ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ПРАКСБАЙНД® (PRAXBIND®)

Состав:

Действующее вещество: идаруцизумаб;

1 мл раствора для инъекций/инфузий содержит 50 мг идаруцизумаба;

1 флакон (50 мл раствора) содержит 2,5 г идаруцизумаба;

идаруцизумаб производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК в овариальных клетках китайского хомячка;

Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат; уксусная кислота; сорбитол; полисорбат 20; вода для инъекций.

1 флакон (50 мл раствора) содержит 2 г сорбитола и 25 мг натрия (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственная форма. Раствор для инъекций/инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватый, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Прочие лекарственные средства. Антидоты.

Код АТХ V03A B37.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Идаруцизумаб является специфическим обратимым агентом для дабигатрана. Он представляет собой фрагмент моноклональных антител человека (Fab), который связывается с дабигатраном с очень высоким сродством — примерно в 300 раз выше, чем сродство связывания дабигатрана с тромбином. Комплекс идаруцизумаб–дабигатран характеризуется быстрой реакцией и очень медленным распадом, в результате чего образуется крайне стабильный комплекс. Идаруцизумаб сильно и специфически связывает дабигатран и его метаболиты и нейтрализует их антикоагулянтное действие.

Влияние на фармакодинамику

Фармакодинамика идаруцизумаба после введения дабигатрана этексилата изучалась у 141 пациента в ходе исследований фазы I. Результаты сравнивались с данными у репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, которые получали дозу 5 г внутривенной инфузией. Средняя пиковая экспозиция дабигатрана у обследованных здоровых добровольцев наблюдалась в диапазоне дозы 150 мг дабигатрана этексилата дважды в сутки.

Влияние идаруцизумаба на экспозицию и антикоагулянтное действие дабигатрана

Немедленно после введения идаруцизумаба концентрации свободного дабигатрана в плазме снижались более чем на 99 %, до уровней, при которых антикоагулянтное действие отсутствовало.

У большинства пациентов наблюдалось длительное изменение концентрации дабигатрана в плазме крови в течение 12 часов (≥ 90 %). У подгруппы пациентов отмечалось восстановление уровней свободного дабигатрана в плазме и одновременное увеличение времени свёртывания крови, вероятно, вследствие перераспределения дабигатрана с периферии. Это происходило через 1–24 часа после применения идаруцизумаба, преимущественно в момент времени ≥ 12 часов.

Дабигатран удлиняет время свёртывания по показателям коагуляционной активности, а именно: разведённого тромбинового времени (рТВ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и экаринового времени свёртывания крови (ЭВСК), которые дают приблизительное представление об интенсивности антикоагулянтного эффекта. Значения в пределах нормы после применения идаруцизумаба свидетельствуют о том, что пациент больше не получает антикоагулянтной терапии. Значения выше нормы могут указывать на остаточный активный дабигатран или другие клинические состояния, например, наличие других средств или трансфузионную коагулопатию. Эти тесты используются для оценки антикоагулянтного эффекта дабигатрана. Полная или длительная коррекция вызванного дабигатраном удлинения времени свёртывания крови наблюдалась немедленно после инфузии идаруцизумаба и сохранялась в течение всего периода наблюдения (не менее 24 часов).

Показатели теста генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное влияние на показатели эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализовало как соотношение периода инициации образования тромбина, так и соотношение времени до пика начальных уровней в течение 0,5–12 часов после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб в качестве монотерапии не проявлял прокоагулянтного эффекта, измеренного как ЭТП. Это позволяет предположить, что идаруцизумаб не обладает протромботическим эффектом.

Повторное применение дабигатрана этексилата

Через 24 часа после инфузии идаруцизумаба повторное применение дабигатрана этексилата вызывало ожидаемое антикоагулянтное действие.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследуемая популяция пациентов включала здоровых добровольцев и пациентов с особыми характеристиками, такими как возраст, масса тела, раса, пол и наличие нарушения функции почек. В ходе этих исследований диапазон доз идаруцизумаба составлял от 20 мг до 8 г, а продолжительность инфузии — от 5 минут до 1 часа.

Репрезентативные значения фармакокинетических и фармакодинамических параметров были установлены у здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших 5 г идаруцизумаба.

В исследовании по лечению взрослых пациентов при угрозе неконтролируемых или угрожающих жизни эпизодов кровотечения (группа A) на фоне применения дабигатрана или при необходимости экстренной операции или манипуляций (группа B) первичной конечной точкой был максимальный процент нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение 4 часов после применения идаруцизумаба на основании значений разведённого тромбинового времени (рТВ) или экаринового времени свёртывания крови (ЭВСК), определённых в центральной лаборатории. Ключевой вторичной конечной точкой было восстановление гемостаза.

