Pradaxa®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PRADAXA® (PRADAXA®)

Skład:

substancja czynna: dabigatranu eteksylat;

1 kapsułka zawiera dabigatranu eteksylatu (w postaci mezylatu) 75 mg;

substancje pomocnicze: akacja, kwas winny, hydroksypropylomeloza, dimetykon, talk, hydroksypropyloceluloza;

otoczka kapsułki: karagenan (E 407), chlorek potasu, dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropylomeloza, woda oczyszczona;

napis na kapsułce atramentem czarnym SW-9008: lak, alkohol butylowy, alkohol izopropylowy, tlenek żelaza czarny (E 172), woda oczyszczona, glikol propylenowy (E 1520), alkohol etylowy bezwodny, roztwór stężony amonowy, wodorotlenek potasu.

Postać lekarska. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: wydłużone kapsułki z hydroksypropylohometylocelulozy (rozmiar 2) z nieprzepuszczalnym białym kapturkiem z symbolem firmy Boehringer Ingelheim w kolorze czarnym oraz nieprzepuszczalnym białym korpusie kapsułki z czarnym symbolem „R75”, zawierające żółtawe peletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory trombiny.

Kod ATC B01A E07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Dabigatran etexilat należy do niskocząsteczkowych leków prolek, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym dabigatran etexilat jest szybko wchłaniany do osocza i wątroby, gdzie przekształca się w dabigatran poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę. Dabigatran jest silnym, konkurencyjnym, odwracalnym bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną aktywną substancją w osoczu.

Ponieważ trombina (proteaza serynowa) aktywuje przekształcanie fibrynogenu w fibrynę w układzie krzepnięcia krwi, jej hamowanie zapobiega powstawaniu skrzepliny. Dabigatran hamuje działanie wolnej trombiny, trombiny związanej z fibryną oraz trombiną wywołaną agregację płytek krwi.

Istnieje wyraźna korelacja między stężeniem dabigatranu w osoczu a stopniem działania antykoagulacyjnego, co potwierdzono w badaniach II fazy. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (CT), czas krzepnięcia częściowego (CZK) oraz czas tromboplastyny częściowej aktywowanej (APTT).

Ilościowy test kalibrowanego rozcieńczonego czasu trombinowego (rCT) pozwala na oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać z oczekiwanym. Gdy wynik testu kalibrowanego rozcieńczonego czasu trombinowego (rCT) jest na poziomie lub poniżej granicy wykrywalności, należy rozważyć dodatkowe badania krzepnięcia (CT, CZK i APTT).

CZK może zapewnić bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Test APTT jest szeroko dostępny i dostarcza przybliżonej informacji o intensywności działania antykoagulacyjnego osiąganego przez dabigatran. Jednakże test APTT ma ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określenia wpływu antykoagulacyjnego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Choć wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, wskazują one na obecność działania antykoagulacyjnego u pacjenta.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo. W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację wymiany zastawki serca (np. w trakcie hospitalizacji) oraz u pacjentów, którzy przeszli operację wymiany zastawki serca ponad 3 miesiące wcześniej, stwierdzono zwiększoną liczbę zdarzeń tromboembolicznych (głównie udarów mózgu i zakrzepów sztucznej zastawki z objawami klinicznymi i/lub bezobjawowych) oraz większą liczbę krwawień podczas leczenia dabigatranem etexilatem w porównaniu z warfaryną. U pacjentów w wczesnym okresie popooperacyjnym masywne krwawienia występowały głównie w postaci wylewu krwawego do przestrzeni opłucnej, szczególnie u pacjentów, którzy rozpoczynali stosowanie dabigatranu etexilatu (np. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym dabigatran etexilat jest szybko i całkowicie przekształcany w dabigatran, który jest aktywną formą w osoczu. Przekształcanie leku prolego dabigatranu etexilatu w aktywną substancję dabigatran poprzez katalizowaną przez esterazy hydrolizę jest dominującą reakcją metaboliczną. Biodostępność absolutna dabigatranu po doustnym przyjęciu dabigatranu etexilatu wynosiła około 6,5%.

