Prescor®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PRESCOR® (PRESCOR)

Composición:

Principio activo: levosimendán;

1 ml del concentrado para preparar solución para perfusión contiene 2,5 mg de levosimendán;

Sustancias auxiliares: povidona, ácido cítrico anhidro, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para preparar solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente de color amarillo, amarillo anaranjado a anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en enfermedades del sistema cardiovascular. Medicamentos utilizados en enfermedades del corazón. Agentes cardiotónicos no glucósidos. Otros agentes cardiotónicos. Levosimendán.
Código ATC C01CX08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Levosimendán aumenta la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio, uniéndose al troponina C cardiaca de forma dependiente del calcio. Levosimendán incrementa la fuerza de la contracción sin alterar la relajación ventricular. Además, levosimendán abre los canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso vascular, estimulando así la vasodilatación de las arterias sistémicas, arterias coronarias y venas sistémicas. In vitro, levosimendán es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III. En pacientes con insuficiencia cardíaca, los efectos inotrópicos positivos y vasodilatadores de levosimendán provocan un aumento en la contractilidad del miocardio y una reducción de la precarga y poscarga sin efectos adversos sobre la función diastólica. Levosimendán activa el miocardio afectado en pacientes tras angioplastia coronaria o trombólisis.

Estudios de farmacodinámica realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca estable e inestable mostraron un efecto dependiente de la dosis de levosimendán administrado por vía intravenosa en dosis de carga (de 3 a 24 mcg/kg) y como infusión continua en dosis de 0,05–0,2 mcg/kg/min. Comparado con placebo, levosimendán aumenta el gasto cardíaco, el volumen sistólico, la fracción de eyección, la frecuencia cardíaca, y reduce la presión sistólica y diastólica, la presión capilar pulmonar enclavada, la presión auricular derecha y la resistencia vascular periférica.

La infusión del fármaco incrementa el flujo sanguíneo coronario en pacientes recuperándose tras cirugía coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estas ventajas se logran sin un aumento significativo en el consumo miocárdico de oxígeno. El tratamiento con levosimendán reduce significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Esto no conlleva un aumento en los niveles plasmáticos de catecolaminas a las velocidades de infusión recomendadas.

Farmacocinética.

La farmacocinética de levosimendán es lineal en el rango de dosis terapéuticas de 0,05–0,2 mcg/kg/min.

Distribución. El volumen de distribución (Vss) de levosimendán es aproximadamente 0,2 L/kg. Levosimendán se une a las proteínas plasmáticas en un 97–98 %, principalmente a la albúmina. El grado de unión a proteínas para los metabolitos OR-1855 y OR-1896 es del 39 % y 42 %, respectivamente.

Metabolismo. Levosimendán se metaboliza principalmente mediante conjugación a conjugados cíclicos o N-acetilados de cisteinilglicina y cisteína. Aproximadamente el 5 % de la dosis se metaboliza en el intestino a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que tras la reabsorción se metaboliza por N-acetiltransferasa a su metabolito activo, acetaminofenilpiridazinona (OR-1896). Las concentraciones del metabolito OR-1896 son ligeramente más altas en pacientes con genéticamente alto nivel de acetilación comparado con aquellos con bajo nivel de acetilación. Sin embargo, esto no tiene relevancia clínica sobre el efecto hemodinámico a las dosis recomendadas.

En la circulación sistémica, solo se detectan en cantidades significativas dos metabolitos: OR-1855 y OR-1896. Estos metabolitos alcanzan el equilibrio in vivo mediante acetilación y desacetilación, procesos regulados por la N-acetiltransferasa-2, una enzima polimórfica. En pacientes con genéticamente bajo nivel de acetilación predomina el metabolito OR-1855, mientras que en pacientes con genéticamente alto nivel de acetilación predomina el metabolito OR-1896. La cantidad total de estos dos metabolitos y la frecuencia de aparición de efectos hemodinámicos son similares en ambos grupos de pacientes. Estos metabolitos pueden tener un efecto prolongado sobre los parámetros hemodinámicos (hasta 7–9 días tras la interrupción de una infusión de 24 horas de levosimendán).

Eliminación. El aclaramiento de levosimendán es aproximadamente 3 mL/min/kg, y su semivida de eliminación es de aproximadamente una hora. El 54 % de la dosis se excreta por orina y el 44 % por heces. Más del 95 % de la dosis se elimina en una semana. Cantidades insignificantes de levosimendán sin cambios (< 0,05 % de la dosis) se excretan por orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman y eliminan lentamente. Las concentraciones máximas de estos metabolitos en plasma se alcanzan a las 2 días tras la interrupción de la infusión de levosimendán. La semivida de eliminación de los metabolitos es de 75–80 horas. Los metabolitos activos OR-1855 y OR-1896 se someten a conjugación o filtración renal y se excretan principalmente por orina.

