Praxbind®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PRAXBIND® (PRAXBIND®)
Composición:
Principio activo: idarucizumab;
1 ml de solución inyectable/infusión contiene 50 mg de idarucizumab;
1 frasco (50 ml de solución) contiene 2,5 g de idarucizumab;
idarucizumab se produce mediante tecnología de ADN recombinante utilizando células ováricas del hámster chino;
Excipientes: acetato de sodio, trihidrato; ácido acético; sorbitol; polisorbato 20; agua para inyección.
1 frasco (50 ml de solución) contiene 2 g de sorbitol y 25 mg de sodio (ver sección «Precauciones especiales para uso»).
Forma farmacéutica. Solución inyectable/para perfusión.
Características físico-químicas principales: solución incolora o ligeramente amarillenta, transparente o ligeramente opalescente.
Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos. Antídotos.
Código ATC V03A B37.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Idarucizumab es un agente específico y reversible para dabigatrán. Es un fragmento de anticuerpo monoclonal humano (Fab) que se une al dabigatrán con una afinidad muy alta, aproximadamente 300 veces mayor que la afinidad de unión del dabigatrán a la trombina. El complejo idarucizumab-dabigatrán se caracteriza por una rápida reacción y una disociación muy lenta, lo que da como resultado un complejo muy estable. Idarucizumab se une de forma fuerte y específica al dabigatrán y sus metabolitos, neutralizando su efecto anticoagulante.
Efecto sobre la farmacodinámica
La farmacodinámica de idarucizumab tras la administración de dabigatrán etexilato se estudió en 141 pacientes durante estudios de Fase I. Los resultados se compararon con los de un subgrupo representativo de 6 voluntarios sanos de 45 a 64 años de edad que recibieron una dosis de 5 g mediante infusión intravenosa. La exposición media al dabigatrán en los voluntarios sanos estudiados se observó en el rango de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día.
Efecto de idarucizumab sobre la exposición y la acción anticoagulante del dabigatrán
Inmediatamente después de la administración de idarucizumab, las concentraciones plasmáticas de dabigatrán no unido disminuyeron en más del 99 %, hasta niveles en los que no se observaron efectos anticoagulantes.
En la mayoría de los pacientes se observó una modificación prolongada de la concentración de dabigatrán en plasma durante 12 horas (≥ 90 %). En un subgrupo de pacientes se observó recuperación de los niveles plasmáticos de dabigatrán no unido y un aumento simultáneo del tiempo de coagulación sanguínea, probablemente debido a la redistribución del dabigatrán desde la periferia. Esto ocurrió entre 1 y 24 horas después de la administración de idarucizumab, principalmente en momentos ≥ 12 horas.
El dabigatrán prolonga el tiempo de coagulación de marcadores de actividad de coagulación, como el tiempo de trombina diluido (TTd), el tiempo de trombina (TT), el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de coagulación con ecarina (TCE), que proporcionan una estimación aproximada de la intensidad del efecto anticoagulante. Valores dentro del rango normal tras la administración de idarucizumab indican que el paciente ya no recibe terapia anticoagulante. Valores superiores al rango normal pueden indicar la presencia de dabigatrán activo residual u otros estados clínicos, como la presencia de otros agentes o una coagulopatía transfusional. Estas pruebas se utilizan para evaluar el efecto anticoagulante del dabigatrán. Se observó una reversión completa o prolongada de la prolongación del tiempo de coagulación sanguínea inducida por dabigatrán inmediatamente después de la infusión de idarucizumab, que se mantuvo durante todo el período de observación (al menos 24 horas).
Pruebas de generación de trombina
El dabigatrán tiene un efecto marcado sobre los parámetros del potencial trombínico endógeno (PTE). El tratamiento con idarucizumab normalizó tanto la relación del período de inicio de la formación de trombina como la relación del tiempo hasta el pico de niveles iniciales entre 0,5 y 12 horas tras finalizar la infusión de idarucizumab. Idarucizumab como monoterapia no mostró efecto procoagulante medido como PTE. Esto sugiere que idarucizumab no tiene efecto protrombótico.
Readministración de dabigatrán etexilato
24 horas después de la infusión de idarucizumab, la readministración de dabigatrán etexilato produjo el efecto anticoagulante esperado.