Po podaniu doustnym dabigatranu etexilatu profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia, osiągając Cmax w ciągu 0,5–2 godzin po podaniu.

Wchłanianie. Ocena wchłaniania dabigatranu etexilatu w okresie popooperacyjnym przeprowadzona 1–3 godziny po zabiegu chirurgicznym wykazała stosunkowo niską wartość w porównaniu z wchłanianiem u zdrowych ochotników i wykazała równy profil AUC bez wysokich szczytowych stężeń w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6 godzinach po podaniu w okresie popooperacyjnym z powodu współistniejących czynników, takich jak znieczulenie, paraliż przewodu pokarmowego i interwencja chirurgiczna, niezależnie od formy doustnej leku. Dodatkowe badania wykazały, że powolne i opóźnione wchłanianie występuje zazwyczaj tylko w dniu zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, z osiąganiem szczytowego stężenia w osoczu po 2 godzinach od podania leku.

Jedzenie nie wpływa na biodostępność dabigatranu etexilatu, ale opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Biodostępność po podaniu doustnym może być wyższa o 75% po podaniu jednorazowej dawki i o 37% w stanie równowagi, gdy pelety są stosowane bez powłoki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC) w składzie. Dlatego należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC w zastosowaniu klinicznym, aby zapobiec przypadkowemu zwiększeniu biodostępności dabigatranu etexilatu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Obserwowano niskie (34–35%), niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami osocza człowieka. Objętość rozkładu dabigatranu wynosząca 60–70 l przekraczała objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na umiarkowane rozprowadzenie dabigatranu w tkankach.

Biotransformacja. Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu jednorazowej dawki dabigatranu znakowanego radioaktywnie zdrowym ochotnikom płci męskiej. Po wstrzyknięciu dożylnym radioaktywny dabigatran był wydalany głównie z moczem (85%). Wydalanie z kałem wynosiło 6% podanej dawki. Odzysk pierwotnej radioaktywności na poziomie 88–94% następował w ciągu 168 godzin po podaniu dabigatranu. Dabigatran ulega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acylglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronidy, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów można było wykryć jedynie przy użyciu wysoce czułych metod analitycznych. Dabigatran jest głównie wydalany w niezmienionej formie z moczem z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada szybkości filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie

Stężenie dabigatranu w osoczu maleje dwueksponencjalnie, ze średniym końcowym okresem półwydalenia wynoszącym 11 godzin u zdrowych ochotników w podeszłym wieku. Po wielokrotnych dawkach okres półwydalenia końcowego wynosił około 12–14 godzin. Okres półwydalenia nie zależał od dawki. Okres półwydalenia wydłuża się przy obniżonej funkcji nerek (patrz tabela 1).

Grupy specjalne pacjentów.

Niewydolność nerek. W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) dabigatranu po podaniu doustnym była około 2,7 razy wyższa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) między 30 a 50 ml/min) w porównaniu z ochotnikami bez niewydolności nerek.

U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) ekspozycja (AUC) dabigatranu była około 6 razy wyższa, a okres półwydalenia około 2 razy dłuższy w porównaniu z ochotnikami bez niewydolności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Uwagi dotyczące stosowania”).

Tabela 1

Okres półwydalenia dabigatranu u zdrowych ochotników oraz u osób z zaburzeniem funkcji nerek

Ponadto ekspozycję dabigatranu (w punkcie minimum i maksimum) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym i ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 15–30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatranu etexilat 75 mg dwa razy dziennie.

W wyniku tej drogi podania średnia geometryczna stężenia w punkcie minimum, zmierzona bezpośrednio przed podaniem następnej dawki, wynosiła 155 ng/ml (CVg 76,9%), a średnia geometryczna stężenia szczytowego, zmierzona dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 202 ng/ml (CVg 70,6%).

Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym (ESRD) bez migotania przedsionków. Dializę przeprowadzano z szybkością dializatu 700 ml/min przez 4 godziny oraz szybkością przepływu krwi 200 ml/min lub 350–390 ml/min. To prowadziło do obniżenia stężenia dabigatranu o 50 % i 60 % odpowiednio. Ilość substancji usuwanej podczas dializy jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi 300 ml/min. Aktywność przeciwkrzepliwą dabigatranu zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu. Procedura nie wpływała na zależność farmakodynamiki od farmakokinetyki.

Pacjenci w wieku podeszłym. W fazie I specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów w wieku podeszłym zaobserwowano wzrost AUC o 40–60 % oraz Cmax o ponad 25 % w porównaniu z młodymi pacjentami. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY: stężenie było około 31 % wyższe u pacjentów ≥ 75 roku życia i około 22 % niższe u pacjentów < 65 roku życia w porównaniu z pacjentami w wieku 65–75 lat (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. Nie zaobserwowano zmian w ekspozycji dabigatranu u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasyfikacja Childa-Pagha, klasa B) w porównaniu z 12 pacjentami kontrolnymi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Waga ciała. Stężenie dabigatranu było około 20 % niższe u dorosłych pacjentów o wadze ciała > 100 kg w porównaniu z pacjentami o wadze ciała 50–100 kg. Większość (80,8 %) ochotników należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy w stężeniu dabigatranu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dane dotyczące kategorii dorosłych pacjentów o wadze ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć. Ekspozycja na substancję czynną w badaniach profilaktyki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych była o 40–50 % wyższa u pacjentów płci żeńskiej; korekta dawki nie jest zalecana.

Pochodzenie rasowe. W farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic międzypochodzeniowych u pacjentów pochodzenia europejskiego, czarnoskórego, latynoamerykańskiego, japońskiego lub chińskiego.

Interakcje farmakokinetyczne. Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Potwierdzono to badaniami in vivo z udziałem zdrowych ochotników, w których nie zaobserwowano żadnych interakcji między dabigatranem a takimi substancjami czynnymi jak atorwastatyna (CYP3A4), dicygoxyna (interakcja z transportorem P-gp) i diklofenak (CYP2C9).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Pierwotna profilaktyka zdarzeń żylakowych zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów, którzy przeszli planowaną operację całkowitej endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Aktywna, klinicznie istotna krwawica.
• Uszkodzenie lub stan uznawany za istotny czynnik ryzyka masywnej krwawicy, w szczególności obecna lub niedawna owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazzenie mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawna operacja mózgu lub rdzenia kręgowego lub operacja okulistyczna, niedawna krwotoka śródmózgowa, znane lub podejrzewane zwiększenie naczyń żylnych przełyku, miażdżycy tętniczo-żylne, aneurysmy tętnicze lub istotne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzczaszkowe patologie naczyniowe.
• Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwzakrzepowego, takiego jak heparyna niefrakcjonowana (NFG), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itd.), pochodne heparyny (fondaparynux itd.), doustne leki przeciwzakrzepowe (warczaryna, rywaroksaban, apiksaban itd.), z wyjątkiem określonych warunków, w szczególności przypadków przejścia z lub na terapię przeciwzakrzepową (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), gdy NFG stosuje się w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego żylnego lub tętniczego kaniula, lub gdy NFG stosuje się podczas ablacji kaniulacyjnej migotania przedsionków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Zaburzenia funkcji wątroby lub choroby wątroby, które mogą wpływać na przeżycie.
• Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem systemowym, cyklosporyną, itraconazolem, dronedaronem oraz kombinacją stałej dawki glekaprewir/pibrentaswir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Sztuczny zastaw serca wymagający terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje transporterów.

Dabigatran eteksylat jest substancją podlegającą działaniu efluksemu przez transporter P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 2) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu. Jeżeli nie podano inaczej, zaleca się staranne obserwowanie kliniczne (pod kątem objawów krwawienia lub anemii) przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu i silnych inhibitorów P-gp. Może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu przy stosowaniu w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz podsekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 2

Interakcje transporterów

Antykoagulants i leki przeciwdziałające agregacji płytek krwi.