Pacientes con disfunción renal. La farmacocinética de levosimendán se ha estudiado en pacientes con diversos grados de disfunción renal sin insuficiencia cardíaca. El efecto de levosimendán fue similar en pacientes con disfunción renal leve a moderada y en aquellos sometidos a hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal grave, el efecto de levosimendán puede ser ligeramente menor.

Comparado con los valores en voluntarios sanos, la fracción libre de levosimendán estuvo ligeramente aumentada, y el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) de los metabolitos (OR-1855 y OR-1896) fue un 170 % más alta en pacientes con disfunción renal grave y en aquellos sometidos a hemodiálisis. Se espera que los efectos farmacocinéticos de OR-1855 y OR-1896 en pacientes con disfunción renal leve o moderada sean menos pronunciados que en aquellos con disfunción grave. El impacto de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de levosimendán no está definido. Aunque OR-1855 y OR-1896 son dializables, su aclaramiento es bajo (aproximadamente 8–23 mL/min), y el efecto total de eliminación de estos metabolitos durante una sesión de diálisis de 4 horas es muy bajo.

Pacientes con disfunción hepática. No se observaron diferencias en la farmacocinética ni en la unión a proteínas de levosimendán en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada comparados con voluntarios sanos. La farmacocinética de levosimendán, OR-1855 y OR-1896 es similar a la de voluntarios sanos y pacientes con disfunción hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh), excepto que la semivida de eliminación de OR-1855 y OR-1896 está ligeramente aumentada en pacientes con disfunción hepática moderada.

niños. Datos limitados indican que en niños (de 3 meses a 6 años de edad) la farmacocinética de levosimendán tras una dosis única es similar a la observada en adultos. La farmacocinética del metabolito activo en niños no ha sido estudiada.

Un análisis poblacional no reveló influencia de la edad, origen étnico o sexo sobre la farmacocinética de levosimendán. Sin embargo, este mismo análisis permitió identificar que el volumen de distribución y el aclaramiento total dependen del peso corporal del niño.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de corta duración de la descompensación aguda de la insuficiencia cardíaca crónica grave cuando no es eficaz la terapia convencional y en situaciones donde se requiere soporte inotrópico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levosimendán o a cualquiera de los excipientes.

Hipotensión arterial grave y taquicardia.

Obstrucciones mecánicas significativas que afectan el llenado ventricular sanguíneo y/o dificultan el flujo de salida desde los ventrículos.

Alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Alteración grave de la función hepática.

Taquicardia ventricular del tipo "torsade de pointes" en la historia clínica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El levosimendán debe administrarse con precaución junto con otros fármacos vasoactivos por vía intravenosa debido al riesgo aumentado de hipotensión arterial.

Préscore® puede utilizarse sin pérdida de eficacia en pacientes que toman betabloqueantes y digoxina. La administración concomitante de mononitrato de isosorbida y levosimendán en voluntarios sanos provocó una potenciación significativa de la hipotensión ortostática.

Características de uso.

El efecto hemodinámico inicial de levosimendán puede provocar una disminución de la presión sistólica y diastólica, por lo tanto, debe administrarse con precaución en pacientes con niveles bajos de presión arterial sistólica o diastólica, o con riesgo de episodios de hipotensión arterial. La hipovolemia grave debe corregirse antes de iniciar la infusión de levosimendán. Si se observan desviaciones excesivas de la presión arterial o de la frecuencia cardíaca, se debe reducir la velocidad de infusión o interrumpirla.

El efecto hemodinámico favorable sobre el gasto cardíaco y la presión capilar pulmonar en la fase final se mantiene al menos 24 horas después de finalizar una infusión de 24 horas. La duración exacta de todos los efectos hemodinámicos no se ha determinado, pero en general, el efecto persiste entre 7 y 10 días. Esto se debe en parte a la circulación del metabolito activo, cuya concentración en plasma alcanza un máximo aproximadamente 48 horas después de finalizar la infusión. Se recomienda continuar el control no invasivo durante al menos 4-5 días tras la interrupción de la infusión, hasta que la presión arterial comience a aumentar nuevamente tras el período de máxima disminución. El período de control puede prolongarse más de 5 días si persiste la hipotensión, pero también puede ser menor de 5 días si el estado del paciente se estabiliza. En pacientes con insuficiencia hepática o renal de grado leve o moderado, se recomienda un período de monitorización más prolongado.

Debe administrarse Prescor® con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática de grado leve o moderado. Existen datos limitados sobre la eliminación de los metabolitos activos en pacientes con alteraciones de la función renal. Las alteraciones de la función hepática o renal pueden provocar un aumento de las concentraciones de los metabolitos, lo que podría resultar en un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca.