Eficacia clínica y seguridad
La población estudiada incluyó voluntarios sanos y pacientes con características especiales, como edad, peso corporal, raza, sexo y presencia de disfunción renal. Durante estos estudios, el rango de dosis de idarucizumab fue de 20 mg a 8 g, y la duración de la infusión varió de 5 minutos a 1 hora.
Los valores representativos de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos se establecieron en voluntarios sanos de 45 a 64 años de edad que recibieron 5 g de idarucizumab.
En un estudio sobre el tratamiento de pacientes adultos con episodios de hemorragia grave o con riesgo vital (grupo A) asociados al uso de dabigatrán o que necesitaban cirugía de urgencia o procedimientos emergentes (grupo B), el punto final primario fue el porcentaje máximo de neutralización del efecto anticoagulante del dabigatrán en las 4 horas posteriores a la administración de idarucizumab, basado en los valores del tiempo de trombina diluido (TTd) o del tiempo de coagulación con ecarina (TCE) determinados en un laboratorio central. Un punto final secundario clave fue la recuperación de la hemostasia.
Los resultados del estudio clínico incluyeron a 503 pacientes: 301 pacientes con hemorragia grave (grupo A) y 202 pacientes que requerían procedimientos emergentes/cirugías (grupo B). Aproximadamente la mitad de los pacientes en cada grupo eran hombres. La edad media fue de 78 años y la depuración media de creatinina fue de 52,6 ml/min. El 61,5 % de los pacientes en el grupo A y el 62,4 % en el grupo B recibieron dabigatrán a una dosis de 110 mg dos veces al día.
La neutralización solo pudo evaluarse en aquellos pacientes que tenían un tiempo de coagulación prolongado antes del inicio del tratamiento con idarucizumab. En la mayoría de los pacientes de los grupos A y B se observó una neutralización completa del efecto anticoagulante del dabigatrán (TTd 98,7 %; TCE 82,2 %; TTPa 92,5 % en pacientes evaluados de ambos grupos) en las primeras 4 horas tras la administración de 5 g de idarucizumab. El efecto neutralizante fue evidente inmediatamente tras la administración.
La recuperación de la hemostasia se logró en el 80,3 % de los pacientes evaluados con hemorragia significativa, y una hemostasia normal se observó en el 93,4 % de los pacientes que necesitaban procedimientos emergentes.
De los 503 pacientes, 101 fallecieron; cada una de estas muertes pudo deberse a complicaciones del estado subyacente o a enfermedades concomitantes. Se observaron complicaciones trombóticas en 34 pacientes (23 de 34 no recibieron terapia antitrombótica para tratar la complicación), y en cada caso los eventos trombóticos podrían considerarse como complicaciones de la enfermedad subyacente del paciente. Se notificaron síntomas moderados de hipersensibilidad (fiebre, broncoespasmo, hiperventilación, erupción cutánea y prurito). No se puede establecer una relación causal entre la administración de idarucizumab y las reacciones adversas.
Inmunogenicidad
Se analizaron muestras de suero de 283 pacientes en un estudio de Fase I (224 voluntarios recibieron idarucizumab), y 501 pacientes fueron evaluados para detectar anticuerpos contra idarucizumab antes y después del tratamiento. Se detectaron anticuerpos con reactividad cruzada contra idarucizumab en aproximadamente el 12 % (33 de 283) de los participantes en Fase I y en el 3,8 % (19 de 501) de los pacientes. No se observó impacto sobre la farmacocinética, el efecto neutralizante de idarucizumab ni sobre reacciones de hipersensibilidad.
Anticuerpos terapéuticamente relacionados y persistentes frente a idarucizumab en títulos bajos se observaron en el 4 % (10 de 224) de los participantes en Fase I y en el 1,6 % (8 de 501) de los pacientes, lo que indica un bajo potencial inmunogénico de idarucizumab. En un subgrupo de 6 pacientes en Fase I, idarucizumab se administró nuevamente dos meses después de la primera dosis. Antes de la readministración, no se detectaron anticuerpos contra idarucizumab en estos pacientes. En un paciente, se detectaron anticuerpos relacionados con el tratamiento tras la segunda administración. Nueve pacientes recibieron una dosis repetida de idarucizumab dentro de los 6 días posteriores a la primera dosis. Ninguno de ellos tuvo un test positivo para anticuerpos contra idarucizumab.