Результаты клинического исследования 503 пациентов: 301 пациент с серьёзной кровотечением (группа A) и 202 пациента, требующих экстренных манипуляций/хирургических операций (группа B). Примерно половина пациентов в каждой группе были мужского пола. Средний возраст составлял 78 лет, средний клиренс креатинина — 52,6 мл/мин. 61,5 % пациентов в группе A и 62,4 % пациентов в группе B получали дабигатран в дозе 110 мг дважды в сутки.

Нейтрализация могла быть оценена только у тех пациентов, у которых было удлинено время коагуляции до начала терапии идаруцизумабом. У большинства пациентов в группах A и B наблюдалась полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана (рТВ 98,7 %; ЭВСК 82,2 %; АЧТВ 92,5 % у оценённых пациентов обеих групп) в первые 4 часа после введения 5 г идаруцизумаба. Нейтрализующий эффект был очевиден сразу после применения.

Восстановление гемостаза было достигнуто у 80,3 % обследованных пациентов с массивной кровопотерей, а нормальный гемостаз наблюдался у 93,4 % пациентов, которым требовались экстренные манипуляции.

Из всех 503 пациентов умерли 101 пациент; каждая из этих смертей могла быть либо осложнением основного заболевания, либо связана с сопутствующими патологиями. Отмечены тромботические осложнения у 34 пациентов (23 из 34 пациентов не получали антитромботическую терапию для лечения осложнения), и в каждом из этих случаев тромботические явления можно рассматривать как осложнение основного заболевания пациента. Сообщалось о случаях умеренных симптомов повышенной чувствительности (лихорадка, бронхоспазм, гипервентиляция, сыпь и зуд). Причинно-следственная связь между введением идаруцизумаба и побочными реакциями не может быть установлена.

Иммуногенность

Были протестированы образцы сыворотки, взятые у 283 пациентов в фазе I исследования (224 добровольца получали идаруцизумаб), и 501 пациент был обследован на наличие антител к идаруцизумабу до и после лечения. Антитела с перекрёстной реактивностью к идаруцизумабу были выявлены примерно у 12 % (33 из 283) обследованных в фазе I и у 3,8 % (19 из 501) пациентов. Не наблюдалось влияния на фармакокинетику или нейтрализующий эффект идаруцизумаба, а также на реакции гиперчувствительности.

Связанные с терапией, вероятно, устойчивые к идаруцизумабу антитела в низких титрах наблюдались у 4 % (10 из 224) обследованных в фазе I и у 1,6 % (8 из 501) пациентов, что свидетельствует о низком иммуногенном потенциале идаруцизумаба. В подгруппе из 6 пациентов в фазе I идаруцизумаб вводили повторно через два месяца после первого введения. Перед повторным применением антитела к идаруцизумабу у этих пациентов не были выявлены. У одного пациента связанные с терапией антитела к идаруцизумабу были выявлены после второго введения. Девять пациентов получили повторную дозу идаруцизумаба в течение 6 дней после первой дозы. Ни у одного из них не было положительного теста на выявление антител к идаруцизумабу.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика идаруцизумаба изучалась у 224 пациентов в ходе исследований фазы I. Результаты сравнивались с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г внутривенной инфузией.

Распределение

Идаруцизумаб демонстрирует многофазную кинетику распределения, а также ограниченное экстраваскулярное распределение. После внутривенной инфузии в дозе 5 г геометрический средний объём распределения в равновесном состоянии (Vdss) составлял 8,9 л (геометрический коэффициент вариации (gCV) 24,8 %).

Биотрансформация

Описано несколько путей, которые могут вносить вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот, которые затем реабсорбируются и включаются в общий синтез белков.

Выведение

Идаруцизумаб быстро выводился из организма при общем клиренсе 47,0 мл/мин (gCV 18,4 %), периоде полувыведения в начальной фазе 47 минут (gCV 11,4 %) и периоде полувыведения в терминальной фазе 10,3 часа (gCV 18,9 %). После внутривенного введения 5 г идаруцизумаба 32,1 % (gCV 60,0 %) дозы было обнаружено в моче в течение 6-часового периода сбора, а менее 1 % — в течение последующих 18 часов. Остальная часть дозы выводится путём катаболизма белков, в основном почками.

Сообщалось о случаях протеинурии после лечения идаруцизумабом. Транзиторная протеинурия является физиологической реакцией на повышенную нагрузку на почки вследствие поступления белка после болюсного/кратковременного внутривенного введения 5 г идаруцизумаба. Пик транзиторной протеинурии обычно достигался примерно через 4 часа после введения идаруцизумаба. Состояние пациента нормализовалось в течение 12–24 часов. В отдельных случаях транзиторная протеинурия продолжалась более 24 часов.

Пациенты с нарушением функции почек

В ходе исследований фазы I применение препарата ПРАКСБАЙНД изучалось у пациентов с клиренсом креатинина от 44 до 213 мл/мин. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 44 мл/мин не участвовали в исследованиях фазы I.

