Pradaxa®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PRADAXA® (PRADAXA®)

Composizione:

Principio attivo: dabigatrano etexilato;

1 capsula contiene dabigatrano etexilato (come mesilato) 75 mg;

Eccipienti: gomma arabica, acido tartarico, ipromellosa, dimeticona, talco, idrossipropilcellulosa;

Involucro della capsula: carragenina (E 407), cloruro di potassio, biossido di titanio (E 171), ipromellosa, acqua purificata;

Inchiostro nero per stampa sulla capsula SW-9008: lacca, alcool butilico, alcool isopropilico, ossido di ferro nero (E 172), acqua purificata, propilenglicole (E 1520), alcool etilico anidro, soluzione concentrata di ammonio, idrossido di potassio.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule allungate in idrossipropilmetilcellulosa (dimensione 2) con cappuccio opaco bianco recante il simbolo della società Boehringer Ingelheim di colore nero e corpo della capsula opaco bianco con simbolo nero «R75», contenenti pellet giallastri.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti della trombina.

Codice ATC B01A E07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il dabigatrano etexilato appartiene ai farmaci prodrugs a basso peso molecolare, privi di attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, il dabigatrano etexilato viene rapidamente assorbito e trasformato in dabigatrano, il principio attivo plasmatico principale, mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Il dabigatrano è un potente inibitore diretto, reversibile e competitivo della trombina.

Poiché la trombina (una serina proteasi) media la conversione del fibrinogeno in fibrina nel sistema della coagulazione, la sua inibizione previene lo sviluppo del trombo. Il dabigatrano inibisce la trombina libera, la trombina legata al fibrina e l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

È stata dimostrata una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatrano e il grado di effetto anticoagulante, in base ai dati degli studi di fase II. Il dabigatrano prolunga il tempo di trombina (TT), il tempo di coagulazione della trombina (TCT) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT).

Un test quantitativo del tempo di trombina diluito calibrato (dTT) fornisce un valore approssimativo della concentrazione plasmatica di dabigatrano, confrontabile con quello atteso. Se il risultato del test del tempo di trombina diluito calibrato (dTT) è pari o inferiore al limite di quantificazione, si devono considerare ulteriori test di coagulazione (TT, TCT e aPTT).

Il TCT può fornire una misurazione diretta dell'attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente disponibile e fornisce un indicatore approssimativo dell'intensità anticoagulante ottenuta con dabigatrano. Tuttavia, il test aPTT ha una sensibilità limitata e non è adatto per una quantificazione precisa dell'effetto anticoagulante, specialmente a concentrazioni plasmatiche elevate di dabigatrano. Benché i valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, indicano comunque un effetto anticoagulante nel paziente.

Efficacia clinica e sicurezza. Negli studi clinici condotti su pazienti sottoposti recentemente a sostituzione valvolare meccanica (ad esempio durante il ricovero ospedaliero) e su pazienti sottoposti a tale intervento più di 3 mesi prima, è stato osservato un aumento degli eventi tromboembolici (principalmente ictus e trombosi della valvola artificiale, sintomatiche e asintomatiche) e un maggior numero di emorragie con il trattamento con dabigatrano etexilato rispetto al warfarin. Nei pazienti nel periodo postoperatorio precoce, emorragie massicce si sono manifestate principalmente come essudato emorragico nella cavità pericardica, in particolare nei pazienti che avevano iniziato il dabigatrano etexilato (ad esempio, al terzo giorno) dopo l'intervento di sostituzione valvolare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il dabigatrano etexilato viene rapidamente e completamente trasformato in dabigatrano, la forma attiva nel plasma. La trasformazione del profarmaco dabigatrano etexilato in dabigatrano, principio attivo, mediante idrolisi catalizzata da esterasi, rappresenta la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatrano dopo somministrazione orale di dabigatrano etexilato è di circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di dabigatrano etexilato, il profilo farmacocinetico di dabigatrano nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento della concentrazione, con raggiungimento della Cmax entro 0,5–2 ore dall'assunzione.