Farmacocinética.
La farmacocinética de idarucizumab se estudió en 224 pacientes durante estudios de Fase I. Los resultados se compararon con un subgrupo representativo de 6 voluntarios sanos de 45 a 64 años de edad que recibieron una dosis de 5 g mediante infusión intravenosa.
Distribución
Idarucizumab muestra una cinética de distribución multifásica, así como una distribución extravascular limitada. Tras la infusión intravenosa de 5 g, el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdss) medio geométrico fue de 8,9 l (coeficiente geométrico de variación (gCV) 24,8 %).
Biotransformación
Se han descrito varias vías que podrían contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas estas vías incluyen la biodegradación de los anticuerpos en moléculas más pequeñas, es decir, péptidos de bajo peso molecular y aminoácidos, que posteriormente son reabsorbidos e incorporados a la síntesis general de proteínas.
Eliminación
Idarucizumab se eliminó rápidamente del organismo con un aclaramiento total de 47,0 ml/min (gCV 18,4 %), un período de semivida en fase inicial de 47 minutos (gCV 11,4 %) y un período de semivida en fase terminal de 10,3 horas (gCV 18,9 %). Tras la administración intravenosa de 5 g de idarucizumab, se detectó el 32,1 % (gCV 60,0 %) de la dosis en la orina durante un período de recogida de 6 horas, y menos del 1 % durante las siguientes 18 horas. El resto de la dosis se elimina mediante catabolismo proteico, principalmente por vía renal.
Se han notificado casos de proteinuria tras el tratamiento con idarucizumab. La proteinuria transitoria es una reacción fisiológica al aumento de la carga renal debido al consumo de proteína tras la administración intravenosa en bolo/corta de 5 g de idarucizumab. El pico de proteinuria transitoria se alcanza normalmente aproximadamente 4 horas tras la administración de idarucizumab. El estado del paciente se normaliza en 12–24 horas. En casos aislados, la proteinuria transitoria duró más de 24 horas.
Pacientes con disfunción renal
Durante estudios de Fase I, se estudió el uso de PRAXBIND en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 44 y 213 ml/min. Los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 44 ml/min no participaron en los estudios de Fase I.
Dependiendo del grado de disfunción renal, el aclaramiento total disminuyó en comparación con el de voluntarios sanos, lo que provocó un aumento de la exposición a idarucizumab.
Según los análisis farmacocinéticos realizados en 347 pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (aclaramiento medio de creatinina (CrCl) de 21–99 ml/min), la exposición media a idarucizumab (AUC0–24h) aumentó un 38 % en pacientes con disfunción renal leve (CrCl 50–< 80 ml/min), un 90 % en pacientes con disfunción renal moderada (30–< 50 ml/min) y un 146 % en pacientes con disfunción renal grave (0–< 30 ml/min). Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, también se observa un aumento de la exposición al dabigatrán en caso de disfunción renal.
Considerando estos datos y el grado de neutralización del efecto anticoagulante del dabigatrán en pacientes, se puede afirmar que la disfunción renal no tiene ningún impacto sobre el efecto inversor de idarucizumab.
Pacientes con disfunción hepática
No se observó impacto de la disfunción hepática, evaluada según el daño hepático mediante cambios en las pruebas funcionales hepáticas, sobre la farmacocinética de idarucizumab.
Idarucizumab se estudió en 58 pacientes con diversos grados de disfunción hepática. En comparación con 272 pacientes sin disfunción hepática, el AUC medio de idarucizumab varió en -6 %, 37 % y 10 % en pacientes con aumento de AST/ALT de 1 a < 2 veces, de 2 a 3 veces y > 3 veces el límite superior normal (N = 34, N = 3 y N = 21, respectivamente). Según los datos farmacocinéticos de 12 pacientes con enfermedad hepática, el AUC de idarucizumab aumentó un 10 % en comparación con pacientes sin enfermedad hepática.
