** 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки № 10, № 10×2 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл., г. Харьков, ул. Шевченко, д. 22.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ»)

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.

(Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП»)