Прескор

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПРЕСКОР® (PRESCOR)

Состав:

действующее вещество: левосимендан;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 2,5 мг левосимендана;

вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от жёлтого, оранжево-жёлтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан.
Код АТХ С01С Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым образом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает чувствительные к АТФ калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, стимулируя таким образом вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и снижению преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует поражённый миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.

Исследования фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана при внутривенном введении в дозе нагрузки (от 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объём сердца, ударный объём, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в лёгочных капиллярах, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, восстанавливающихся после коронарных хирургических вмешательств, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного увеличения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не приводит к повышению уровня катехоламинов в плазме крови при рекомендуемых скоростях инфузии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.

Распределение. Объём распределения левосимендана (Vss) составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Степень связывания метаболитов OR-1855 и OR-1896 с белками составляет 39 % и 42 % соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется преимущественно путём конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Приблизительно 5 % дозы метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита ацетаминофенилпиридазинона (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковыми у пациентов с низким уровнем ацетилирования. Однако это не имеет клинического значения для гемодинамического эффекта при рекомендуемых дозах.

В системном кровообращении в значительных количествах обнаруживаются только два метаболита —
OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путём ацетилирования и деацетилирования, регулируемых N-ацетилтрансферазой-2 — полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих двух метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковы у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать продолжительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7–9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

Выведение. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения — приблизительно один час. 54 % дозы выводится с мочой и 44 % — с калом. Более 95 % дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в виде неизменённого левосимендана (< 0,05 % дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются медленно и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика левосимендана изучалась у пациентов с различными степенями нарушения функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было схожим у пациентов с нарушениями от лёгкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек влияние левосимендана может быть несколько ниже.

По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, свободная фракция левосимендана была несколько увеличена, а AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме — время») метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170 % выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек, как ожидается, будут менее выраженными, чем у пациентов с тяжёлой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не установлено. Хотя OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализу, их клиренс низкий (приблизительно 8–23 мл/мин), и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низок.

Пациенты с нарушением функции печени. Никаких различий в фармакокинетике или в связывании левосимендана с белками не наблюдалось у пациентов с лёгкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 схожа с таковой у здоровых добровольцев и пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлда — Пью), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренными нарушениями печени.

Дети. Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после однократного введения схожа с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась.

Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако тот же анализ позволил установить, что объём распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребёнка.

Клинические характеристики.

Показания.

Кратковременное лечение острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности при неэффективности традиционной терапии и в состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ.

Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Тяжелое нарушение функции печени.

Анамнез желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии.

Прескор® можно применять без потери эффективности у пациентов, принимающих β-адреноблокаторы и дигоксин. Совместное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев приводило к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

Особенности применения.

Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском развития эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные отклонения показателей артериального давления или сердечного ритма, следует уменьшить скорость инфузии или прекратить её.

Гемодинамически благоприятное действие на минутный объем сердца и давление в легочных капиллярах сохраняется не менее 24 часов после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не установлена, однако в целом влияние сохраняется от 7 до 10 дней. Отчасти это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после окончания инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение как минимум 4–5 дней после прекращения инфузии, до тех пор пока артериальное давление снова не начнет повышаться после периода его максимального снижения. Период контроля может быть более 5 дней, если сохраняется снижение артериального давления, но может быть и менее 5 дней, если состояние пациента стабилизировалось. Пациентам с легкой или средней степенью печеночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга.

Необходимо с осторожностью назначать Прескор® пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Имеются ограниченные данные о выведении активных метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек. Нарушение функции печени или почек может привести к повышению концентраций метаболитов, что может вызвать более выраженный и продолжительный эффект на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корригировать низкие концентрации калия в сыворотке крови до введения лекарственного средства и контролировать уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Как и при применении других лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, инфузии левосимендана могут сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию лекарственного средства Прескор® следует проводить с осторожностью пациентам с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии, а также при потенциально угрожающих жизни аритмиях.