В зависимости от степени нарушения функции почек общий клиренс снижался по сравнению со здоровыми добровольцами, что приводило к увеличению экспозиции идаруцизумаба.

По результатам фармакокинетического анализа, полученным у 347 пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (средний клиренс креатинина (CrCl) 21–99 мл/мин), средняя экспозиция идаруцизумаба (AUC0–24 ч) увеличивалась на 38 % у пациентов с незначительным нарушением функции почек (CrCl 50–< 80 мл/мин), на 90 % у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (30–< 50 мл/мин) и на 146 % у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (0–< 30 мл/мин). Поскольку дабигатран выводится в основном почками, увеличение экспозиции дабигатрана также наблюдается при нарушении функции почек.

С учётом этих данных и объёма нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана у пациентов можно утверждать, что нарушение функции почек не оказывает влияния на обратимый эффект идаруцизумаба.

Пациенты с нарушением функции печени

Не наблюдалось влияния нарушения функции печени, оцениваемого по уровню изменений функциональных проб печени, на фармакокинетику идаруцизумаба.

Идаруцизумаб изучался у 58 пациентов с различной степенью нарушения функции печени. По сравнению с 272 пациентами без нарушения функции печени средний AUC идаруцизумаба изменялся на -6 %, 37 % и 10 % у пациентов с повышением АСТ/АЛТ от 1 до < 2 раз от верхней границы нормы (N = 34), от 2 до 3 раз от верхней границы нормы (N = 3) и > 3 раз от верхней границы нормы (N = 21) соответственно. На основании фармакокинетических данных 12 пациентов с заболеваниями печени показатель AUC идаруцизумаба увеличился на 10 % по сравнению с соответствующим показателем у пациентов без заболеваний печени.

Влияние возраста, пола и расы

Пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат ПРАКСБАЙНД является специфическим обратимым агентом для дабигатрана и предназначен для взрослых пациентов, получающих лечение дабигатрана этексилатом, когда необходимо экстренное прекращение антикоагулянтного эффекта:

для проведения неотложной операции / экстренных манипуляций;
при возникновении угрожающего жизни состояния или неконтролируемого кровотечения.

Противопоказания.

Отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата ПРАКСБАЙНД с другими лекарственными средствами не проводились. С учетом фармакокинетических свойств и высокой специфичности связывания с дабигатраном, клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятны.

Результаты доклинических исследований свидетельствовали об отсутствии взаимодействия с:

вазопрессорами;
концентратами факторов свертывания крови, а именно: протромбиновыми комплексами (ППК, например факторы III и IV), активированными протромбиновыми комплексами (АПК) и рекомбинантным фактором свертывания крови VIIa;
другими антикоагулянтами (например, ингибиторами тромбина, кроме дабигатрана, ингибиторами фактора Xa, включая низкомолекулярный гепарин, антагонисты витамина K, гепарин).

Таким образом, идаруцизумаб не ингибирует действие других антикоагулянтов.

Особенности применения.

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и нейтрализует его антикоагулянтное действие. Он не устраняет действие других антикоагулянтов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Препарат ПРАКСБАЙНД можно применять одновременно с обычными поддерживающими мероприятиями, которые считаются медицински необходимыми.

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко записывать название и номер серии введённого препарата.

Повышенная чувствительность

Риск применения препарата ПРАКСБАЙНД у пациентов с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидными реакциями) к идаруцизумабу или к любым другим компонентам препарата следует тщательно взвесить по отношению к потенциальной пользе такой неотложной медицинской помощи. В случае возникновения анафилактической реакции или другой серьёзной аллергической реакции применение препарата ПРАКСБАЙНД следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендуемая доза препарата ПРАКСБАЙНД содержит 4 г сорбита в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное применение сорбита ассоциировалось с развитием гипогликемии, гипофосфатемии, метаболического ацидоза, повышением уровня мочевой кислоты, острым печеночным недостаточностью с нарушением экскреторной и синтетической функции, а также со смертью. Поэтому у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы следует тщательно взвесить риск лечения препаратом ПРАКСБАЙНД по отношению к потенциальной пользе такой неотложной медицинской помощи. Если эти пациенты применяют препарат ПРАКСБАЙНД, необходимо обеспечить интенсивную медицинскую помощь во время применения препарата ПРАКСБАЙНД и в течение 24 часов после его введения.

Тромбоэмболические осложнения

Пациенты, принимающие дабигатран, имеют основное заболевание, способствующее развитию тромбоэмболических осложнений. Отмена терапии дабигатраном увеличивает риск развития сопутствующего протромботического действия у этих пациентов. Чтобы снизить риск, следует возобновить антикоагулянтную терапию, как только это будет медицински целесообразно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Определение белка в моче

Препарат ПРАКСБАЙНД вызывает транзиторную протеинурию как физиологическую реакцию на повышенную нагрузку на почки вследствие поступления белка после болюсного/кратковременного внутривенного введения 5 г идаруцизумаба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Транзиторная протеинурия не свидетельствует о почечной недостаточности, что следует учитывать при проведении анализа мочи.