Assorbimento. L'assorbimento postoperatorio del dabigatrano etexilato valutato durante gli studi, entro 1–3 ore dall'intervento chirurgico, è risultato relativamente basso rispetto all'assorbimento nei volontari sani, mostrando un profilo di AUC simile senza picchi plasmatici elevati. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 6 ore dall'assunzione nel periodo postoperatorio, a causa di fattori concomitanti come anestesia, pareggio gastrointestinale e intervento chirurgico, indipendentemente dalla formulazione orale. Un ulteriore studio ha mostrato che un assorbimento lento e ritardato si osserva generalmente solo nel giorno dell'intervento chirurgico. Nei giorni successivi, l'assorbimento di dabigatrano è rapido, con concentrazione plasmatica di picco raggiunta entro 2 ore dall'assunzione del farmaco.

Il cibo non influenza la biodisponibilità del dabigatrano etexilato, ma ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma di 2 ore.

La Cmax e l'AUC sono proporzionali alla dose.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale può risultare aumentata del 75% rispetto alla formulazione in capsule dopo una singola dose e del 37% a stato stazionario, quando i pellet vengono somministrati senza la capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC). Pertanto, l'integrità delle capsule HPMC deve essere sempre mantenuta nell'uso clinico per evitare un aumento involontario della biodisponibilità del dabigatrano etexilato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. È stato osservato un legame basso (34-35%), indipendente dalla concentrazione, tra dabigatrano e le proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatrano (60–70 l) supera il volume totale di acqua corporea, indicando una distribuzione moderata nei tessuti.

Biococina. Il metabolismo e l'eliminazione del dabigatrano sono stati studiati dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di dabigatrano radioetichettato in volontari sani di sesso maschile. Dopo somministrazione endovenosa, il dabigatrano radioattivo è stato eliminato principalmente attraverso le urine (85%). L'eliminazione fecale ha rappresentato il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività originale fino all'88-94% è avvenuto entro 168 ore dall'assunzione di dabigatrano. Il dabigatrano subisce coniugazione formando acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucuronidi, ognuno dei quali rappresenta meno del 10% del dabigatrano totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono state rilevabili solo mediante metodi analitici altamente sensibili. Il dabigatrano viene principalmente eliminato immodificato attraverso le urine con una velocità di circa 100 ml/min, corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica di dabigatrano diminuisce in modo biesponenziale, con un'emivita terminale media di 11 ore nei volontari sani anziani. Dopo dosi ripetute, l'emivita terminale è di circa 12–14 ore. L'emivita non dipende dalla dose. L'emivita aumenta in caso di ridotta funzionalità renale (vedi tabella 1).

Popolazioni speciali.

Insufficienza renale. Negli studi di fase I, l'esposizione (AUC) al dabigatrano dopo somministrazione orale è risultata circa 2,7 volte più elevata in volontari adulti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) tra 30 e 50 ml/min) rispetto a volontari adulti senza insufficienza renale.

In un numero limitato di volontari adulti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10–30 ml/min), l'esposizione (AUC) al dabigatrano è risultata circa 6 volte più elevata e l'emivita terminale circa 2 volte più lunga rispetto ai volontari senza insufficienza renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Tabella 1

Emivita di dabigatrano in volontari sani e in soggetti con alterata funzionalità renale

Inoltre, l’esposizione al dabigatrano (ai livelli di minimo e di picco) è stata valutata in uno studio farmacocinetico prospettico, aperto, randomizzato, condotto su pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e grave compromissione renale (clearance della creatinina (CrCl) 15–30 ml/min) che assumevano dabigatrano etexilato 75 mg due volte al giorno.

Con questo regime di somministrazione, la concentrazione geometrica media al minimo, misurata immediatamente prima dell’assunzione della dose successiva, è risultata pari a 155 ng/ml (CVg 76,9%), mentre la concentrazione geometrica media di picco, misurata due ore dopo l’assunzione dell’ultima dose, è risultata pari a 202 ng/ml (CVg 70,6%).

