Прадакса
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРАДАКСА® (PRADAXA®)
Состав:
действующее вещество: дабигатрана этексилат;
1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 75 мг;
вспомогательные вещества: акация, винная кислота, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;
оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), хлорид калия, диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, вода очищенная;
надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, оксид железа черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммиака концентрированный, гидроксид калия.
Лекарственная форма. Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 2) с непрозрачной белой крышечкой с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным белым телом капсулы с символом черного цвета «R75», содержащие желтоватые пеллеты.
Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина.
Код АТХ B01A E07.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран в плазме и печени путём катализируемого эстеразами гидролиза. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме.
Поскольку тромбин (сериновая протеаза) участвует в превращении фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его ингибирование предотвращает образование тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и опосредованную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно данным фазы II исследований. Дабигатран удлиняет протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время (ТВ).
Количественный тест калиброванного разведённого тромбинового времени (рТВ) позволяет приблизительно оценить концентрацию дабигатрана в плазме, которую можно сопоставить с ожидаемой. Если результат теста калиброванного разведённого тромбинового времени (рТВ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ПТВ, АЧТВ и ТВ).
АЧТВ является широко распространённым тестом и даёт приблизительную оценку интенсивности антикоагулянтного эффекта, достигаемого дабигатраном. Однако тест АЧТВ обладает ограниченной чувствительностью и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.
Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинического исследования у пациентов, недавно перенесших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), а также у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических событий (преимущественно инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и большее количество случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявлялись в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начавших применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).
Фармакокинетика.
После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран — активную форму в плазме. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата в активное вещество дабигатран путём катализируемого эстеразами гидролиза является доминирующим метаболическим процессом. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5 %.
После перорального приёма дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 часа после приёма.
Всасывание. Оценённое в ходе исследования послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало равномерный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после приёма в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной лекарственной формы. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, достигаемой через 2 часа после приёма препарата.
Приём пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но отсрочивает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.
Cmax и AUC были пропорциональны дозе.
Биодоступность при пероральном приёме может быть увеличена на 75 % по сравнению с применением лекарственной формы в виде капсул после однократного приёма и на 37 % в состоянии равновесия, когда пеллеты применяются без капсульной оболочки из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ). Поэтому при клиническом применении необходимо всегда сохранять целостность капсул с ГПМЦ для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение. Отмечалось низкое (34–35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выделение с калом составляло 6 % от введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % происходило в течение 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран подвергается конъюгации с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10 % от общего количества дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью около 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Выведение
Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приёма терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. таблицу 1).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. В исследованиях фазы I экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приёма была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности.
У небольшого числа взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Таблица 1
Период полувыведения дабигатрана у здоровых добровольцев и лиц с нарушением функции почек
| Уровень клубочковой фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин |
Период полувыведения, часы (gCV %; интервал) |
| > 80 |
13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) |
| > 50–≤ 80 |
15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) |
| > 30–≤ 50 |
18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) |
| ≤ 30 |
27,2 (15,3 %; 21,6–35,0) |
Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (СrСl) 15–30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг два раза в день.
В результате применения этой схемы средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (геометрический коэффициент вариации (гКВ) 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).
Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался у 7 взрослых пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТСЗП) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 % и до 60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается при уменьшении концентрации в плазме крови. Процедура не оказывала влияния на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пожилых пациентов наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: концентрация была примерно на 31 % выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов младше 65 лет по сравнению с показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции дабигатрана у 12 взрослых пациентов со средней печеночной недостаточностью (классификация Child–Pugh, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.
Пол. Экспозиция активного вещества в ходе исследований по профилактике венозных тромбоэмболических событий была на 40–50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется.
Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствуют клинически значимые межэтнические различия у пациентов европеоидной, негроидной расы, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не выявили ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).
Клинические характеристики.
Показания.
Первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию полной замены тазобедренного или коленного сустава.
Противопоказания.
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
- Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
- Активное клинически значимое кровотечение.
- Повреждение или состояние, рассматриваемое как существенный фактор риска массивного кровотечения, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя хирургическая операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
- Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Нарушение функции печени или заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость.
