Rabeprazolo-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RABEPRAZOL-ZDOROVYE

Composizione:

principio attivo: rabeprazolo;

1 compressa contiene rabeprazolo sodico 10 mg oppure 20 mg;

eccipienti: mannite (E 421), cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ossido di magnesio leggero, laurilsolfato sodico, crospovidone; miscela secca «Aquarius Prime» di colore bianco contenente ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 400;

dose da 10 mg: miscela secca «Aquarius Control» di colore rosa contenente copolimero di metacrilato (tipo C), talco, trietilcitrato, biossido di titanio (E 171), biossido di silicio, rosso cocciniglia (E 129), tartrazina (E 102), blu brillante FCF (E 110);

dose da 20 mg: miscela secca «Aquarius Control» di colore verde contenente copolimero di metacrilato (tipo C), talco, biossido di titanio (E 171), biossido di silicio, trietilcitrato, blu brillante (E 133), tartrazina (E 102), giallo chinolina (E 104).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film, gastroresistenti.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, con superficie biconvessa, di colore rosa con sfumature arancioni (dose da 10 mg) oppure verde con sfumature bluastre (dose da 20 mg). All'incisione trasversale si osservano due strati.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02B C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il rabeprazolo appartiene alla classe di composti antisecretori sostituiti da benzimidazoli, non possiede proprietà anticolinergiche né è un antagonista dei recettori istaminici H2, ma inibisce la secrezione acida gastrica mediante l'inibizione specifica dell'enzima H+/K+-ATPasi sulla superficie secretoria delle cellule parietali dello stomaco (pompa protonica). L'effetto è dose-dipendente e porta all'inibizione sia della secrezione basale che di quella stimolata, indipendentemente dallo stimolo. Studi sugli animali hanno mostrato che dopo la somministrazione di rabeprazolo sodico, il composto scompare rapidamente sia dal plasma che dalla mucosa gastrica. Il rabeprazolo sodico è una sostanza debolmente basica, viene rapidamente assorbito in tutte le dosi e si concentra nelle cellule parietali. Il rabeprazolo sodico viene trasformato nella sua forma attiva sulfenammidica mediante protonazione e quindi reagisce con i residui di cisteina accessibili della pompa protonica.

Attività antisecretoria. Dopo somministrazione orale di 20 mg di rabeprazolo sodico, l'effetto antisecretorio si manifesta entro 1 ora e raggiunge il massimo tra le 2 e le 4 ore. L'inibizione della secrezione basale e della secrezione acida stimolata dal cibo, 23 ore dopo l'assunzione della prima dose di rabeprazolo sodico, era rispettivamente del 69% e dell'82%, con una durata dell'inibizione fino a 48 ore. L'effetto inibitorio del rabeprazolo aumenta leggermente dopo somministrazioni ripetute una volta al giorno, con un'inibizione stabile della secrezione raggiunta entro 3 giorni. Dopo l'interruzione del trattamento con rabeprazolo, l'attività secretoria si normalizza entro 2-3 giorni.

La riduzione dell'acidità gastrica, indipendentemente dai fattori, inclusi gli inibitori della pompa protonica (IPP) come il rabeprazolo, aumenta il numero di batteri nel tratto gastrointestinale (GI). Il trattamento con IPP può aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali, come Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile.

Effetto sulla concentrazione sierica di gastrina. Sono disponibili dati relativi all'uso di 10 o 20 mg di rabeprazolo sodico una volta al giorno per 43 mesi. Nei primi 2-8 settimane di terapia, la concentrazione di gastrina nel siero aumentava, rispecchiando l'inibizione della secrezione acida. I livelli di gastrina tornavano generalmente ai valori iniziali entro 1-2 settimane dall'interruzione del trattamento.

L'analisi istologica di biopsie della parete e della regione antrale dello stomaco di oltre 500 pazienti trattati con rabeprazolo o con un farmaco di confronto per 8 settimane non ha evidenziato alcuna alterazione istologica delle cellule ECL, grado di gastrite, aumento della frequenza di gastrite atrofica, metaplasia intestinale o diffusione dell'infezione da H. pylori. In uno studio di trattamento prolungato di oltre 250 pazienti per 36 mesi, non sono state osservate variazioni significative nei risultati degli esami menzionati.

