Praxbind®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PRAXBIND® (PRAXBIND®)

Composizione:

Principio attivo: idarucizumab;

1 ml di soluzione per iniezione/infusione contiene 50 mg di idarucizumab;

1 flaconcino (50 ml di soluzione) contiene 2,5 g di idarucizumab;

idarucizumab è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando cellule ovariche del criceto cinese;

Eccipienti: acetato di sodio triidrato; acido acetico; sorbitolo; polisorbato 20; acqua per preparazioni iniettabili.

1 flaconcino (50 ml di soluzione) contiene 2 g di sorbitolo e 25 mg di sodio (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Forma farmaceutica. Soluzione per iniezione/infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione incolore o leggermente giallastra, trasparente o leggermente opalescente.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri medicinali. Antidoti.

Codice ATC V03A B37.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Idarucizumab è un agente specifico e reversibile per dabigatran. È un frammento di anticorpo monoclonale umano (Fab) che si lega a dabigatran con un'affinità molto elevata, circa 300 volte superiore all'affinità di legame di dabigatran per la trombina. Il complesso idarucizumab–dabigatran è caratterizzato da una rapida formazione e da una lenta dissociazione, risultando in un complesso estremamente stabile. Idarucizumab si lega in modo forte e specifico a dabigatran e ai suoi metaboliti, neutralizzandone l'effetto anticoagulante.

Effetto sulla farmacodinamica

La farmacodinamica di idarucizumab dopo somministrazione di dabigatran etexilato è stata studiata in 141 pazienti in studi di Fase I. I risultati sono stati confrontati con quelli di un sottogruppo rappresentativo di 6 volontari sani di età compresa tra 45 e 64 anni, che hanno ricevuto una dose di 5 g per infusione endovenosa. L'esposizione plasmatica media a dabigatran nei volontari sani studiati corrispondeva a quella osservata con una dose di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno.

Effetto di idarucizumab sull'esposizione e sull'azione anticoagulante di dabigatran

Immediatamente dopo la somministrazione di idarucizumab, le concentrazioni plasmatiche di dabigatran non legato sono diminuite di oltre il 99%, fino a livelli in cui non si osservavano effetti anticoagulanti.

Nella maggior parte dei pazienti si è osservata una riduzione prolungata della concentrazione di dabigatran nel plasma per 12 ore (≥ 90%). In un sottogruppo di pazienti si è osservato un ripristino dei livelli plasmatici di dabigatran non legato e un contemporaneo aumento del tempo di coagulazione, probabilmente a causa di un ripristino periferico di dabigatran. Questo fenomeno si è verificato da 1 a 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, principalmente in momenti ≥ 12 ore.

Dabigatran prolunga il tempo di coagulazione di marcatori dell'attività coagulativa, ovvero il tempo di trombina diluito (TTd), il tempo di trombina (TT), il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione con ecarina (ETC), che forniscono una stima dell'intensità dell'effetto anticoagulante. Valori entro la norma dopo la somministrazione di idarucizumab indicano che il paziente non è più sotto terapia anticoagulante. Valori superiori alla norma possono indicare la presenza di dabigatran residuo attivo o altre condizioni cliniche, come l'uso di altri farmaci o una coagulopatia da trasfusione. Questi test sono utilizzati per valutare l'effetto anticoagulante di dabigatran. Una normalizzazione completa e duratura della prolungata coagulazione indotta da dabigatran è stata osservata immediatamente dopo l'infusione di idarucizumab, con effetto mantenuto per tutto il periodo di osservazione (almeno 24 ore).

Parametri del test di generazione della trombina

Dabigatran ha un effetto marcato sui parametri del potenziale trombinico endogeno (ETP). Il trattamento con idarucizumab ha normalizzato sia il rapporto del tempo di inizio della generazione della trombina che il rapporto del tempo al picco iniziale entro 0,5–12 ore dalla fine dell'infusione di idarucizumab. Idarucizumab come monoterapia non ha mostrato effetto procoagulante misurato come ETP. Ciò suggerisce che idarucizumab non ha effetto protrombotico.

Risomministrazione di dabigatran etexilato

24 ore dopo l'infusione di idarucizumab, la risomministrazione di dabigatran etexilato ha prodotto l'effetto anticoagulante atteso.