- Одновременное лечение с такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пипразевир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Взаимодействия транспортера.
Дабигатрана этилат является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»).
Таблица 2
Взаимодействия транспортера
| Ингибиторы Р-gp |
||
| Совместное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
||
| Кетоконазол |
Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. |
|
| Дронедарон |
При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались приблизительно в 2,4 и 1,9 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и приблизительно в 2,1 и 1,9 раза соответственно после однократной дозы 400 мг. |
|
| Итраконазол, циклоспорин |
С учетом результатов in vitro может ожидаться эффект, аналогичный применению кетоконазола. |
|
| Глекапревир/ пирбентрелавир |
Совместное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пирбентрелавира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения. |
|
| Совместное применение не рекомендуется |
||
| Такролимус |
Установлено in vitro, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Клинически не изучалось применение дабигатрана этексилата с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp. |
|
| Особое внимание при одновременном применении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») |
||
| Верапамил |
При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Наиболее сильное повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, принимаемой за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax приблизительно в 2,8 раза и AUC приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение Cmax приблизительно в 1,9 раза и AUC приблизительно в 1,7 раза) или при многократном введении верапамила (увеличение Cmax приблизительно в 1,6 раза и AUC приблизительно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax приблизительно в 1,1 раза и AUC приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. |
|
| Амиодарон |
При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дитетиламина (DEA) существенно не изменялись. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) и Cmax дабигатрана в плазме крови увеличивались приблизительно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. Учитывая продолжительный период полувыведения амиодарона, возможность лекарственного взаимодействия сохраняется в течение нескольких недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). |
|
| Хинидин |
Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатран этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день — с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 и 1,56 раза соответственно при совместном применении хинидина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). |
|
| Кларитромицин |
При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатраном этексилатом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC — приблизительно в 1,19 раза и Cmax приблизительно в 1,15 раза. |
|
| Тикагрелор |
При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с максимальной начальной дозой тикагрелора (180 мг) AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для Cmax и AUC соответственно. Совместное применение максимальной начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое комбинированное применение рекомендуется при начале применения тикагрелора в максимальной начальной дозе. Совместное применение 90 мг тикагрелора дважды в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана. |
|
| Позаконазол |
Позаконазол также ингибирует P-gp в определенной степени, но клинически не изучался. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме дабигатрана этексилата с позаконазолом. |
|
| Индукторы Р-gp |
||
| Следует избегать одновременного применения |
||
| Например, рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин |
Ожидается, что одновременное применение приведет к снижению концентраций дабигатрана. Предварительный прием рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общую экспозицию на 65,5 и 67 % соответственно. Индуцирующий эффект ослабевал, что приводило к экспозиции дабигатрана, близкой к стандартной, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось в последующие 7 дней. |
|
| Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир |
||
| Одновременное применение не рекомендуется |
||
| Например, ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы |
Влияют на Р-gp (как ингибиторы и как индукторы). Они не изучались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатраном этексилатом. |
|
| Субстрат Р-gp |
||
| Дигоксин |
В ходе исследования с участием 24 здоровых добровольцев при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана. |
|
Антикоагулянты и лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов.
Лекарственные средства, терапия которыми не изучалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).
Таблица 3
Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов
| Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) |
Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. В ходе клинического исследования фазы III при сравнении дабигатрана с варфарином, применявшихся для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (RE-LY), при длительном применении НПВП риск кровотечения повышался примерно на 50 % как при применении дабигатрана этексилата, так и варфарина. |
| Клопидогрел |
В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызывало удлинения времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и показатели коагуляции, по которым оценивают влияние дабигатрана, а также подавление агрегации тромбоцитов как эффект приема клопидогрела оставались неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогрела AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»). |
| Ацетилсалициловая кислота |
Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12 % до 18 % или 24 % (при дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). |
| Низкомолекулярные гепарины |
Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилата не изучалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатраном этексилатом. Это происходит вследствие предыдущего лечения эноксапарином и не имеет клинического значения. Претерапия эноксапарином не оказывала существенного влияния на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана. |
Таблица 4
Другие взаимодействия
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН) |
|
| СИОЗС и СИОЗН |
СИОЗС и СИОЗН повышали риск кровотечения во время III фазы клинических исследований (RE-LY) во всех группах лечения по сравнению с дабигатраном с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. |
| Вещества, влияющие на желудочный pH |
|
| Пантопразол |
При одновременном применении ПРАДАКСА в комбинации с пантопразолом наблюдалось снижение AUC дабигатрана примерно на 30 %. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали одновременно с ПРАДАКСА. Одновременное применение ИПП не снижало эффективность препарата ПРАДАКСА. |
| Ранитидин |
Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не оказывало клинически значимого влияния на объем абсорбции дабигатрана. |
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.