La infusión del medicamento puede provocar una disminución de la concentración sérica de potasio. Por lo tanto, es necesario corregir previamente las concentraciones bajas de potasio en suero antes de la administración del fármaco y controlar los niveles séricos de potasio durante el tratamiento. Como ocurre con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la infusión de levosimendán puede asociarse con una disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito, por lo que debe tenerse precaución al administrarlo en pacientes con cardiopatía isquémica y anemia concomitante.

La infusión del medicamento Prescor® debe realizarse con precaución en pacientes con taquicardia o con forma taquicárdica de fibrilación auricular, o con arritmias potencialmente mortales.

Los pacientes con taquicardia ventricular sostenida, taquicardia no relacionada con la reperfusión o arritmias que pongan en peligro la vida deben ser tratados previamente por la arritmia antes de iniciar la administración del fármaco.

La experiencia con la administración repetida de levosimendán es limitada. Asimismo, es limitada la experiencia con la administración simultánea o posterior a la infusión de levosimendán de otros agentes vasoactivos, incluidos agentes inotrópicos (excepto digoxina). El beneficio y el riesgo del uso concomitante deben evaluarse individualmente para cada paciente.

Prescor® debe administrarse con precaución y con monitoreo electrocardiográfico riguroso en pacientes con isquemia coronaria, intervalo QT prolongado independientemente de la etiología, o cuando se administre simultáneamente con medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Prescor® debe usarse con precaución en pacientes con taquicardia, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias que potencialmente puedan poner en peligro la vida.

No se ha estudiado la administración de levosimendán en casos de shock cardiogénico.

No existen datos sobre el uso de levosimendán en las siguientes condiciones: miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia mitral grave, rotura del miocardio, taponamiento cardíaco o infarto del ventrículo derecho.

El uso del medicamento en los siguientes casos cuenta con experiencia limitada: insuficiencia cardíaca aguda debida a causas no cardíacas, deterioro grave de la insuficiencia cardíaca tras una intervención quirúrgica y insuficiencia cardíaca grave en pacientes que esperan un trasplante cardíaco. Por lo tanto, se requieren medidas especiales de seguridad.

Prescor® contiene etanol como excipiente en una concentración de 785 mg/ml, por lo que su administración puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a mujeres embarazadas, mujeres que amamantan, niños y pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Uso durante el embarazo o la lactancia. No existe experiencia en la administración de levosimendán a mujeres embarazadas. Durante el embarazo, levosimendán debe administrarse únicamente si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

Dado que no se sabe si levosimendán se excreta en la leche materna, las mujeres que reciben este medicamento deben abstenerse de la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dada la condición clínica del paciente para la que se indica el medicamento, no se espera que el paciente esté en condiciones de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Prescor® está indicado únicamente para su uso en centros médicos especializados. Debe administrarse en hospitales que dispongan del equipo necesario para el control y evaluación del estado del paciente, y cuyo personal tenga experiencia en el manejo de agentes inotrópicos.

El concentrado es estéril. Antes de su administración, el concentrado debe diluirse. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas.

La solución para perfusión Prescor® está indicada para administración en venas centrales y periféricas.

Como todos los medicamentos parenterales, la solución diluida debe examinarse cuidadosamente antes de su administración para detectar la presencia de partículas sólidas y cualquier cambio de color.

La dosis y la duración del tratamiento se determinan individualmente, según el estado clínico del paciente y su respuesta al tratamiento.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de carga de 6−12 mcg/kg, administrada durante un período no inferior a 10 minutos, seguida de una infusión continua a una velocidad de 0,1 mcg/kg/min. Se recomienda reducir la dosis de carga hasta 6 mcg/kg si se administra simultáneamente terapia intravenosa con vasodilatadores y/o agentes inotrópicos al comienzo de la perfusión. Dosis de carga más altas producirán una respuesta hemodinámica más intensa, lo que podría asociarse con un aumento transitorio en la frecuencia de reacciones adversas. La respuesta clínica significativa del paciente debe evaluarse tras la administración de la dosis de carga o durante los 30−60 minutos posteriores al ajuste de la dosis.

Si la respuesta clínica del paciente se considera excesiva (hipotensión, taquicardia), la velocidad de perfusión puede reducirse a 0,05 mcg/kg/min o suspenderse la administración. Si la dosis inicial es bien tolerada y se requiere un efecto hemodinámico más intenso, la velocidad de infusión puede aumentarse hasta 0,2 mcg/kg/min.