Altri effetti. Attualmente non sono disponibili informazioni sugli effetti sistemici a carico del sistema nervoso centrale (SNC), cardiovascolare e respiratorio indotti dal rabeprazolo. L'assunzione orale di 20 mg di rabeprazolo sodico al giorno per 2 settimane non ha influenzato la funzione della tiroide, il metabolismo dei carboidrati, né le concentrazioni ematiche di ormone paratiroideo, cortisone, estrogeni, testosterone, prolattina, colecistochinina, secretina, glucagone, ormone follicolostimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH), renina, aldosterone e ormone della crescita.

Non sono attese interazioni clinicamente significative tra rabeprazolo e amoxicillina.

Il rabeprazolo non ha effetti negativi sui livelli plasmatici di amoxicillina e claritromicina quando somministrato contemporaneamente per l'eradicazione dell'infezione da H. pylori nel tratto gastrointestinale superiore.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, in risposta alla riduzione della secrezione acida, aumenta il livello sierico di gastrina. Inoltre, a causa della ridotta acidità gastrica, aumenta il livello di acido cromogranico. Un livello elevato di acido cromogranico può influenzare i risultati dei test per il rilevamento di tumori neuroendocrini.

I dati pubblicati disponibili indicano che gli inibitori della pompa protonica dovrebbero essere sospesi da 2 settimane a 5 giorni prima della misurazione del livello di acido cromogranico, in modo che possa tornare ai valori di riferimento in caso di aumento durante il trattamento con IPP.

Farmacocinetica.

Assorbimento. L'assorbimento del rabeprazolo sodico inizia solo dopo che la compressa ha superato lo stomaco, grazie al rivestimento gastroresistente e intestinale della compressa. Il rabeprazolo sodico viene rapidamente assorbito dall'intestino. La concentrazione massima (Cmax) nel plasma si raggiunge circa 3,5 ore dopo la somministrazione di una dose da 20 mg. La Cmax nel plasma e l'area sotto la curva (AUC) del rabeprazolo mostrano un andamento lineare nell'intervallo di dosi da 10 a 40 mg. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale di 20 mg (rispetto alla somministrazione endovenosa) è di circa il 52%, principalmente a causa del metabolismo di primo passaggio. Inoltre, la biodisponibilità non aumenta con la somministrazione ripetuta di rabeprazolo sodico. In volontari sani, il tempo di dimezzamento (T½) nel plasma è di circa 1 ora (da 0,7 a 1,5 ore), e la clearance totale è stimata in 283±98 ml/min. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con il cibo. Né il tipo di cibo né l'ora della somministrazione influenzano l'assorbimento del rabeprazolo sodico.

Distribuzione. Nell'uomo, il grado di legame del rabeprazolo sodico alle proteine plasmatiche è di circa il 97%.

Metabolismo ed escrezione. Come altri rappresentanti della classe degli IPP, il rabeprazolo è metabolizzato dal sistema epatico del citocromo P450 (CYP450). Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il rabeprazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP450 (CYP2C19 e CYP3A4). A concentrazioni plasmatiche previste nell'uomo, il rabeprazolo non induce né inibisce la CYP3A4. Tuttavia, poiché i risultati degli studi in vitro non possono sempre essere estrapolati alle situazioni in vivo, questi dati suggeriscono che non sono attese interazioni tra rabeprazolo e ciclosporina. Nell'uomo, i principali metaboliti presenti nel plasma sono l'etere tio (M1) e l'acido carbossilico (M6), mentre i metaboliti minori, presenti a basse concentrazioni, includono il solfone (M2), il dietere tio (M4) e il coniugato dell'acido mercapturico (M5). Solo il metabolita dimetilico (M3) possiede una debole attività antisecretoria, ma non è presente nel plasma.