Дабигатран этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и in vitro не оказывают влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома P450.
Особенности применения.
Риск кровотечения. Дабигатран этексилат следует применять с осторожностью при состояниях с высоким риском кровотечения или при применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по неустановленным причинам и/или гематокрита или снижении артериального давления необходимо исследовать наличие кровотечения.
При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический обратимый агент — идаруцизумаб. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов и других возможных вариантов (см. раздел «Передозировка»).
Применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Факторы риска
В таблице 5 приведены факторы, которые могут повысить риск кровотечения.
Таблица 5
| Факторы, которые могут повысить риск кровотечения |
Факторы риска |
| Фармакодинамические и кинетические факторы |
Возраст ≥ 75 лет |
| Факторы, повышающие уровень дабигатрана в плазме крови |
Значительные
Незначительные
|
| Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). |
|
| Заболевания/процедуры с риском кровотечения |
|
Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Профилактические меры и управление рисками кровотечений
По вопросам профилактики развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка».
Оценка пользы и рисков
Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегантами, ИНГТТ и ИНГТТН, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), которые значительно повышают риск массивного кровотечения, требуют тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в том случае, если польза превышает риски кровотечения.
Тщательное клиническое наблюдение
Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за появлением признаков кровотечения или анемии в течение всего периода лечения, особенно при наличии сочетания факторов риска (см. таблицу 5 выше). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-гликопротеина) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется тщательное наблюдение за признаками кровотечения у пациентов, одновременно получающих нестероидные противовоспалительные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Прекращение применения дабигатрана этексилата
Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»).
При возникновении тяжёлого кровотечения следует прекратить лечение и провести обследование с целью выявления источника кровотечения; также можно рассмотреть применение специфического обратного агента (идаруцизумаба). Дабигатран выводится при гемодиализе.
Применение ингибиторов протонной помпы
Для профилактики желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.
Лабораторные параметры коагуляции
Хотя данное лекарственное средство, как правило, не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.
Время свёртывания по АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), рТЧ (разведённое тромбиновое время) и ЧЗК (время свёртывания крови) могут предоставить полезную информацию; результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. подраздел «Фармакодинамика»).
МНО (международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат; наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует.
В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционных тестов, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения (см. подраздел «Фармакодинамика»).
Таблица 6
Пороговые значения коагуляционных тестов, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения
| Тест |
Пороговые нижние значения коагуляционного теста |
| рТЧ [нг/мл] |
> 67 |
| ЧЗК [х-кратная верхняя граница нормы] |
данные отсутствуют |
| АЧТЧ [х-кратная верхняя граница нормы] |
> 1,3 |
| МНВ |
не требуется проводить |
Применение фибринолитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может рассматриваться, если результаты анализа АЧТВ, ПЧТ или АЧТЧ не превышают верхнюю границу нормы ВМН в соответствии с местными референсными значениями.
Хирургические и диагностические вмешательства. У пациентов, принимающих дабигатран этексилат, и подвергающихся хирургическим или инвазивным процедурам, повышен риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения приема дабигатрана этексилата. Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения перед хирургическим вмешательством и обеспечить мониторинг антикоагуляции. У пациентов с нарушением функции почек клиренс дабигатрана может сохраняться дольше (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при проведении любых процедур. В таких случаях тест на коагуляцию (см. раздел «Противопоказания» и подраздел «Фармакодинамика») может помочь определить наличие нарушений гемостаза.