Impacto de la edad, el sexo y la raza
El sexo, la edad y la raza no tienen un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de idarucizumab.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento PRAZBIND es un agente específico y reversible del dabigatrán y está indicado en adultos que están siendo tratados con dabigatrán etexilato, cuando es necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante:
- para la realización de cirugía de urgencia/procedimientos emergentes;
- en caso de hemorragia amenazante para la vida o hemorragia incontrolada.
Contraindicaciones.
No existen.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios de interacción entre el medicamento PRAZBIND y otros medicamentos. Dadas las propiedades farmacocinéticas y la alta especificidad de unión al dabigatrán, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos.
Los resultados de los estudios preclínicos indicaron ausencia de interacción con:
- agentes vasopresores;
- concentrados de factores de coagulación, es decir: concentrados del complejo protrombínico (CPC, por ejemplo factores II, VII, IX, X), concentrados del complejo protrombínico activado (CPAC) y factor recombinante de coagulación VIIa;
- otros anticoagulantes (por ejemplo inhibidores de la trombina, excepto el dabigatrán, inhibidores del factor Xa, incluyendo heparina de bajo peso molecular, antagonistas de la vitamina K, heparina no fraccionada).
Por lo tanto, el idarucizumab no inhibe la acción de otros anticoagulantes.
Características de uso.
Idarucizumab se une específicamente a dabigatrán y neutraliza su efecto anticoagulante. No anula la acción de otros anticoagulantes (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).
El medicamento PRAXBIND puede administrarse simultáneamente con las medidas de soporte habituales que se consideren médicamente necesarias.
Seguimiento
Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, es necesario registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.
Hipersensibilidad
Debe valorarse cuidadosamente el riesgo de administrar PRAXBIND a pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilactoides) al idarucizumab o a cualquiera de los demás componentes del medicamento frente al beneficio potencial de esta ayuda médica de emergencia. En caso de presentarse una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración de PRAXBIND y comenzar el tratamiento adecuado.
Intolerancia hereditaria a la fructosa
La dosis recomendada de PRAXBIND contiene 4 g de sorbitol como excipiente. En pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, la administración parenteral de sorbitol se ha asociado con hipoglucemia, hipofosfatemia, acidosis metabólica, aumento del nivel de ácido úrico, insuficiencia hepática aguda con alteración de la función excretora y sintética, e incluso muerte. Por lo tanto, debe valorarse cuidadosamente el riesgo del tratamiento con PRAXBIND frente al beneficio potencial de esta ayuda médica de emergencia en estos pacientes. Si estos pacientes reciben PRAXBIND, debe proporcionarse atención médica intensiva durante la administración del medicamento y durante las 24 horas posteriores a su infusión.
Complicaciones tromboembólicas
Los pacientes que reciben dabigatrán padecen una enfermedad de base que predispone al desarrollo de complicaciones tromboembólicas. La interrupción del tratamiento con dabigatrán aumenta el riesgo de efectos protrombóticos asociados en estos pacientes. Para reducir este riesgo, debe restablecerse la terapia anticoagulante tan pronto como sea clínicamente necesario (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Determinación de proteína en orina
El medicamento PRAXBIND provoca una proteinuria transitoria como una reacción fisiológica al aumento de la carga en los riñones tras la administración intravenosa en bolo/corta de 5 g de idarucizumab (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).
La proteinuria transitoria no indica insuficiencia renal, lo cual debe tenerse en cuenta al realizar el análisis de orina.
Contenido de sodio
PRAXBIND contiene 50 mg de sodio por dosis, lo que equivale al 2,5 % de la dosis diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos, que es de 2 g.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos sobre el uso de idarucizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva ni embriotóxica, debido a la naturaleza y al uso clínico previsto del medicamento. PRAXBIND puede utilizarse durante el embarazo si el beneficio clínico esperado supera los riesgos potenciales.
Lactancia
No se sabe si idarucizumab o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de idarucizumab sobre la fertilidad.
Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El medicamento se administra únicamente en condiciones hospitalarias.
Vía de administración y dosis.
El medicamento se utiliza únicamente en condiciones de hospitalización.
Dosis
La dosis recomendada del medicamento PRAZBIND es de 5 g (2 frascos × 2,5 g / 50 ml).
En un subgrupo de pacientes se observó la recuperación de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán libre y la prolongación simultánea del tiempo de coagulación durante 24 horas tras la administración de idarucizumab (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).