Dopo una singola dose orale di 20 mg di rabeprazolo sodico marcato con 14C, non è stato rilevato rabeprazolo immodificato nelle urine. Circa il 90% della dose somministrata è stato eliminato nelle urine principalmente sotto forma di due metaboliti: il coniugato dell'acido mercapturico (M5) e l'acido carbossilico (M6), oltre a due metaboliti sconosciuti. Il residuo della dose è stato ritrovato nelle feci.

Sesso. Corretto per peso corporeo e altezza, non vi sono differenze significative nella farmacocinetica del rabeprazolo in base al sesso.

Insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale cronica terminale in emodialisi di mantenimento (clearance della creatinina <5 ml/min/1,73 m²), la distribuzione del rabeprazolo è risultata molto simile a quella di volontari sani. L'AUC e la Cmax del rabeprazolo sono risultate ridotte di circa il 35% rispetto ai valori nei volontari sani. Il valore medio di T½ è di 0,82 ore nei volontari sani, 0,95 ore nei pazienti in emodialisi e 3,6 ore nei pazienti post-dialisi. La clearance del farmaco nei pazienti con insufficienza renale in emodialisi è risultata circa il doppio rispetto ai volontari sani.

Insufficienza epatica. Dopo una singola dose di 20 mg di rabeprazolo sodico in pazienti con danno epatico cronico moderato, l'AUC è risultata raddoppiata e il T½ aumentato da 2 a 3 volte rispetto ai volontari sani. Sebbene dopo somministrazione giornaliera di 20 mg per 7 giorni, l'AUC sia aumentata solo di 1,5 volte e la Cmax plasmatica di 1,2 volte, il T½ del rabeprazolo nei pazienti con alterata funzione epatica è stato di 12,3 ore rispetto a 2,1 ore nei volontari sani. La risposta farmacodinamica (pH-metria del succo gastrico) nei due gruppi di pazienti è risultata comparabile.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, l'eliminazione del rabeprazolo è leggermente ridotta. Dopo 7 giorni di trattamento con rabeprazolo sodico a 20 mg al giorno, l'AUC era circa il doppio, la Cmax aumentata del 60% e il T½ del 30% rispetto ai giovani volontari sani. Tuttavia, va sottolineata l'assenza di segni di accumulo del rabeprazolo.

Polimorfismo del CYP2C19. Dopo 7 giorni di trattamento con rabeprazolo sodico a 20 mg al giorno, nei pazienti con metabolismo lento del CYP2C19, i livelli di AUC e T½ erano rispettivamente circa 1,9 e 1,6 volte superiori rispetto ai pazienti con metabolismo rapido; al contrario, la Cmax aumentava solo del 40%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ulcera duodenale attiva;
• ulcera gastrica benigna attiva;
• malattia da reflusso gastroesofageo erosiva o ulcerativa (MRGE);
• trattamento a lungo termine della MRGE (terapia di mantenimento della MRGE);
• trattamento sintomatico della MRGE da moderata a molto grave (trattamento sintomatico della MRGE);
• sindrome di Zollinger-Ellison;
• in combinazione con appropriate terapie antibiotiche per l'eradicazione di Helicobacter pylori nei pazienti con ulcera peptica gastrica e duodenale.

Controindicazioni. Ipersensibilità al rabeprazolo sodico o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il rabeprazolo determina un’inibizione marcata e prolungata della secrezione acida gastrica. Pertanto, il rabeprazolo può interagire con medicinali la cui assorbimento dipende dal pH gastrico. L’assunzione concomitante di rabeprazolo e ketoconazolo o itraconazolo può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di questi ultimi. Di conseguenza, alcuni pazienti che assumono questi medicinali in associazione con il rabeprazolo devono essere monitorati dal medico al fine di stabilire la necessità di un aggiustamento della dose.

Antiacidi. Non è stata osservata interazione tra il medicinale e le formulazioni liquide di antiacidi.