Неотложная хирургия или экстренные процедуры. Прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Если требуется быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический обратный агент — идаруцизумаб. Дабигатран удаляется при гемодиализе.
Временное прекращение терапии дабигатраном связано с тромботическим риском у пациентов, обусловленным их основным заболеванием. Прием дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз.
Хирургические и диагностические вмешательства при подострых состояниях. Прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое или диагностическое вмешательство следует отложить не менее чем на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может быть повышен. Перед назначением необходимо оценить соотношение риска кровотечения и срочности вмешательства.
Плановая операция. По возможности, прием дабигатрана этексилата следует прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезных операциях, при которых может потребоваться обеспечение гемостаза, следует рассмотреть возможность прекращения приема дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции.
Таблица 7
Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами
| Почечная функция (клиренс креатинина, мл/мин) |
Ожидаемый период полувыведения (часы) |
Применение дабигатрана этексилата следует прекратить до планового хирургического вмешательства |
|
| Высокий риск кровотечения или обширного хирургического вмешательства |
Стандартный риск |
||
| ≥ 80 |
~ 13 |
за 2 суток |
за 24 часа |
| ≥ 50–< 80 |
~ 15 |
за 2–3 суток |
за 1–2 суток |
| ≥ 30–< 50 |
~ 18 |
за 4 суток |
за 2–3 суток (> 48 часов) |
Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинальная анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск развития спинальной или эпидуральной гематомы может повышаться при травматичной или повторной пункции, а также при длительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После удаления катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в отношении неврологических симптомов и признаков спинальной или эпидуральной гематомы.
Послеоперационный период. Прием дабигатрана этексилата следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только клиническая ситуация позволит и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.
Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно при сниженной функции почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»).
Пациенты с высоким риском смертности при хирургическом вмешательстве и наследственными факторами риска тромбоэмболических событий. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.
Хирургическое вмешательство при переломе костей тазобедренного сустава. Отсутствуют данные о применении дабигатрана этексилата пациентам, перенесшим операцию при переломе костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.
Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, превышающим норму более чем в 2 раза, были исключены из основных исследований. В связи с отсутствием опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендуется для этой группы пациентов.
Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с индукторами Р-gp.
Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за ожидаемого снижения концентраций дабигатрана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и подраздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатран этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.
Особые предостережения при применении. При извлечении капсулы ПРАДАКСА из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить одну индивидуальную ячейку от других ячеек по перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снимать фольгу с блистера, не продавливая капсулу.
Применение в период беременности или грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение всего периода лечения препаратом ПРАДАКСА.
Беременность. Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата ПРАДАКСА у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Применение дабигатрана этексилата беременным женщинам не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание. Отсутствуют клинические данные о влиянии дабигатрана на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание на время лечения препаратом ПРАДАКСА.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии на фертильность у людей.
В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность самок в виде снижения числа имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при дозе 70 мг/кг (уровень экспозиции в плазме крови в 5 раз превышал таковой у человека). Других влияний на фертильность самок не наблюдалось. Влияния на фертильность самцов выявлено не было. При дозах, токсичных для самок (уровень экспозиции в плазме крови в 5–10 раз превышал таковой у человека), у крыс и кроликов отмечалось снижение массы тела плода и жизнеспособности эмбриона, а также увеличение фетальных изменений. В пренатальном и постнатальном исследовании наблюдалось повышение внутриутробной смертности при дозах, токсичных для самок (доза, при которой уровень экспозиции в плазме крови в 4 раза превышает таковой у человека).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Дабигатран этексилат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Первичная профилактика венозной тромбоэмболии (далее – ВТЕ) в ортопедической хирургии.
Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболических событий у пациентов, перенесших ортопедическую операцию, указаны в таблице 8.