Содержание натрия

Препарат ПРАКСБАЙНД содержит 50 мг натрия на одну дозу, что эквивалентно 2,5 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослых, составляющей 2 г.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет данных о применении идаруцизумаба у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности и эмбриотоксичности не проводились из-за характера и целевого клинического применения лекарственного средства. Препарат ПРАКСБАЙНД можно применять в период беременности, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальные риски.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли идаруцизумаб/его метаболиты в грудное молоко.

Фертильность

Данные о влиянии идаруцизумаба на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат применяют только в условиях стационара.

Способ применения и дозы.

Препарат применяется только в условиях стационара.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата ПРАКСБАЙНД составляет 5 г (2 флакона × 2,5 г/50 мл).

У подгруппы пациентов восстановление плазменных концентраций несвязанного дабигатрана и одновременное удлинение времени свёртывания крови наблюдались в течение 24 часов после применения идаруцизумаба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Следует рассмотреть целесообразность введения второй дозы 5 г идаруцизумаба в следующих случаях:

рецидив клинически значимого кровотечения на фоне удлинённого времени свёртывания, или
если возможный рецидив кровотечения угрожает жизни и наблюдается удлинённое время свёртывания, или
пациент нуждается в проведении второй неотложной операции/экстренной манипуляции и имеет удлинённое время свёртывания.

Соответствующими параметрами коагуляции являются активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), разведённое тромбиновое время (рТВ) и экстракоревое время свёртывания крови (ЭВСК) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Максимальная суточная доза не изучалась.

Восстановление антитромботической терапии

Лечение дабигатрана этексилатом можно возобновлять через 24 часа после применения идаруцизумаба у клинически стабильных пациентов и после достижения адекватного гемостаза.

После применения препарата ПРАКСБАЙНД в любой момент может быть начата другая антитромботическая терапия (например, введение низкомолекулярного гепарина) у стабильных пациентов и после достижения адекватного гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии увеличивает риск развития сопутствующего тромботического действия, связанного с существующим заболеванием или состоянием.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции почек не влияет на обратимый эффект идаруцизумаба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Способ применения

Для внутривенного применения.

Препарат ПРАКСБАЙНД (2 флакона × 2,5 г/50 мл) вводят внутривенно в виде двух последовательных инфузий продолжительностью 5–10 минут каждая или в виде болюсной инъекции.

Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие механических включений и изменение окраски.

Препарат ПРАКСБАЙНД не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Препарат можно вводить через ранее установленный венозный катетер. Катетер следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций до и после инфузии. Другие инфузии не следует вводить параллельно через один и тот же доступ для внутривенного введения.

Препарат ПРАКСБАЙНД не содержит консервантов, флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования (см. раздел «Срок годности»).

Неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата ПРАКСБАЙНД у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Данных нет.

Передозировка.

Клинического опыта по передозировке препарата ПРАКСБАЙНД нет.

Наибольшая разовая доза препарата ПРАКСБАЙНД, изучавшаяся у здоровых добровольцев, составляла 8 г. В этой популяции не было выявлено никаких сигналов о безопасности.

Побочные реакции.

Безопасность применения препарата ПРАКСБАЙНД оценивали в ходе исследования фазы III с участием 503 пациентов, которые получали препарат ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат), при угрозе неконтролируемых кровотечений или в случае необходимости экстренной операции или неотложных манипуляций, а также безопасность оценивали с участием 224 добровольцев в ходе исследования фазы I. Кроме того, 359 пациентов были зарегистрированы в глобальной программе наблюдения для сбора данных о схемах применения идаруцизумаба в реальных условиях.

Побочных реакций выявлено не было.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

4 года.

После вскрытия флакона раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 6 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия не исключает риск микробного загрязнения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения до применения несет исключительно пользователь.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °С. Не замораживать. Хранить во внутренней упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Перед использованием невскрытый флакон может храниться при комнатной температуре (до 30 °C) в течение 48 часов при условии хранения во внутренней упаковке для защиты от света. Раствор не должен подвергаться воздействию света более 6 часов (во вскрытых и/или невскрытых флаконах и/или при использовании).

Условия хранения лекарственного средства после вскрытия см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость.

Препарат ПРАКСБАЙНД нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Несовместимость препарата ПРАКСБАЙНД с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиэтилена или полиуретана, а также со шприцами из полипропилена не выявлена.

Упаковка.

По 50 мл в флаконе, по 2 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия / Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.

Праксбайнд