L’eliminazione del dabigatrano mediante emodialisi è stata studiata in 7 pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata effettuata con una velocità del dializzato di 700 ml/min per 4 ore e con una portata ematica di 200 ml/min oppure di 350–390 ml/min. Questo ha determinato una riduzione della concentrazione di dabigatrano rispettivamente del 50% e del 60%. La quantità di principio attivo eliminata con la dialisi è proporzionale a una portata ematica di 300 ml/min. L’attività anticoagulante del dabigatrano diminuisce con la riduzione della concentrazione plasmatica. La procedura non ha influenzato il rapporto farmacodinamico/farmacocinetico.

Pazienti anziani. In uno studio farmacocinetico di Fase I specifico per pazienti anziani, è stato osservato un aumento dell’AUC dal 40% al 60% e del Cmax superiore al 25% rispetto ai pazienti giovani. L’impatto dell’età sull’esposizione al dabigatrano è stato confermato nello studio RE-LY: concentrazione approssimativamente del 31% più alta nei pazienti ≥ 75 anni e approssimativamente del 22% più bassa nei pazienti < 65 anni, rispetto ai pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. Non sono state osservate variazioni nell’esposizione al dabigatrano in 12 pazienti adulti con insufficienza epatica moderata (classificazione di Child-Pugh classe B) rispetto a 12 pazienti di controllo (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Peso corporeo. La concentrazione di dabigatrano è risultata approssimativamente il 20% più bassa negli adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto a quelli con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte (80,8%) dei soggetti era nella categoria ≥ 50 kg e < 100 kg, senza differenze significative nella concentrazione di dabigatrano (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I dati relativi alla categoria di adulti con peso corporeo < 50 kg sono limitati.

Sesso. L’esposizione al principio attivo negli studi sulla prevenzione degli eventi tromboembolici venosi è risultata dal 40% al 50% più elevata nei pazienti di sesso femminile; non è raccomandata alcuna correzione della dose.

Origine razziale. Non sono state osservate differenze etniche clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del dabigatrano nei pazienti di origine caucasica, afroamericana, ispanica, giapponese o cinese.

Interazioni farmacocinetiche. Studi di interazione in vitro non hanno evidenziato inibizione o induzione degli isoformi principali del citocromo P450. Questo è stato confermato da studi in vivo condotti su volontari sani, nei quali non sono state osservate interazioni tra dabigatrano e principi attivi come atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Prevenzione primaria degli eventi tromboembolici venosi negli adulti sottoposti a intervento chirurgico eletivo di sostituzione totale dell'anca o del ginocchio.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Gravi alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Emorragia attiva clinicamente significativa.
• Condizione o lesione considerata fattore di rischio significativo per emorragia massiva, come ulcera gastrica o duodenale in atto o recente, presenza di tumori maligni con alto rischio emorragico, recente trauma cerebrale o del midollo spinale, recente intervento chirurgico cerebrale o del midollo spinale o intervento oculistico chirurgico, emorragia intracerebrale recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o significative patologie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Somministrazione concomitante di qualsiasi farmaco anticoagulante, come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.) o anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, apixaban, ecc.), ad eccezione di specifiche condizioni, come nei casi di transizione da o verso una terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), quando l'ENF viene utilizzata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso, o quando l'ENF viene utilizzata durante l'ablazione cateteristica per fibrillazione atriale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alterazioni della funzione epatica o malattia epatica che possa influire sulla sopravvivenza.
• Trattamento concomitante con forti inibitori del P-gp: chetocanazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e associazione fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Valvola cardiaca artificiale che richiede terapia anticoagulante (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni con i trasportatori

Il dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L'assunzione concomitante di inibitori del P-gp (vedi tabella 2) determina prevedibilmente un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran. Salvo diversamente indicato, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (per segni di emorragia o anemia) quando si somministra dabigatran in concomitanza con forti inibitori del P-gp. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di dabigatran quando somministrato in combinazione con alcuni inibitori del P-gp (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso» e sottosezione «Farmacodinamica»).