Таблица 8
Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболических событий у пациентов, перенесших ортопедическую операцию
| Группы пациентов |
Начало лечения в день операции, 1–4 часа после завершения операции |
Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции |
Продолжительность применения поддерживающей дозы |
| Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава |
по 1 капсуле (по 110 мг) дабигатрана этексилата |
220 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг |
10 дней |
| Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава |
28–35 дней |
||
| Рекомендованное уменьшение дозы |
|||
| Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) |
по 1 капсуле по 75 мг дабигатрана этексилата |
150 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг |
10 дней (операция по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операция по замене тазобедренного сустава) |
| Пациенты, которые одновременно применяют верапамил*, амиодарон, хинидин |
|||
| Пациенты в возрасте от 75 лет |
|||
*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил, см. «Особые группы пациентов».
Для обеих хирургических операций: если не достигнут гемостаз, начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, его следует начать с 2 капсул в сутки.
Оценка функции почек до и во время терапии дабигатрана этексилатом
Для всех пациентов, особенно пожилых (>75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе:
- Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (ClCr < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
- Следует оценивать функцию почек при подозрении на ее ухудшение во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и одновременном применении с определенными лекарственными средствами).
Метод, используемый для оценки функции почек (ClCr в мл/мин), — это метод Кокрофта–Голта.
Пропущенная доза
Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилата в обычное время на следующий день.
Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Прекращение приема дабигатрана этексилата
Лечение дабигатрана этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).
Переход от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту
Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Переход от парентеральных антикоагулянтов к приему дабигатрана этексилата
Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 часа до предполагаемого времени применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек
Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и раздел «Особенности применения», а также подраздел «Фармакодинамика»).
Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.
Дозу дабигатрана этексилата необходимо снизить, как указано в таблице 8 (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана этексилат и указанные лекарственные средства следует применять одновременно.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно применяют верапамил, следует снизить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пожилые пациенты.
Пожилым пациентам (> 75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. таблицу 8 выше и раздел «Особенности применения», а также подраздел «Фармакодинамика»).
Масса тела.
Клинический опыт применения пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекция дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»), однако рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).
Пол.
Коррекция дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Способ применения.
Этот лекарственный препарат применяют перорально. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя вскрывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Дети.
Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА по показанию первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий у детей, перенесших плановую операцию тотального эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
Передозировка.
Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения.
При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный АЧТВ тест или повторное измерение АЧТВ позволяет прогнозировать, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. подраздел «Фармакодинамика»); также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.
Избыточный антикоагулянтный эффект может потребовать прекращения лечения дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран выводится преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.
Так как связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Управление геморрагическими осложнениями
При геморрагических осложнениях лечение дабигатрана этексилатом следует прекратить и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей поддерживающей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, по решению врача.
При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечи, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое действие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»).
Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако данные об их пользе в клинической практике, а также возможный риск возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предлагаемых реверсивных агентов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антиагреганты пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям.
Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при массивных кровотечениях (при наличии такого эксперта).
Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности
Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических исследований у приблизительно 64 000 пациентов; из них около 35 000 пациентов получали лечение дабигатраном этексилатом.
В активных контролируемых исследованиях профилактики ВТЭ у 6684 пациентов, принимавших дабигатран этексилат в дозе 150 мг или 220 мг ежедневно, наиболее частой побочной реакцией была кровоточивость, наблюдавшаяся примерно у 14 % пациентов; частота массивных кровотечений (включая кровотечение из раны) — менее 2 %. Хотя в клинических исследованиях кровотечения возникали редко, они могут быть обширными или тяжелыми и, независимо от локализации, приводить к потере трудоспособности, угрожать жизни или даже привести к летальному исходу.
В таблице 9 приведены побочные реакции по системам органов и частотой. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–<1/10), нечасто (≥ 1/1000–< 1/100), редко (≥ 1/10000–
< 1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).