Efficacia clinica e sicurezza

La popolazione studiata comprendeva volontari sani e pazienti con caratteristiche particolari, come età, peso corporeo, razza, sesso e presenza di disfunzione renale. Durante questi studi, il range di dosi di idarucizumab è stato da 20 mg a 8 g, e la durata dell'infusione da 5 minuti a 1 ora.

Valori rappresentativi dei parametri farmacocinetici e farmacodinamici sono stati stabiliti in volontari sani di età compresa tra 45 e 64 anni che hanno ricevuto 5 g di idarucizumab.

In uno studio sul trattamento di pazienti adulti con episodi emorragici incontrollati o potenzialmente letali (gruppo A) in corso di terapia con dabigatran o con necessità di intervento chirurgico urgente o procedure emergenziali (gruppo B), il punto finale primario è stato la massima percentuale di neutralizzazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran entro 4 ore dalla somministrazione di idarucizumab, basata sui valori del tempo di trombina diluito (TTd) o del tempo di coagulazione con ecarina (ETC) determinati in un laboratorio centrale. Un punto finale secondario chiave è stato il ripristino dell'omeostasi ematica.

I risultati di uno studio clinico su 503 pazienti: 301 pazienti con emorragia grave (gruppo A) e 202 pazienti che necessitavano di procedure emergenziali/interventi chirurgici (gruppo B). Circa metà dei pazienti in ciascun gruppo erano di sesso maschile. L'età media era di 78 anni e la clearance media della creatinina era di 52,6 ml/min. Il 61,5% dei pazienti nel gruppo A e il 62,4% nel gruppo B assumevano dabigatran alla dose di 110 mg due volte al giorno.

La neutralizzazione è stata valutabile solo nei pazienti con tempo di coagulazione prolungato prima dell'inizio della terapia con idarucizumab. Nella maggior parte dei pazienti nei gruppi A e B si è osservata una neutralizzazione completa dell'effetto anticoagulante di dabigatran (TTd 98,7%; ETC 82,2%; aPTT 92,5% nei pazienti valutati in entrambi i gruppi) entro le prime 4 ore dopo la somministrazione di 5 g di idarucizumab. L'effetto neutralizzante è stato evidente immediatamente dopo la somministrazione.

Il ripristino dell'omeostasi è stato raggiunto nell'80,3% dei pazienti con emorragia significativa, mentre un'omeostasi normale è stata osservata nel 93,4% dei pazienti che necessitavano di procedure emergenziali.

Dei 503 pazienti totali, 101 sono deceduti; ciascun decesso poteva essere una complicanza della condizione di base o correlato a malattie concomitanti. Sono stati osservati eventi trombotici in 34 pazienti (23 su 34 non ricevevano terapia antitrombotica per il trattamento della complicanza), e in ciascun caso gli eventi trombotici potevano essere considerati complicanze della patologia di base del paziente. Sono stati riportati sintomi moderati di ipersensibilità (febbre, broncospasmo, iperventilazione, eruzioni cutanee e prurito). Non è possibile stabilire un rapporto causale tra la somministrazione di idarucizumab e le reazioni avverse.

Immunogenicità

Sono stati analizzati campioni di siero prelevati da 283 pazienti in uno studio di Fase I (224 volontari hanno ricevuto idarucizumab), e 501 pazienti sono stati testati per la ricerca di anticorpi contro idarucizumab prima e dopo il trattamento. Anticorpi con reattività incrociata verso idarucizumab sono stati trovati in circa il 12% (33 su 283) dei soggetti studiati in Fase I e nel 3,8% (19 su 501) dei pazienti. Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica o sull'effetto neutralizzante di idarucizumab né su reazioni di ipersensibilità.

Anticorpi contro idarucizumab correlati alla terapia, presenti in titoli bassi, sono stati osservati nel 4% (10 su 224) dei soggetti in Fase I e nell'1,6% (8 su 501) dei pazienti, indicando un basso potenziale immunogenico di idarucizumab. In un sottogruppo di 6 pazienti in Fase I, idarucizumab è stato somministrato nuovamente due mesi dopo la prima somministrazione. Prima della risomministrazione, anticorpi contro idarucizumab non sono stati rilevati in questi pazienti. In un paziente, anticorpi correlati alla terapia sono stati rilevati dopo la seconda somministrazione. Nove pazienti hanno ricevuto una dose ripetuta di idarucizumab entro 6 giorni dalla prima dose. In nessuno di essi è stato osservato un test positivo per anticorpi contro idarucizumab.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di idarucizumab è stata studiata in 224 pazienti durante studi di Fase I. I risultati sono stati confrontati con un sottogruppo rappresentativo di 6 volontari sani di età compresa tra 45 e 64 anni, che hanno ricevuto una dose di 5 g per infusione endovenosa.