Tabella 2

Interazioni con i trasportatori

Anticoagulanti e medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica.

Medicinali per i quali la terapia non è stata studiata o per i quali l'esperienza d'uso è limitata, e medicinali che possono aumentare il rischio di emorragia quando somministrati contemporaneamente al dabigatran etexilato: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM), derivati dell'eparina (fondaparinux, desirudina), trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivarossaban e altri anticoagulanti orali (vedere sezione «Controindicazioni»), medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica, come antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destano e sulfipirazone (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

L'ENF può essere utilizzata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso, oppure durante l'ablazione cateteristica per fibrillazione atriale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Tabella 3

Interazione con anticoagulanti e medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica

Tabella 4

Altre interazioni

Interazioni legate al profilo metabolico del dabigatran etexilato e del dabigatran.

Il dabigatran etexilato e il dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non esercitano alcun effetto in vitro sugli enzimi del citocromo P450. Pertanto, non si prevedono interazioni tra dabigatran etexilato o dabigatran e medicinali metabolizzati dal sistema del citocromo P450.

Caratteristiche d'uso.

Rischio di emorragia. Dabigatrano etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni caratterizzate da alto rischio di emorragia o in concomitanza con farmaci che influenzano l'emostasi mediante inibizione dell'aggregazione piastrinica. Emorragie possono verificarsi in qualsiasi sede durante il trattamento. In caso di riduzione del livello di emoglobina per cause non chiare e/o ematocrito o riduzione della pressione arteriosa, occorre indagare la presenza di emorragia.

In caso di emorragia potenzialmente letale o non controllata, quando è necessario un rapido annullamento dell'effetto anticoagulante di dabigatrano, è disponibile un agente specifico di inversione, idarucizumab, da somministrare. Dabigatrano viene eliminato mediante emodialisi. Può essere preso in considerazione l'uso di sangue intero fresco o plasma fresco congelato, concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati), fattore VIIa ricombinante, concentrati di piastrine e altre opzioni disponibili (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

L'uso di inibitori dell'aggregazione piastrinica, come clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS), o di farmaci antiinfiammatori non steroidei, così come la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo, aumenta il rischio di emorragie gastrointestinali.

Fattori di rischio

Nella tabella 5 sono riportati i fattori che possono aumentare il rischio di emorragia.

Tabella 5

I dati relativi alla categoria di pazienti con peso corporeo < 50 kg sono limitati (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Precauzioni e gestione del rischio di emorragia

Per la prevenzione delle complicanze emorragiche, vedere il paragrafo «Sovradosaggio».

Valutazione del rapporto beneficio/rischio

Lesioni, condizioni, procedure e/o terapie farmacologiche (ad esempio FANS, agenti antiaggreganti, SSRI e SNCRI, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») che aumentano significativamente il rischio di emorragia grave richiedono una valutazione attenta del rapporto beneficio/rischio. Il dabigatran etexilato deve essere utilizzato solo quando i benefici superano i rischi di emorragia.

Attenta sorveglianza clinica

È raccomandata un'attenta sorveglianza clinica per la comparsa di segni di emorragia o anemia durante il periodo di trattamento, specialmente in presenza di più fattori di rischio (vedere la tabella 5 sopra). Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di dabigatran etexilato con verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori del P-gp) e in caso di emorragia, specialmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta lieve o moderata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È raccomandata un'attenta sorveglianza per la comparsa di segni di emorragia nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interruzione del dabigatran etexilato

I pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta devono interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

In caso di emorragia grave, il trattamento deve essere interrotto e deve essere identificata la fonte dell'emorragia; si può considerare l'uso di un agente specifico di inversione (idarucizumab). Il dabigatran viene eliminato mediante emodialisi.

Uso di inibitori della pompa protonica

Per prevenire emorragie gastrointestinali, si può considerare l'opportunità di utilizzare inibitori della pompa protonica.