Таблица 9
Побочные реакции
| Классификация по системе органов |
Частота |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы |
|
| снижение уровня гемоглобина |
часто |
| анемия |
нечасто |
| снижение гематокрита |
нечасто |
| тромбоцитопения |
редко |
| нейтропения |
неизвестно |
| агранулоцитоз |
неизвестно |
| Со стороны иммунной системы |
|
| лекарственная гиперчувствительность |
нечасто |
| анафилактические реакции |
редко |
| ангионевротический отек |
редко |
| крапивница |
редко |
| сыпь |
редко |
| зуд |
редко |
| бронхоспазм |
неизвестно |
| Со стороны нервной системы |
|
| внутричерепное кровоизлияние |
редко |
| Со стороны сосудистой системы |
|
| гематома |
нечасто |
| кровотечение из раны |
нечасто |
| кровотечение |
редко |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
| носовое кровотечение |
нечасто |
| кровохарканье |
редко |
| Со стороны пищеварительной системы |
|
| желудочно-кишечное кровотечение |
нечасто |
| ректальное кровотечение |
нечасто |
| геморроидальное кровотечение |
нечасто |
| диарея |
нечасто |
| тошнота |
нечасто |
| рвота |
нечасто |
| желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода |
редко |
| гастроэзофагит |
редко |
| гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
редко |
| абдоминальная боль |
редко |
| диспепсия |
редко |
| дисфагия |
редко |
| Печеночные и желчевыводящие нарушения |
|
| нарушение функции печени/отклонение от нормы теста функции печени |
часто |
| повышение уровня аланинаминотрансферазы |
нечасто |
| повышение уровня аспартатаминотрансферазы |
нечасто |
| повышение уровня печеночных ферментов |
нечасто |
| гипербилирубинемия |
нечасто |
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
|
| кровоизлияние на коже |
нечасто |
| алопеция |
неизвестно |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
|
| гемартроз |
нечасто |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
|
| мочеполовое кровотечение, включая гематурию |
нечасто |
| Общие нарушения и состояния в месте введения |
|
| кровоизлияние в месте инъекции |
редко |
| кровоизлияние в месте введения катетера |
редко |
| кровянистые выделения |
редко |
| Повреждения, токсичность и осложнения при проведении процедур |
|
| травматическое кровоизлияние |
нечасто |
| постпроцедурная гематома |
нечасто |
| постпроцедурное кровоизлияние |
нечасто |
| постпроцедурные выделения |
нечасто |
| выделения из раны |
нечасто |
| кровоизлияние в месте разреза |
редко |
| послеоперационная анемия |
редко |
| Хирургические и медицинские процедуры |
|
| дренирование раны |
редко |
| постпроцедурное дренирование |
редко |
Описание отдельных побочных реакций
Кровотечения
С учетом фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации, степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатраном этексилатом по сравнению с лечением АВК (антагонистами витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита имеют важное значение для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечения может возрастать у определенных групп пациентов, например, у пациентов со средними нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-гликопротеина (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). О геморрагических осложнениях могут свидетельствовать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неустановленной причины, одышка и шок неустановленной причины.
Известные осложнения кровотечений, такие как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с предрасполагающими факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — может применяться в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).
В таблице 10 приведены данные о количестве (%) пациентов, у которых кровотечение наблюдалось как побочная реакция во время лечения при показании первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий после операции по замене тазобедренного или коленного сустава в двух основных клинических исследованиях с указанием исследуемых доз.
Таблица 10
Количество (%) пациентов, у которых наблюдалась побочная реакция кровотечение
| Показатель |
Дабигатрана этексилат 150 мг N (%) |
Дабигатрана этексилат 220 мг N (%) |
Эноксапарин N (%) |
| Количество пациентов |
1866 (100,0) |
1825 (100,0) |
1848 (100,0) |
| Массивное кровотечение |
24 (1,3) |
33 (1,8) |
27 (1,5) |
| Любое кровотечение |
258 (13,8) |
251 (13,8) |
247 (13,4) |
Агранулоцитоз и нейтропения
Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку сообщения о побочных реакциях поступали в ходе послерегистрационного наблюдения в популяции неизвестной численности, точно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент регистрации оценивался как 7 случаев на 1 миллион пациенто-лет для агранулоцитоза и как 5 случаев на 1 миллион пациенто-лет для нейтропении.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua
Срок годности.
3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Упаковка.
По 10 капсул в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.
Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-ам-Рейн, Германия /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.