Distribuzione

Idarucizumab mostra una cinetica di distribuzione multifasica e un limitato distribuzione extravascolare. Dopo infusione endovenosa di 5 g, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) medio geometrico era di 8,9 l (coefficiente geometrico di variazione (gCV) 24,8%).

Biotrasformazione

Sono stati descritti diversi percorsi che possono contribuire al metabolismo degli anticorpi. Tutti questi percorsi includono la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, ovvero peptidi a basso peso molecolare e aminoacidi, che successivamente vengono riassorbiti e riutilizzati nella sintesi proteica generale.

Eliminazione

Idarucizumab è stato eliminato rapidamente dall'organismo con una clearance totale di 47,0 ml/min (gCV 18,4%), un'emivita iniziale di 47 minuti (gCV 11,4%) e un'emivita terminale di 10,3 ore (gCV 18,9%). Dopo somministrazione endovenosa di 5 g di idarucizumab, il 32,1% (gCV 60,0%) della dose è stato ritrovato nell'urina entro un periodo di raccolta di 6 ore, e meno dell'1% nelle successive 18 ore. La restante parte della dose viene eliminata tramite catabolismo proteico, principalmente renale.

Sono stati riportati casi di proteinuria dopo trattamento con idarucizumab. La proteinuria transitoria è una risposta fisiologica all'aumentato carico renale dovuto all'assunzione di proteine dopo somministrazione bolus/breve di 5 g di idarucizumab per via endovenosa. Il picco di proteinuria transitoria si raggiunge generalmente circa 4 ore dopo la somministrazione di idarucizumab. Lo stato del paziente si normalizza entro 12–24 ore. In singoli casi, la proteinuria transitoria è durata oltre 24 ore.

Pazienti con disfunzione renale

Negli studi di Fase I, il farmaco Praxbind® è stato studiato in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 44 e 213 ml/min. Pazienti con clearance della creatinina inferiore a 44 ml/min non hanno partecipato agli studi di Fase I.

In base al grado di disfunzione renale, la clearance totale risultava ridotta rispetto ai volontari sani, portando a un'esposizione aumentata di idarucizumab.

Secondo l'analisi farmacocinetica effettuata su 347 pazienti con diversi gradi di insufficienza renale (clearance media della creatinina (CrCl) 21–99 ml/min), l'esposizione media a idarucizumab (AUC0–24h) aumenta del 38% nei pazienti con lieve disfunzione renale (CrCl 50–< 80 ml/min), del 90% in quelli con disfunzione renale moderata (30–< 50 ml/min) e del 146% in quelli con disfunzione renale grave (0–< 30 ml/min). Poiché dabigatran viene eliminato principalmente attraverso i reni, un'aumentata esposizione a dabigatran si osserva anche in caso di disfunzione renale.

Alla luce di questi dati e dell'entità di neutralizzazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran nei pazienti, si può affermare che la disfunzione renale non ha alcun impatto sull'effetto reversibile di idarucizumab.

Pazienti con disfunzione epatica

Non è stato osservato alcun effetto della disfunzione epatica, valutata in base ai livelli di alterazione delle prove funzionali epatiche, sulla farmacocinetica di idarucizumab.

Idarucizumab è stato studiato in 58 pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica. Rispetto ai 272 pazienti senza disfunzione epatica, l'AUC media di idarucizumab è variata di -6%, 37% e 10% nei pazienti con aumenti di AST/ALT da 1 a < 2 volte, da 2 a 3 volte e > 3 volte il limite superiore della norma (N = 34, N = 3 e N = 21 rispettivamente). Sulla base dei dati farmacocinetici di 12 pazienti con malattia epatica, l'indicatore AUC di idarucizumab è aumentato del 10% rispetto ai pazienti senza malattia epatica.