Se debe considerar la conveniencia de administrar una segunda dosis de 5 g de idarucizumab en los siguientes casos:
- recurrencia de hemorragia clínicamente significativa junto con un tiempo de coagulación prolongado, o
- si existe riesgo de recurrencia hemorrágica potencialmente mortal y se observa un tiempo de coagulación prolongado, o
- si el paciente requiere una segunda intervención quirúrgica de urgencia o procedimiento de emergencia y presenta un tiempo de coagulación prolongado.
Los parámetros de coagulación adecuados son el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), el tiempo de trombina diluido (TTd) y el tiempo de coagulación con ecarina (TCE) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).
No se ha investigado la dosis diaria máxima.
Reinicio del tratamiento antitrombótico
El tratamiento con dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab en pacientes clínicamente estables y tras lograr un hemostasis adecuado.
Tras la administración del medicamento PRAZBIND, puede iniciarse en cualquier momento otra terapia antitrombótica (por ejemplo, administración de heparina de bajo peso molecular) en pacientes estables y tras lograr un hemostasis adecuado.
La ausencia de terapia antitrombótica incrementa el riesgo de desarrollar efectos trombóticos asociados con la enfermedad o estado subyacente.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).
Pacientes con alteración de la función renal
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal. La alteración de la función renal no influye sobre el efecto inverso de idarucizumab (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).
Pacientes con alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).
Vía de administración
Uso intravenoso.
El medicamento PRAZBIND (2 frascos × 2,5 g / 50 ml) se administra por vía intravenosa en forma de dos infusiones consecutivas, cada una de 5 a 10 minutos, o como inyección intravenosa en bolo.
Antes de la administración, el producto debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas mecánicas y cambios de color.
No se debe mezclar el medicamento PRAZBIND con otros medicamentos. El medicamento puede administrarse a través de un catéter venoso previamente colocado. El catéter debe lavarse con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyecciones antes y después de la infusión. No deben administrarse otras infusiones simultáneamente a través del mismo acceso intravenoso.
El medicamento PRAZBIND no contiene conservantes, y el frasco está destinado únicamente para uso único (véase la sección «Período de validez»).
Los medicamentos no utilizados o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Niños.
La seguridad y eficacia del medicamento PRAZBIND en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.
No hay datos disponibles.
Sobredosificación.
No existe experiencia clínica sobre sobredosificación con el medicamento PRAZBIND.
La dosis única más alta estudiada de PRAZBIND en voluntarios sanos fue de 8 g. No se detectaron señales de seguridad en esta población.
Reacciones adversas.
La seguridad del uso del medicamento PRAZBAIND se evaluó durante un estudio de fase III con la participación de 503 pacientes que recibieron PRADAXA (dabigatrán etexilato), en caso de amenaza de hemorragias incontroladas o cuando fue necesaria una intervención quirúrgica de urgencia o procedimientos de emergencia, así como en 224 voluntarios durante un estudio de fase I. Además, 359 pacientes fueron registrados en un programa global de vigilancia para recopilar datos sobre los esquemas de uso de idarucizumab en condiciones reales.
No se detectaron reacciones adversas.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez.
4 años.
Después de la apertura del frasco, la solución mantiene su estabilidad química y física durante 6 horas a temperatura ambiente.
Desde el punto de vista microbiológico, si el método de apertura no excluye el riesgo de contaminación microbiana, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario será el único responsable de la duración y las condiciones de almacenamiento antes de su uso.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura de 2–8 °C. No congelar. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.
Antes de su uso, el frasco sin abrir puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un máximo de 48 horas, siempre que se mantenga en el envase original para protegerlo de la luz. La solución no debe estar expuesta a la luz durante más de 6 horas (en frascos sin abrir y/o durante su uso).
Las condiciones de almacenamiento del medicamento tras la apertura se indican en la sección «Período de validez».
Incompatibilidades.
El medicamento PRAZBAIND no debe mezclarse con otros medicamentos.
No se han detectado incompatibilidades del medicamento PRAZBAIND con sistemas de perfusión de cloruro de polivinilo, polietileno o poliuretano ni con jeringas de polipropileno.
Envase.
50 ml en un frasco, 2 frascos por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Alemania / Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.