La duración recomendada de la perfusión en casos de insuficiencia cardíaca crónica grave descompensada aguda es de 24 horas. Tras la interrupción del fármaco no se han observado signos de desarrollo de tolerancia ni fenómeno de rebote. Los efectos hemodinámicos persisten al menos 24 horas y pueden mantenerse hasta 9 días tras finalizar la perfusión de 24 horas.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal. Prescor® debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática. Prescor® debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Uso repetido. La experiencia con la administración repetida del fármaco es limitada. Asimismo, es limitada la experiencia con la administración simultánea o posterior a la perfusión de levosimendán de otros agentes vasoactivos, incluidos agentes inotrópicos (excepto digoxina). En el estudio REVIVE se utilizó la dosis de carga más baja (6 mcg/kg) con administración concomitante de agentes vasoactivos.

Para preparar una solución para perfusión con una concentración de 0,05 mg/ml, se mezclan 10 ml del concentrado con 500 ml de solución de glucosa al 5 %. En la tabla 1 se muestran las velocidades de perfusión para la solución con concentración de 0,05 mg/ml, correspondientes a la dosis de carga y a la dosis de mantenimiento.

Tabla 1

Para preparar una solución para infusión con una concentración de 0,025 mg/ml, se mezclan 5 ml del concentrado con 500 ml de solución glucosada al 5 %. En la tabla 2 se muestran las velocidades de infusión para la solución con concentración de 0,025 mg/ml, correspondientes a la dosis de carga y a la dosis de mantenimiento.

Tabla 2

Los medicamentos como furosemida 10 mg/ml, digoxina 0,25 mg/ml, nitroglicerina 0,1 mg/ml pueden administrarse simultáneamente con el medicamento Prescor®.

Durante el almacenamiento, el concentrado puede adquirir un color anaranjado, pero esto no indica que haya perdido su eficacia. Si cambia el color, el medicamento puede utilizarse hasta la fecha de caducidad indicada, siempre que se hayan cumplido las condiciones de almacenamiento.

El período de almacenamiento de la solución preparada después de la dilución no debe exceder las 24 horas. La responsabilidad sobre las condiciones y el período de almacenamiento del medicamento diluido recae en el personal médico.

Niños. Prescor® no se recomienda para el tratamiento de niños (menores de 18 años), ya que la experiencia con el uso de este medicamento en estas categorías de edad es limitada.

Sobredosis

La sobredosis de levosimendán puede provocar hipotensión arterial y taquicardia. En los estudios clínicos, la hipotensión arterial causada por levosimendán se corrigió satisfactoriamente con fármacos vasoconstrictores (por ejemplo, dopamina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y adrenalina en pacientes tras cirugía cardíaca). Una reducción excesiva de la presión de llenado ventricular puede limitar la respuesta clínica a Prescor® y puede corregirse mediante la administración parenteral de líquidos. Dosis elevadas de levosimendán (0,4 µg/kg/min o superiores) administradas mediante infusión durante más de 24 horas aumentan la frecuencia del pulso y, ocasionalmente, pueden provocar prolongación del intervalo QT.

En caso de sobredosis de levosimendán, es necesario realizar un control electrocardiográfico prolongado, determinaciones repetidas de electrolitos en suero sanguíneo y monitorización hemodinámica invasiva. La sobredosis de levosimendán puede provocar un aumento de las concentraciones del metabolito activo en plasma sanguíneo y, como consecuencia, un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia del pulso, lo que requerirá un período de observación más prolongado.

Reacciones adversas

A continuación se indican las reacciones adversas observadas en más del 1 % de los pacientes durante estudios clínicos.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se define de la siguiente manera:
muy frecuente — ≥ 1/10;
frecuente — ≥ 1/100, < 1/10.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Frecuente: hipocaliemia.

Trastornos psiquiátricos

Frecuente: insomnio.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuente: cefalea.

Frecuente: vértigo.

Alteraciones del sistema cardiocirculatorio

Muy frecuente: taquicardia ventricular, hipotensión arterial.

Frecuente: fibrilación auricular, taquicardia, extrasístoles ventriculares, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, extrasístoles.

Alteraciones del tubo digestivo

Frecuente: náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos.

Alteraciones generales

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones en el lugar de administración.

Pruebas de laboratorio

Frecuente: disminución del nivel de hemoglobina.

Durante el uso poscomercialización se han notificado casos de taquicardia ventricular en pacientes tratados con levosimendán.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Conservación tras la dilución. La solución preparada puede conservarse durante 24 horas a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda utilizar la solución inmediatamente después de su preparación.

Condiciones de conservación. Conservar entre 2 y 8 °C. No congelar.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. Prescor® no debe mezclarse con otros medicamentos o disolventes distintos de los indicados en la sección «Posología y forma de administración».

Envase. 2,5 ml o 5 ml en frasco de vidrio. 1 frasco por envase.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.