Parametri di laboratorio della coagulazione

Sebbene in generale questo medicinale non richieda monitoraggio anticoagulante, la determinazione dell'effetto anticoagulante associato al dabigatran può essere utile per identificare un'esposizione eccessivamente elevata al dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il tempo di trombina diluito (dTT), il tempo di coagulazione del sangue (TCS) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) possono fornire informazioni utili; i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze tra i test (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Il test dell'INR (rapporto normalizzato internazionale) non è affidabile nei pazienti che assumono dabigatran etexilato, poiché sono stati osservati aumenti falsamente positivi dell'INR. Pertanto, il test dell'INR non deve essere effettuato.

La tabella 6 riporta i valori soglia inferiori dei test di coagulazione che possono essere associati a un aumentato rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Tabella 6

Valori soglia dei test di coagulazione che possono essere associati a un aumentato rischio di emorragia

Uso di agenti fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto. L’uso di agenti fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto può essere considerato se i risultati dell’analisi del PT, dell’EST o dell’APTT non superano il limite superiore della norma locale corrispondente.

Interventi chirurgici e procedure invasive. I pazienti che assumono dabigatran etexilato e sottoposti a interventi chirurgici o procedure invasive presentano un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento con dabigatran etexilato prima di un intervento chirurgico. È necessario prestare attenzione quando si sospende temporaneamente il trattamento per un intervento chirurgico e garantire il monitoraggio dell’anticoagulazione. L’eliminazione del dabigatran può essere prolungata nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). È necessario prestare cautela in tutte le procedure. In tali casi, un test della coagulazione (vedere la sezione «Controindicazioni» e il paragrafo «Farmacodinamica») può aiutare a determinare se vi sia un’alterazione dell’emostasi.

Chirurgia d’urgenza o procedure urgenti. L’assunzione di dabigatran etexilato deve essere sospesa temporaneamente. Quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante, può essere somministrato un agente specifico di inversione, l’idarucizumab. Il dabigatran viene eliminato mediante emodialisi.

L’inversione dell’effetto del dabigatran comporta un rischio trombotico nei pazienti, correlato alla patologia di base. Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e si è ottenuto un adeguato emostasi.

Interventi chirurgici o procedure in condizioni subacute. L’assunzione di dabigatran etexilato deve essere sospesa temporaneamente. L’intervento chirurgico o una procedura invasiva devono essere rimandati per almeno 12 ore dopo l’ultima dose di dabigatran, se possibile. Se l’intervento chirurgico non può essere rimandato, il rischio emorragico può essere aumentato. È necessario valutare attentamente il rischio emorragico e l’urgenza dell’intervento prima di procedere.

Intervento chirurgico programmato. Se possibile, l’assunzione di dabigatran etexilato deve essere sospesa almeno 24 ore prima di procedure invasive o interventi chirurgici. Nei pazienti con rischio aumentato di emorragia o in caso di interventi chirurgici maggiori, nei quali potrebbe essere necessario un controllo emostatico, si deve considerare la possibilità di sospendere il dabigatran etexilato da 2 a 4 giorni prima dell’intervento.

Tabella 7

Linee guida per la sospensione del trattamento prima di procedure invasive o chirurgiche

Anestesia spinale / anestesia epidurale / puntura lombare. Procedure come l'anestesia spinale possono richiedere una completa funzionalità emostatica. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può aumentare in caso di puntura traumatica o ripetuta e con l'uso prolungato di cateteri epidurali nel periodo postoperatorio. Dopo la rimozione del catetere, si deve attendere almeno 2 ore prima di assumere la prima dose di dabigatran etexilato. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per quanto riguarda sintomi neurologici e segni di ematoma spinale o epidurale.

Fase postoperatoria. Il trattamento con dabigatran etexilato deve essere ripreso dopo una procedura invasiva o un intervento chirurgico non appena la situazione clinica lo permette e sia stato raggiunto un adeguato livello di emostasi.

Nei pazienti con rischio di emorragia o nei pazienti con rischio di effetto eccessivo, specialmente con funzionalità renale ridotta (vedere anche tabella 5), il trattamento deve essere effettuato con cautela (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e sottosezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con alto rischio di mortalità in seguito a intervento chirurgico e fattori di rischio ereditari di eventi tromboembolici. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di dabigatran etexilato in questo gruppo di pazienti sono limitati; pertanto, il trattamento deve essere effettuato con cautela.