Atazanavir. L’assunzione concomitante di atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg con omeprazolo (40 mg una volta al giorno) o di atazanavir 400 mg con lansoprazolo (60 mg una volta al giorno) in volontari sani ha determinato una riduzione significativa dell’esposizione all’atazanavir. L’assorbimento dell’atazanavir è dipendente dal pH. Sebbene non siano disponibili dati specifici, si prevede un effetto simile con altri inibitori della pompa protonica (IPP). Gli IPP, compreso il rabeprazolo, non devono essere usati in combinazione con l’atazanavir (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Metotrexato. L’assunzione concomitante di metotrexato e IPP (soprattutto a dosi elevate) può portare ad un aumento dei livelli di metotrexato e/o del suo metabolita idrossimetotrexato nel siero. Tuttavia, non sono stati effettuati studi formali in proposito.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il miglioramento sintomatico con il trattamento a base di rabeprazolo non esclude la presenza di tumori maligni dello stomaco o dell'esofago; pertanto, prima di prescrivere il medicinale, è necessario escludere la presenza di neoplasie maligne.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato (in particolare oltre 1 anno) devono essere sottoposti a controlli regolari.

Non può essere escluso il rischio di reazioni di ipersensibilità crociata con altri IPP o con composti benzimidazolici sostituiti.

I pazienti devono essere informati che le compresse non devono essere masticate né frantumate, ma deglutite intere.

Sono stati riportati dati post-marketing riguardo alterazioni ematiche (trombocitopenia e neutropenia). Nella maggior parte dei casi non è stata identificata un’altra eziologia; le alterazioni ematiche si sono rivelate non complicate e sono scomparse dopo l’interruzione del rabeprazolo.

Sono state osservate alterazioni degli enzimi epatici. Nella maggior parte dei casi non è stata identificata un’altra eziologia; tali alterazioni si sono rivelate non complicate e sono scomparse dopo l’interruzione del rabeprazolo.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza degli effetti indesiderati rispetto al gruppo di controllo di pari sesso ed età che non assumeva il medicinale. Il medico deve prestare cautela quando prescrive il medicinale nelle fasi iniziali della terapia a pazienti con grave compromissione epatica, poiché mancano dati clinici sull’uso del medicinale in questa categoria di pazienti.

L’associazione contemporanea di atazanavir e rabeprazolo non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il trattamento con IPP, incluso il rabeprazolo, aumenta il rischio di infezioni gastrointestinali, come Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Rischio di fratture. Gli IPP, specialmente quando somministrati a dosi elevate e per un periodo prolungato (oltre 1 anno), possono aumentare il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio. Studi osservazionali suggeriscono che gli IPP possono aumentare il rischio generale di fratture dal 10% al 40%. Il rischio può essere ulteriormente aumentato da altri fattori. Ai pazienti a rischio di osteoporosi si raccomanda un trattamento adeguato e l’assunzione di vitamina D e calcio.

Ipopotassiemia. Sono stati riportati casi di ipomagnesemia grave in pazienti che assumevano IPP, come il rabeprazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L’ipomagnesemia può manifestarsi con sintomi gravi come debolezza, tetania, delirio, crampi muscolari, vertigini e aritmia ventricolare, ma può insorgere in modo inaspettato e rimanere non diagnosticata. Nella maggior parte dei pazienti, l’ipomagnesemia è scomparsa dopo l’interruzione dell’IPP e con la terapia sostitutiva di magnesio.

Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato o che assumono contemporaneamente inibitori della pompa protonica con farmaci come la digossina o farmaci che causano ipomagnesemia (ad esempio diuretici), i medici devono monitorare i livelli ematici di magnesio prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento.

Associazione con metotrexato. Dati letterari suggeriscono che l’associazione contemporanea di inibitori della pompa protonica e metotrexato (soprattutto a dosi elevate) può aumentare i livelli ematici di metotrexato e/o dei suoi metaboliti, con possibile insorgenza di tossicità da metotrexato. Se necessario somministrare alte dosi di metotrexato, si deve considerare l’interruzione del trattamento con IPP.

Effetto sull’assorbimento della vitamina B12. Il rabeprazolo sodico, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida gastrica, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Questo aspetto deve essere considerato in caso di riduzione del peso corporeo o di presenza di fattori di rischio per ridotta assorbimento della vitamina B12 in caso di trattamento prolungato o di sintomi clinici correlati.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto. L’uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. In caso di lesioni cutanee, specialmente nelle aree esposte al sole, associate ad artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che dovrà valutare l’interruzione del trattamento. Il lupus eritematoso cutaneo subacuto precedentemente associato all’uso di un IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l’uso di altri IPP.