Leki, których terapia nie była badana lub doświadczenie stosowania jest ograniczone, oraz leki, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranu eteksylatem: antykoagulants, takie jak nierytrowany heparyna (NFG), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (HMCH) i pochodne heparyny (fondaparynuksu, dezirudyna), trombolityki i antagoniści witaminy K, rywaroksaban i inne doustne antykoagulants (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leki przeciwdziałające agregacji płytek krwi, takie jak antagoniści receptorów GPIIb/IIIa, tiklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfineprazon (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

NFG można stosować w dawkach potrzebnych do utrzymania otwartego centralnego żylnego lub tętniczego kaniula, lub podczas ablacji katetrowej przy migotaniu przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Tabela 3

Współdziałanie z antykoagulantami i lekami przeciwdziałającymi agregacji płytek krwi

Tabela 4

Inne interakcje

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu etyloestru i dabigatranu.

Dabigatranu etyloestru i dabigatranu nie metabolizują enzymy cytochromu P450 i in vitro nie wywierają żadnego wpływu na enzymy cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się interakcji dabigatranu etyloestru ani dabigatranu z lekami, które są metabolizowane przez system cytochromu P450.

Szczególne wskazania.

Zagrożenie krwawieniem. Dabigatran eteksylat należy stosować z ostrożnością w stanach wiążących się z wysokim ryzykiem krwawienia lub przy stosowaniu leków wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu podczas leczenia. W przypadku spadku stężenia hemoglobiny z nieustalonej przyczyny i/lub hematokrytu lub spadku ciśnienia tętniczego należy zbadać obecność krwawienia.

W przypadku wystąpienia krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub krwawienia niekontrolowanego, gdy konieczne jest szybkie zatrzymanie działania przeciwkrzepliwego dabigatranu, dostępny jest specyficzny lek odwracający jego działanie — idarucyzumab, który można podać. Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy. Można rozważyć zasadność stosowania świeżej pełnej krwi lub świeżej mrożonej osocza, stężonych czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), rekombinowanego czynnika VIIa lub stężonych płytek krwi oraz innych możliwych opcji (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA), lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jak również obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego, zwiększa ryzyko krwawień przewodu pokarmowego.

Czynniki ryzyka

W Tabeli 5 przedstawiono czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia.

Tabela 5

Dane dotyczące pacjentów z masą ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Środki ostrożności i zarządzanie ryzykiem krwawień

W celu zapobiegania powikłaniom krwotocznym patrz punkt „Przedawkowanie”.

Ocena korzyści i ryzyka

Stan, zaburzenia, procedury i/lub terapia farmakologiczna (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpłytkowe, SSZIS i SSZIN, patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), które znacząco zwiększają ryzyko ciężkiego krwawienia, wymagają starannej oceny korzyści i ryzyka. Dabigatran eteksylat należy stosować wyłącznie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Staranna obserwacja kliniczna

Zaleca się staranną obserwację kliniczną pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub anemii w trakcie okresu leczenia, szczególnie przy jednoczesnym występowaniu czynników ryzyka (patrz tabela 5 powyżej). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylatu z werapamilu, amiodaronu, chinidyny lub klaritromycyny (inhibitory P-gp) oraz w przypadku wystąpienia krwawienia, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zaleca się staranną obserwację pod kątem wystąpienia objawów krwawienia u pacjentów leczonych jednocześnie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przestanie stosowania dabigatranu eteksylatu

Pacjenci, u których rozwinęła się ostra niewydolność nerek, powinni przerwać stosowanie dabigatranu eteksylatu (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać leczenie i zlokalizować źródło krwawienia; można rozważyć zastosowanie specyficznego środka odwracającego działanie (idarucyzumab). Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zapobiegania krwawieniom przewodu pokarmowego można rozważyć stosowność zastosowania inhibitorów pompy protonowej.