Intervento chirurgico per frattura dell'anca. Non sono disponibili dati sull'uso di dabigatran etexilato nei pazienti sottoposti a intervento per frattura dell'anca; pertanto, il trattamento non è raccomandato.

Disfunzione epatica. I pazienti con livelli elevati di enzimi epatici superiori a due volte il LSN sono stati esclusi dagli studi principali. A causa della mancanza di esperienza clinica, l'assunzione di dabigatran etexilato non è raccomandata in questo gruppo di pazienti.

L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica o malattia epatica che possa influire sulla sopravvivenza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Interazione con induttori della glicoproteina P.

È necessario evitare l'uso concomitante di induttori della glicoproteina P a causa dell'atteso abbassamento delle concentrazioni di dabigatran (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e sottosezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Gli anticoagulanti orali diretti (AOD), inclusi dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con anamnesi di trombosi nei quali sia stata diagnosticata la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti con reazione tripla positiva (anticorpi contro il lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con AOD può essere associato a un aumento della frequenza di recidive trombotiche rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Avvertenze particolari per l’uso. Quando si estrae la capsula di Pradaxa® dal blister, si devono seguire le seguenti istruzioni: separare un blister individuale dagli altri lungo la linea perforata; estrarre la capsula rigida dal blister immediatamente prima dell'assunzione; rimuovere la pellicola dal blister senza premere la capsula attraverso la pellicola.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa®.

Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso di Pradaxa® in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. Dabigatran etexilato non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la donna superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento al seno. Non ci sono dati clinici sull'effetto di dabigatran sui neonati allattati al seno. Come misura precauzionale, si deve interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con Pradaxa®.

Fertilità. Non ci sono dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo.

Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità delle femmine, con riduzione del numero di impianti e aumento delle perdite pre-impianto alla dose di 70 mg/kg (livello di esposizione nel plasma 5 volte superiore a quello nell'uomo). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità delle femmine. Non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità dei maschi. A dosi tossiche per le femmine (livello di esposizione nel plasma 5–10 volte superiore a quello nell'uomo), nei ratti e nei conigli sono stati osservati riduzione del peso fetale e della vitalità dell'embrione, insieme ad un aumento delle alterazioni fetali. In uno studio pre- e postnatale è stata osservata un'aumentata mortalità intrauterina a dosi tossiche per le femmine (dose alla quale il livello di esposizione nel plasma è 4 volte superiore a quello nell'uomo).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Dabigatran etexilato non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Prevenzione primaria della tromboembolia venosa (di seguito – TEV) in chirurgia ortopedica.

La dose raccomandata di dabigatrano etexilato e la durata della terapia per la prevenzione primaria degli eventi tromboembolici venosi nei pazienti sottoposti a intervento ortopedico sono indicate nella tabella 8.

Tabella 8

Dosi raccomandate e durata della terapia per la prevenzione primaria degli eventi tromboembolici venosi nei pazienti sottoposti a intervento ortopedico

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che assumono contemporaneamente verapamil, vedere «Gruppi di pazienti particolari».

Per entrambi gli interventi chirurgici: se non è stato raggiunto l’emostasi, l’inizio del trattamento deve essere rinviato. Se il trattamento non è iniziato il giorno dell’intervento, deve essere avviato con 2 capsule al giorno.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante la terapia con dabigatrano etexilato

Per tutti i pazienti, e in particolare per i pazienti anziani (>75 anni), poiché la compromissione renale può verificarsi frequentemente in questo gruppo di età:

• Prima di iniziare la terapia con dabigatrano etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina per escludere una grave insufficienza renale (CrCL < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
• La funzionalità renale deve essere valutata se si sospetta un peggioramento durante la terapia (ad esempio, in caso di ipovolemia, disidratazione o assunzione concomitante di determinati medicinali).