Analisi di laboratorio. Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. L’aumento dei livelli di cromogranina A (CgA) può interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con rabeprazolo deve essere sospeso almeno 5 giorni prima del dosaggio della cromogranina A. Se i livelli di cromogranina A e di gastrina non rientrano nei valori normali dopo la prima misurazione, l’esame deve essere ripetuto 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con IPP.

Disfunzione renale. È stato osservato nefrite tubulo-interstiziale acuto (TIN) in pazienti che assumevano rabeprazolo. Tale condizione può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia con rabeprazolo (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») e può progredire fino all’insufficienza renale.

In caso di sospetto di nefrite tubulo-interstiziale acuta, si deve interrompere immediatamente il rabeprazolo e iniziare un trattamento appropriato.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene i coloranti tartrazina (E 102) e giallo FCF (E 110), che possono causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di rabeprazolo durante la gravidanza.

Studi sulla funzione riproduttiva in ratti e conigli non hanno evidenziato alterazioni della fertilità o danni fetali legati all’uso di rabeprazolo, anche se nei ratti è stato osservato un lieve passaggio attraverso la barriera placentare.

L’uso del medicinale durante la gravidanza è controindicato.

Allattamento. Non è noto se il rabeprazolo passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi adeguati. Pertanto, il medicinale non deve essere somministrato alle donne durante l’allattamento.

Il rabeprazolo sodico attraversa il latte nei ratti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Considerando la farmacodinamica del rabeprazolo e il suo profilo di effetti indesiderati, si ritiene che il medicinale non abbia effetti negativi sulla guida di autoveicoli o sull’uso di macchinari potenzialmente pericolosi. Tuttavia, in caso di sonnolenza, si raccomanda di evitare la guida di autoveicoli e l’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Da somministrare agli adulti, compresi i pazienti di età avanzata.

Ulcera duodenale peptica attiva e ulcera gastrica benigna attiva: la dose raccomandata per queste condizioni è di 20 mg una volta al giorno al mattino.

Nella maggior parte dei pazienti con ulcera duodenale peptica attiva, il tempo necessario per la guarigione dell'ulcera è fino a 4 settimane. Tuttavia, alcuni pazienti necessitano di un trattamento aggiuntivo per ulteriori 4 settimane per ottenere la guarigione. Nella maggior parte dei pazienti con ulcera gastrica benigna attiva, la guarigione avviene entro 6 settimane, ma alcuni pazienti refrattari al trattamento necessitano di un trattamento aggiuntivo per ulteriori 6 settimane per ottenere la guarigione dell'ulcera.

Esofagite da reflusso erosiva o ulcera da reflusso: la dose raccomandata per queste condizioni è di 20 mg una volta al giorno per 4-8 settimane.

Trattamento a lungo termine dell'esofagite da reflusso (terapia di mantenimento): per il trattamento prolungato, possono essere utilizzate dosi di mantenimento del farmaco di 10 mg o 20 mg una volta al giorno, a seconda della risposta clinica del paziente.

Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo da moderata a molto grave: ai pazienti senza esofagite, il farmaco deve essere somministrato alla dose di 10 mg una volta al giorno. Se dopo 4 settimane di trattamento i sintomi non si risolvono, è necessario effettuare ulteriori accertamenti diagnostici. Una volta scomparsi i sintomi, il controllo sintomatico può essere mantenuto con una terapia "a richiesta": 10 mg una volta al giorno secondo necessità.

Sindrome di Zollinger-Ellison:

La dose iniziale raccomandata è di 60 mg al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 120 mg al giorno, in base alla necessità clinica. È possibile somministrare una dose singola fino a 100 mg al giorno. Se necessario assumere 120 mg al giorno, la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni da 60 mg ciascuna. La durata del trattamento dipende dalla necessità clinica.