Effetto di età, sesso e razza

Sesso, età e razza non esercitano un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di idarucizumab.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Praxbind® è un agente specifico e reversibile per il dabigatran ed è indicato negli adulti in trattamento con dabigatran etexilato quando è necessaria una rapida inversione dell'effetto anticoagulante:

• per consentire un intervento chirurgico urgente o procedure emergenziali;
• in caso di emorragia potenzialmente letale o emorragia non controllata.

Controindicazioni.

Assenti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sull'interazione di Praxbind® con altri medicinali. Alla luce delle proprietà farmacocinetiche e dell'elevata specificità di legame con il dabigatran, interazioni clinicamente significative con altri medicinali sono improbabili.

I risultati degli studi preclinici hanno evidenziato l'assenza di interazioni con:

• agenti vasopressori;
• concentrati di fattori della coagulazione, in particolare: concentrati del complesso protrombinico (CCP, ad esempio fattori II, IX, X), concentrati del complesso protrombinico attivato (CCPA) e fattore della coagulazione ricombinante VIIa;
• altri anticoagulanti (ad esempio inibitori della trombina, eccetto il dabigatran, inibitori del fattore Xa, inclusa l'eparina a basso peso molecolare, antagonisti della vitamina K, eparina non frazionata).

Pertanto, l'idarucizumab non inibisce l'azione di altri anticoagulanti.

Caratteristiche d'uso.

Idarucizumab si lega specificamente al dabigatran e ne neutralizza l'effetto anticoagulante. Non annulla l'azione di altri anticoagulanti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Il medicinale Praxbind® può essere somministrato contemporaneamente alle normali misure di supporto ritenute clinicamente necessarie.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Iper-sensibilità

Il rischio dell'uso di Praxbind® nei pazienti con nota ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattoidi) all'idarucizumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio potenziale di tale intervento medico d'emergenza. In caso di reazione anafilattica o di altra reazione allergica grave, la somministrazione di Praxbind® deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata un'adeguata terapia.

Intolleranza ereditaria al fruttosio

La dose raccomandata di Praxbind® contiene 4 g di sorbitolo come eccipiente. Nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, la somministrazione parenterale di sorbitolo è stata associata a ipoglicemia, ipofosfatemia, acidosi metabolica, aumento dell'acido urico, insufficienza epatica acuta con alterazione della funzione escretoria e sintetica e decesso. Pertanto, nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, il rischio del trattamento con Praxbind® deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio potenziale di tale intervento medico d'emergenza. Se questi pazienti ricevono Praxbind®, deve essere fornita assistenza medica intensiva durante la somministrazione di Praxbind® e per le successive 24 ore.

Complicanze tromboemboliche

I pazienti in trattamento con dabigatran presentano una patologia di base che predispone allo sviluppo di complicanze tromboemboliche. La sospensione della terapia con dabigatran aumenta il rischio di eventi trombotici in questi pazienti. Per ridurre tale rischio, è necessario ripristinare la terapia anticoagulante non appena clinicamente indicato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Determinazione delle proteine nelle urine

Praxbind® provoca una proteinuria transitoria come risposta fisiologica all'aumentato carico renale dovuto al metabolismo delle proteine dopo somministrazione endovenosa in bolo/brevemente di 5 g di idarucizumab (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

La proteinuria transitoria non indica insufficienza renale e ciò deve essere tenuto in considerazione durante l'analisi delle urine.

Contenuto di sodio

Praxbind® contiene 50 mg di sodio per dose, pari al 2,5% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per gli adulti (2 g).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di idarucizumab in donne in gravidanza. Studi di tossicità riproduttiva ed embriotossicità non sono stati condotti, data la natura e l'impiego clinico previsto del medicinale. Praxbind® può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio clinico atteso supera i potenziali rischi.

Allattamento

Non è noto se idarucizumab/metaboliti passino nel latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di idarucizumab sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale viene somministrato esclusivamente in ambiente ospedaliero.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il farmaco va utilizzato esclusivamente in condizioni di ricovero ospedaliero.

Dosi

La dose raccomandata di Praxbind® è di 5 g (2 flaconi × 2,5 g / 50 ml).