Il metodo utilizzato per valutare la funzionalità renale (CrCL in ml/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Dose mancata

Si raccomanda di continuare l’assunzione della dose giornaliera di dabigatrano etexilato allo stesso orario il giorno successivo.

Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Interruzione dell’assunzione di dabigatrano etexilato

Il trattamento con dabigatrano etexilato non deve essere interrotto senza consultare il medico. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di rivolgersi al medico in caso di comparsa di sintomi gastrointestinali, come dispepsia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Passaggio dal dabigatrano etexilato a un anticoagulante parenterale

Prima di passare dal dabigatrano etexilato a un anticoagulante parenterale, si raccomanda di attendere 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio da un anticoagulante parenterale al dabigatrano etexilato

Si interrompe l’anticoagulante parenterale e si assume dabigatrano etexilato entro 0–2 ore dal momento previsto per l’applicazione della terapia alternativa o al momento dell’interruzione del trattamento, se è necessario un proseguimento della terapia (ad esempio, eparina non frazionata endovenosa) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione renale

Ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con dabigatrano etexilato è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Ai pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere la tabella 8 sopra e le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Assunzione concomitante di dabigatrano etexilato con inibitori della glicoproteina-P da lieve a moderata, ad esempio amiodarone, chinidina o verapamil.

La dose di dabigatrano etexilato deve essere ridotta come indicato nella tabella 8 (vedere anche le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In questo caso, dabigatrano etexilato e i medicinali menzionati devono essere assunti contemporaneamente.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata che assumono verapamil in concomitanza, la dose di dabigatrano etexilato deve essere ridotta a 75 mg al giorno (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (>75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere la tabella 8 sopra e le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Peso corporeo

L’esperienza clinica nell’uso nei pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg con il regime posologico raccomandato è limitata. Alla luce dei dati clinici e farmacocinetici disponibili, non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Farmacocinetica»), ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Questo medicinale è destinato all’assunzione orale. La capsula può essere assunta indipendentemente dai pasti. La capsula deve essere ingoiata intera, accompagnata da un bicchiere d’acqua per facilitarne il transito nello stomaco. I pazienti devono essere avvertiti che non devono aprire la capsula, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

Non vi è alcuna giustificazione per l’uso del medicinale Pradaxa nella profilassi primaria degli eventi tromboembolici venosi nei bambini che hanno subito un intervento chirurgico programmato di protesi totale dell’anca o del ginocchio.

Sovradosaggio

Dosi di dabigatrano etexilato superiori a quelle raccomandate determinano un aumento del rischio di emorragia.

In caso di sospetto sovradosaggio, un test di coagulazione può aiutare a determinare il rischio di emorragia (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e la sezione «Farmacodinamica»). Un test aPTT quantitativo calibrato o la ripetuta misurazione dell’aPTT permettono di prevedere quando saranno raggiunti determinati livelli di dabigatrano (vedere la sezione «Farmacodinamica»); come ulteriore misura, può essere avviata una dialisi.

Un’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatrano etexilato. Poiché il dabigatrano viene principalmente eliminato dai reni, si deve mantenere un’adeguata diuresi.

Poiché il legame con le proteine plasmatiche è basso, il dabigatrano può essere eliminato mediante dialisi; l’esperienza clinica con la dialisi è tuttavia limitata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Gestione delle complicanze emorragiche

In caso di complicanze emorragiche, il trattamento con dabigatrano etexilato deve essere interrotto e deve essere identificata la fonte dell’emorragia. Si deve valutare la necessità di un trattamento di supporto appropriato in base alla situazione clinica, ad esempio emostasi chirurgica o ripristino del volume ematico circolante, a discrezione del medico.