Parametry laboratoryjne krzepnięcia krwi

Mimo że ten lek zazwyczaj nie wymaga monitorowania działania przeciwkrzepliwego, oznaczenie wpływu przeciwkrzepliwego związanego z dabigatranem może być przydatne do wykrycia nadmiernie wysokiego nasycenia dabigatranem w obecności dodatkowych czynników ryzyka.

Rozcieńczony czas trombinowy (rTT), czas krzepnięcia krwi (CKK) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji; wyniki należy interpretować ostrożnie z uwagi na różnice między testami (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Test INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) jest niezawodny u pacjentów stosujących dabigatran eteksylat – obserwowano fałszywie podwyższone wartości INR. Dlatego test INR nie powinien być wykonywany.

W tabeli 6 przedstawiono progowe dolne wartości testów krzepnięcia, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Tabela 6

Progowe wartości testów krzepnięcia, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Stosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrej niedokrwistości mózgu. Stosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrej niedokrwistości mózgu może być rozważane, jeśli wyniki analizy PT, INR lub APTT nie przekraczają górnego limitu normy WHO zgodnie z lokalnymi wartościami odniesienia.

Zabiegi chirurgiczne i interwencyjne. Pacjenci przyjmujący dabygratan etyksylat, którzy poddawani są zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym procedurom, są narażeni na zwiększony ryzyko krwawienia. Z tego powodu zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania leczenia dabygratanem etyksylatem. Należy zachować ostrożność przy tymczasowym przerywaniu leczenia w celu przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego oraz zapewnić monitorowanie działania antykoagulacyjnego. Klirens dabygratanu u pacjentów z niewydolnością nerek może trwać dłużej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy wszelkich procedurach. W takich przypadkach badanie krzepliwości (patrz sekcja „Przeciwwskazania” oraz podsekcja „Farmakodynamika”) może pomóc w ustaleniu, czy występuje zaburzenie hemostazy.

Zabiegi nagłe lub pilne. Stosowanie dabygratanu etyksylatu należy tymczasowo przerwać. Gdy konieczne jest szybkie wycofanie działania antykoagulacyjnego, może zostać podany specyficzny lek odwracający działanie – idarucyzumab. Dabygratan jest usuwany podczas hemodializy.

Powrót do leczenia dabygratanem wiąże się z ryzykiem zakrzepowym u pacjentów, związanym z ich podstawową chorobą. Stosowanie dabygratanu etyksylatu można wznowić po 24 godzinach od podania idarucyzumabu, jeśli pacjent jest klinicznie stabilny i osiągnięto odpowiedni hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne i interwencyjne w stanach podostrzonych. Stosowanie dabygratanu etyksylatu należy tymczasowo przerwać. Zabiegi chirurgiczne lub interwencyjne należy odłożyć co najmniej na 12 godzin po ostatnim przyjęciu dabygratanu, jeśli jest to możliwe. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można odłożyć, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy dokładnie rozważyć ryzyko krwawienia oraz pilność zabiegu przed jego przeprowadzeniem.

Planowana operacja. Jeśli jest to możliwe, stosowanie dabygratanu etyksylatu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku poważnych operacji, gdy może być konieczne zapewnienie hemostazy, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania dabygratanu etyksylatu 2–4 dni przed operacją.

Tabela 7

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi

Znieczulenie przewodowe rdzenia kręgowego / znieczulenie podpajęczynówkowe / punkcja lędźwiowa. Procedury takie jak znieczulenie przewodowe rdzenia kręgowego mogą wymagać pełnej funkcji hemostatycznej. Ryzyko wystąpienia krwiaka wewnątrzczaszkowego lub podpajęczynówkowego może wzrosnąć w przypadku traumatycznej lub powtarzanej punkcji oraz przedłużonego stosowania cewników podpajęczynówkowych po zabiegu. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylatu. Pacjenci tacy wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów neurologicznych oraz objawów krwiaka wewnątrzczaszkowego lub podpajęczynówkowego.