In un sottogruppo di pazienti, il recupero delle concentrazioni plasmatiche di dabigatrano non legato e il contemporaneo prolungamento del tempo di coagulazione sono stati osservati per 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Si deve considerare l’opportunità di somministrare una seconda dose di 5 g di idarucizumab nei seguenti casi:

• recidiva di emorragia clinicamente significativa associata a un tempo di coagulazione prolungato, oppure
• se si prevede un rischio di emorragia recidivante potenzialmente letale e si osserva un tempo di coagulazione prolungato, oppure
• se il paziente necessita di un secondo intervento d’urgenza o di una procedura emergente e presenta un tempo di coagulazione prolungato.

I parametri di coagulazione appropriati sono il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo trombinico diluito (dTT) e il tempo di coagulazione al ecarina (ECT) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

La dose massima giornaliera non è stata studiata.

Ripristino della terapia antitrombotica

Il trattamento con dabigatrano etexilato può essere ripreso dopo 24 ore dalla somministrazione di idarucizumab nei pazienti clinicamente stabili e dopo il raggiungimento di un adeguato emostasi.

Dopo la somministrazione di Praxbind®, in qualsiasi momento, può essere iniziata un’altra terapia antitrombotica (ad esempio, somministrazione di eparina a basso peso molecolare) nei pazienti stabili e dopo il raggiungimento di un adeguato emostasi.

L’assenza di terapia antitrombotica aumenta il rischio di sviluppare un effetto protrombotico concomitante legato alla patologia o allo stato clinico sottostante.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (a partire dai 65 anni) non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. La compromissione renale non influenza l’effetto reversivo di idarucizumab (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione endovenosa.

Praxbind® (2 flaconi × 2,5 g / 50 ml) deve essere somministrato per via endovenosa sotto forma di due infusioni consecutive della durata di 5-10 minuti ciascuna oppure come iniezione in bolo.

Prima della somministrazione, il contenuto del flacone deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle meccaniche o variazioni di colore.

Praxbind® non deve essere mescolato con altri medicinali. Il farmaco può essere somministrato attraverso un catetere venoso già in sede. Il catetere deve essere risciacquato con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni prima e dopo l’infusione. Altre infusioni non devono essere somministrate contemporaneamente attraverso lo stesso accesso venoso.

Praxbind® non contiene conservanti; il flacone è destinato all’uso monouso (vedi sezione «Durata della conservazione»).

I medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia di Praxbind® nei bambini (al di sotto dei 18 anni) non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza clinica riguardo al sovradosaggio con Praxbind®.

La dose singola più alta studiata con Praxbind® in volontari sani è stata di 8 g. In questa popolazione non sono stati osservati segnali di allarme per la sicurezza.

Effetti indesiderati.

La sicurezza dell'uso del medicinale Praxbind® è stata valutata durante uno studio di Fase III che ha coinvolto 503 pazienti trattati con Pradaxa® (dabigatrano etexilato), in caso di emorragia incontrollata o necessità di intervento chirurgico urgente o procedure emergenziali, nonché durante uno studio di Fase I che ha coinvolto 224 volontari. Inoltre, 359 pazienti sono stati registrati nel programma di sorveglianza globale per raccogliere dati sull'uso di idarucizumab nella pratica clinica reale.

Non sono stati osservati effetti indesiderati.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

4 anni.

Dopo l'apertura del flacone, la soluzione mantiene stabilità chimica e fisica per 6 ore a temperatura ambiente.

Dal punto di vista microbiologico, se il metodo di apertura non esclude il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile unicamente della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2–8 °C. Non congelare. Conservare nell'imballaggio originale al riparo dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Prima dell'uso, il flacone non aperto può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un massimo di 48 ore, purché conservato nell'imballaggio originale per proteggerlo dalla luce. La soluzione non deve essere esposta alla luce per più di 6 ore (nei flaconi non aperti e/o durante l'uso).

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo l'apertura, si rimanda alla sezione «Periodo di validità».

Incompatibilità.

Il medicinale Praxbind® non deve essere mescolato con altri medicinali.

Non sono state osservate incompatibilità tra il medicinale Praxbind® e sistemi per infusione in cloruro di polivinile, polietilene o poliuretano, né con siringhe in polipropilene.

Confezionamento.

50 ml in un flacone, 2 flaconi in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germania / Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.