In caso di emorragia minacciante per la vita o non controllata, quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante del dabigatrano, può essere somministrato un agente specifico di inversione (idarucizumab) con effetto antagonista sull’effetto farmacodinamico del dabigatrano (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Può essere considerata l’opportunità di utilizzare concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o fattore VIIa ricombinante. Esistono alcuni dati sperimentali sul ruolo di questi agenti nell’inversione dell’effetto anticoagulante del dabigatrano, ma le informazioni sulla loro efficacia clinica e sul possibile rischio di recidiva tromboembolica sono molto limitate. I test di coagulazione possono diventare non attendibili dopo l’uso degli agenti di inversione proposti. Si deve prestare attenzione nell’interpretare questi test. Si deve inoltre prestare attenzione nell’uso di concentrati piastrinici nei casi in cui sia presente trombocitopenia o siano stati utilizzati farmaci antiaggreganti a lunga durata d’azione. Il trattamento sintomatico deve essere condotto secondo le raccomandazioni.

Una consulenza con un esperto in emostasi può essere presa in considerazione in caso di emorragie massive (se disponibile).

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza del dabigatran etexilato è stata valutata in studi clinici su circa 64000 pazienti; di questi, circa 35000 pazienti hanno ricevuto trattamento con dabigatran etexilato.

Negli studi controllati attivi sulla prevenzione della TVP in 6684 pazienti che assumevano dabigatran etexilato alla dose di 150 mg o 220 mg al giorno, l'effetto indesiderato più comune è stato il sanguinamento, osservato in circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (incluso il sanguinamento dalla ferita) era inferiore al 2%. Sebbene nel corso degli studi clinici i sanguinamenti si siano verificati raramente, possono essere massivi o gravi e, indipendentemente dal sito, causare perdita di capacità lavorativa, mettere in pericolo la vita o addirittura portare a esito letale.

La tabella 9 riporta gli effetti indesiderati per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100–<1/10), non comune (≥ 1/1000–< 1/100), raro (≥ 1/10000– < 1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 9

Effetti indesiderati

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Emorragie

Data il meccanismo farmacologico d'azione, l'uso di dabigatran etexilato può essere associato a un aumentato rischio di emorragia occultata o manifesta, che può verificarsi in qualsiasi tessuto o organo. I sintomi e la gravità (incluso esito fatale) dipendono dalla localizzazione e dal grado o dall'estensione dell'emorragia e/o dell'anemia. Negli studi clinici, emorragie delle mucose (ad esempio gastrointestinali, genito-urinarie) si sono verificate più frequentemente con un trattamento prolungato con dabigatran etexilato rispetto al trattamento con AVK (antagonisti della vitamina K). Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, esami di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito sono importanti per rilevare emorragie occulte. Il rischio di emorragia può aumentare in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con compromissione renale moderata e/o in pazienti con terapie concomitanti che influiscono sull'omeostasi o con forti inibitori della P-gp (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»: Rischio di emorragia). Emorragie possono manifestarsi con sintomi come debolezza, pallore, vertigini, mal di testa o gonfiori inspiegati, dispnea e shock di origine sconosciuta.

Sono stati riportati noti complicanze emorragiche, come sindrome da compartimento, insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia associata alla terapia anticoagulante, in pazienti con fattori di rischio favorenti durante l'uso di dabigatran etexilato. Pertanto, la possibilità di emorragia deve essere considerata nella valutazione di qualsiasi paziente in trattamento con terapia anticoagulante. Un agente specifico di inversione per dabigatran, l'idarucizumab, può essere utilizzato in caso di emorragia non controllata (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Nella Tabella 10 sono riportati i dati sul numero (%) di pazienti nei quali si è verificata emorragia come reazione avversa durante il trattamento per la profilassi primaria degli eventi tromboembolici venosi dopo intervento di sostituzione dell’articolazione dell’anca o del ginocchio in due studi clinici fondamentali, con indicazione delle dosi testate.

Tabella 10

Numero (%) di pazienti nei quali si è verificata una reazione avversa emorragica

Agranulocitosi e neutropenia

È stato riportato molto raramente agranulocitosi e neutropenia durante l'uso di dabigatrano etexilato. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-commercializzazione in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stabilire con certezza la frequenza della loro comparsa. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di paziente-anni per agranulocitosi e 5 eventi per milione di paziente-anni per neutropenia.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al fine di proteggere dall'umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 1, 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.