Faza pooperacyjna. Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy wznowić po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, gdy tylko pozwoli na to sytuacja kliniczna i osiągnięty zostanie wystarczający poziom hemostazy.

Pacjentom z ryzykiem krwawienia lub pacjentom z ryzykiem nadmiernej ekspozycji, szczególnie z obniżoną czynnością nerek (patrz także tabela 5), leczenie należy prowadzić ostrożnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz podsekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem śmiertelności w przypadku zabiegu operacyjnego oraz z genetycznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylatu u tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego leczenie należy prowadzić ostrożnie.

Zabieg chirurgiczny w przypadku złamania kości miednicy. Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylatu u pacjentów, którzy przeszli operację złamania kości miednicy, dlatego leczenie nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, przekraczającym normę więcej niż dwukrotnie, byli wykluczeni z głównych badań klinicznych. Ze względu na brak doświadczeń w leczeniu, przyjmowanie dabigatranu eteksylatu nie jest zalecane dla tej grupy pacjentów.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane pacjentom z niewydolnością wątroby lub chorobą wątroby, które mogą wpływać na przeżycie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współdziałanie z induktorami białka P-gp.

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów białka P-gp ze względu na oczekiwane obniżenie stężenia dabigatranu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (POAK), w tym dabigatranu eteksylat, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z trójskładnikową pozytywną reakcją (na antykoagulant watawy, przeciwciała przeciwko kardiolipinie oraz przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie POAK może wiązać się ze zwiększonym występowaniem nawrotów zjawisk zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania. Podczas wyjmowania kapsułki Pradaxa® z folii blisterowej należy przestrzegać następujących zasad: oddzielić jeden indywidualny blister od innych blisterów wzdłuż linii perforowanej; wyjmować twardą kapsułkę z blistera bezpośrednio przed przyjęciem; usuwać folię z blistera, nie wciskając kapsułki przez folię.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Pradaxa®.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Pradaxa® u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży jest nieznane. Dabigatranu eteksylatu nie należy stosować w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Z uwagi na środki ostrożności należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia lekiem Pradaxa®.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia przedimplantacyjnych utrat przy dawce 70 mg/kg (ekspozycja w osoczu była 5 razy wyższa niż u człowieka). Nie zaobserwowano innych wpływu na płodność samic. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców. Przy dawkach toksycznych dla samic (ekspozycja w osoczu była 5–10 razy wyższa niż u człowieka), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności embrionu, wraz ze zwiększeniem zmian płodowych. W badaniu prenatalnym i postnatalnym zaobserwowano zwiększenie śmiertelności wewnątrzmacicznej przy dawkach toksycznych dla samic (dawka, przy której ekspozycja w osoczu była 4 razy wyższa niż u człowieka).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Dabigatranu eteksylat nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Profilaktyka pierwotna zdarzeń żylno-tętniczych (dalej – ZŻT) w chirurgii ortopedycznej.

Zalecana dawka dabigatranu eteksylatu oraz długość terapii w profilaktyce pierwotnej zdarzeń żylno-tętniczych u pacjentów po zabiegach ortopedycznych podana jest w tabeli 8.

Tabela 8

Zalecane dawki i długość terapii w profilaktyce pierwotnej zdarzeń żylno-tętniczych u pacjentów po zabiegach ortopedycznych

*Dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek stosujących jednocześnie werapamil, patrz „Osobliwe grupy pacjentów”.

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych: jeśli nie osiągnięto hemostazy, leczenie należy odłożyć. Jeśli leczenie nie zostało rozpoczęte w dniu zabiegu, należy rozpocząć od 2 kapsułek dziennie.

Ocena funkcji nerek przed i w trakcie terapii dabigatranu eteksylatem

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u chorych starszych (>75 lat), ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą często występować w tej grupie wiekowej:

• Przed rozpoczęciem terapii dabigatranem eteksylerem należy ocenić funkcję nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny w celu wykluczenia ciężkiego niedostateczności nerek (CrCL < 30 ml/min) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).
• Należy ocenić funkcję nerek, jeśli istnieje podejrzenie pogorszenia funkcji nerek w trakcie terapii (np. przy hipowolemii, odwodnieniu oraz współrzędnej aplikacji z niektórymi lekami).