Пациентов с устойчивой желудочковой тахикардией, неустойчивой тахикардией, не связанной с реперфузией, или угрожающей жизни аритмией необходимо пролечить в отношении аритмии до начала введения препарата.

Опыт повторного введения левосимендана ограничен. Опыт одновременного или последующего применения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), вместе с левосименданом или после инфузии левосимендана также ограничен. Преимущества и риски при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента.

Прескор® необходимо вводить с осторожностью и с тщательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлинением интервала QT независимо от этиологии или при одновременном введении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Прескор® необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий с быстрым ответом желудочков или аритмиями, потенциально угрожающими жизни.

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучалось.

Отсутствуют данные о применении левосимендана при следующих состояниях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в следующих случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, тяжелое ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих трансплантации сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Прескор® содержит в качестве вспомогательного вещества 785 мг/мл этанола, поэтому применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у беременных и кормящих грудью женщин, детей и пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией.

Применение в период беременности или лактации. Опыт применения левосимендана у беременных женщин отсутствует. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым назначают препарат, следует воздерживаться от грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. С учетом состояния пациента, при котором назначается лекарственное средство, не ожидается, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Прескор® предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в стационарах, где имеется необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента, а персонал обладает опытом применения инотропных средств.

Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводить в асептических условиях.

Раствор для инфузий Прескор® предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор перед введением необходимо тщательно осмотреть на наличие твёрдых частиц и изменение цвета.

Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента и ответа на лечение.

Лечение необходимо начинать с нагрузочной дозы 6–12 мкг/кг, которую вводят в течение не менее чем 10 минут, с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение нагрузочной дозы до 6 мкг/кг рекомендуется при одновременном внутривенном применении вазодилататоров и/или инотропных средств в начале инфузии. Более высокие нагрузочные дозы приведут к более выраженному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении нагрузочной дозы или в течение 30–60 минут после коррекции дозы.

Если клиническая реакция пациента на введение считается чрезмерной (гипотензия, тахикардия), скорость введения раствора можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжёлой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часов и могут наблюдаться до 9 дней после окончания 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Прескор® следует применять с осторожностью у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек; применение препарата противопоказано у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени. Прескор® следует применять с осторожностью у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени; применение препарата противопоказано у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение. Опыт повторного введения препарата ограничен. Ограничен также опыт одновременного или последующего применения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), вместе с левосименданом или после инфузии левосимендана. В исследовании REVIVE применяли наименьшую нагрузочную дозу 6 мкг/кг с одновременным введением вазоактивных средств.

Для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 0,05 мг/мл смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 1 приведены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл при нагрузочной и поддерживающей дозах.

Таблица 1

Для приготовления раствора для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл при начальной и поддерживающей дозах.

Таблица 2

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с лекарственным средством Прескор®.

Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, однако это не означает, что он утратил эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если соблюдены условия хранения.

Срок хранения готового раствора после разведения не должен превышать 24 часа. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Дети. Прескор® не рекомендуется применять для лечения детей (в возрасте до 18 лет), поскольку опыт применения лекарственного средства у этих возрастных категорий ограничен.

Передозировка

Передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например, допамином — у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином — у пациентов после хирургической операции на сердце). Избыточное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Прескор® и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда приводят к удлинению интервала QT.

В случае передозировки левосимендана необходимо проводить длительный ЭКГ-контроль, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентраций активного метаболита в плазме крови и, как следствие, к более выраженному и длительному влиянию на частоту пульса, что потребует удлинения периода наблюдения.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся более чем у 1 % пациентов в ходе клинических исследований.

Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто — ≥ 1/10;
часто — ≥ 1/100, < 1/10.

Нарушения обмена веществ и метаболизма

Часто: гипокалиемия.

Психические расстройства

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто: фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения

Реакции гиперчувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования

Часто: снижение уровня гемоглобина.

При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях трепетания желудочков у пациентов, которым применяли левосимендан.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Хранение после разведения. Готовый раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения рекомендуется использовать раствор сразу после приготовления.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Прескор® нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами или растворителями, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 2,5 мл или по 5 мл в флаконе стеклянном. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.