Eradicazione di H. pylori: nei pazienti con H. pylori il farmaco deve essere somministrato in combinazione con una terapia di eradicazione. Si raccomanda il seguente schema per 7 giorni:

Rabeprazolo-Zdorovya 20 mg due volte al giorno + claritromicina 500 mg due volte al giorno e amoxicillina 1 g due volte al giorno.

Nei casi in cui sia indicata la somministrazione di una sola dose giornaliera, il farmaco deve essere assunto al mattino prima dei pasti. Sebbene né la somministrazione nella prima metà della giornata né l'assunzione di cibo abbiano dimostrato di influenzare l'effetto del rabeprazolo, questo schema di somministrazione risulta più favorevole per il trattamento.

Compromissione renale ed epatica. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica non necessitano di aggiustamenti posologici. Per informazioni sull'uso del farmaco nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, vedere il paragrafo «Avvertenze speciali».

Modalità di somministrazione.

Le compresse non devono essere masticate né frantumate, ma devono essere inghiottite intere.

Popolazione pediatrica. Il farmaco non è raccomandato per i bambini, poiché attualmente non esiste un'esperienza sufficiente nell'uso del prodotto in questa fascia di età.

Sovradosaggio. L'esperienza di sovradosaggio accidentale o intenzionale è limitata. La dose massima studiata non ha superato 60 mg di rabeprazolo due volte al giorno o 160 mg di rabeprazolo una volta al giorno. Gli effetti osservati sono stati in genere minimi, tipici del profilo noto degli effetti indesiderati, e si sono risolti senza necessità di ulteriore intervento medico. Non esiste un antidoto specifico per il rabeprazolo. Il rabeprazolo si lega fortemente alle proteine plasmatiche e non viene eliminato durante la dialisi. In caso di sovradosaggio, si deve effettuare un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati sono stati cefalea, diarrea, dolore addominale, astenia, meteorismo, eruzioni cutanee e secchezza orale. Gli effetti indesiderati osservati sono stati generalmente lievi, moderati e di breve durata.

Infezioni e infestazioni: infezioni.

Ematologico e sistema linfatico: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi.

Sistema immunitario: ipersensibilità^1,2.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: anoressia, iponatriemia, ipomagnesemia⁴.

Psichiatrici: insonnia, nervosismo, depressione, confusione mentale.

Sistema nervoso: cefalea, sonnolenza, capogiri.

Organo della vista: disturbi della vista.

Vascolari: edemi periferici.

Apparato respiratorio: tosse, faringite, rinite, bronchite, sinusite.

Apparato gastrointestinale: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, costipazione, meteorismo, polipo fungino benigno, dispepsia, secchezza orale, eruttazione, gastrite, stomatite, alterazione del gusto, colite microscopica.

Sistema epatobiliare: epatite, ittero, encefalopatia epatica³.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: eruzioni, eritema², prurito, sudorazione, reazioni bollose², eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), lupus eritematoso cutaneo subacuto.

Apparato muscoloscheletrico: dolore non specifico, dolore alla schiena, mialgia, crampi alle gambe, artralgia, frattura del collo del femore, del polso o della colonna vertebrale⁴.

Renale e apparato urinario: infezioni delle vie urinarie, nefrite tubulointerstiziale (TIN) (con possibile progressione verso insufficienza renale).

Sistema riproduttivo: ginecomastia.

Condizioni generali: astenia, sindrome simil-influenzale, dolore al petto, brividi, piressia.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli degli enzimi epatici³, aumento di peso.

¹ Inclusi edema facciale, ipotensione arteriosa e dispnea.

² Eritema, reazioni bollose e reazioni di ipersensibilità di solito regrediscono dopo l’interruzione del trattamento.

³ In rari casi, encefalopatia epatica è stata osservata in pazienti con cirrosi. È necessario usare cautela nel prescrivere il medicinale a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

⁴ Vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Compresse n. 10, n. 10×2 in blister all’interno della scatola.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV’YA».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 61013, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV’YA»)

Ucraina, 08301, oblast’ di Kyiv, città di Boryspil’, via Shevchenka, 100.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP»)