Metodą stosowaną do oceny funkcji nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft–Gault.

Zapomniana dawka

Zaleca się kontynuowanie dawki dobowej dabigatranu eteksyleru w tym samym czasie następnego dnia.

Nie należy stosować podwójnej dawki w celu rekompensaty pominiętej dawki.

Przerywanie przyjmowania dabigatranu eteksyleru

Leczenia dabigatranem eteksylerem nie można przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Przejście z terapii dabigatranem eteksylerem na leczenie antykoagulantem parenteralnym

Przed przejściem z terapii dabigatranem eteksylerem na antykoagulant parenteralny zaleca się odczekać 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Przejście z leczenia antykoagulantami parenteralnymi na terapię dabigatranem eteksylerem

Zaleca się przerwanie leczenia antykoagulantem parenteralnym i rozpoczęcie przyjmowania dabigatranu eteksyleru w ciągu 0–2 godzin od przewidywanego czasu podania alternatywnej terapii lub w momencie zakończenia leczenia, jeśli wymagane jest kontynuowanie terapii (np. heparyna niefrakcjonowana dożylna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie dabigatranem eteksylerem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 8 powyżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i podsekcja „Farmakodynamika”).

Współrzędne stosowanie dabigatranu eteksyleru z inhibitorami białka P-glikoproteiny o działaniu od słabego do umiarkowanego, np. z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem.

Należy zmniejszyć dawkę dabigatranu eteksyleru zgodnie z tabelą 8 (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”). W takim przypadku dabigatran eteksyler i wymienione leki należy stosować w tym samym czasie.

Pacjentom z umiarkowaną niewydolnością nerek, którzy współrzędnie stosują werapamil, należy zmniejszyć dawkę dabigatranu eteksyleru do 75 mg na dobę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Pacjentom w wieku podeszłym (>75 lat) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 8 powyżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i podsekcja „Farmakodynamika”).

Masa ciała.

Doświadczenie kliniczne stosowania u pacjentów z masą ciała < 50 kg lub > 110 kg przy zalecanym schemacie dawkowania jest ograniczone. Ze względu na istniejące dane kliniczne i kinetyczne, korekta dawki nie jest wymagana (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”), jednak zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć.

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób podania.

Ten lek stosuje się doustnie. Kapsułkę można przyjmować niezależnie od posiłku. Kapsułkę należy połknąć całą, popijając szklanką wody, aby ułatwić jej przejście do żołądka. Pacjentów należy uprzedzić, że nie wolno otwierać kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie ma podstaw do stosowania leku Pradaxa® w celu pierwotnej profilaktyki zdarzeń żylakowych tromboembolicznych u dzieci po planowej operacji całkowitej endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego.

Przedawkowanie.

Dawki dabigatranu eteksyleru przekraczające zalecane prowadzą do zwiększenia ryzyka krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania badanie krzepnięcia może pomóc w ocenie ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i podsekcja „Farmakodynamika”). Skalibrowane ilościowe oznaczenie aPTT lub powtórne oznaczenie aPTT pozwala przewidzieć, kiedy osiągnięte zostaną określone stężenia dabigatranu (patrz podsekcja „Farmakodynamika”), a dodatkowym środkiem może być rozpoczęcie dializy.

Zbyt silne działanie przeciwkrzepne może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylerem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymać odpowiedni diurezę.

Ze względu na niskie wiązanie z białkami osocza, dabigatran może być usuwany za pomocą dializy; doświadczenie kliniczne stosowania dializy jest ograniczone (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Zarządzanie powikłaniami krwotocznymi

W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylerem i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć konieczność odpowiedniego leczenia wspierającego w zależności od sytuacji klinicznej, np. hemostazy chirurgicznej lub uzupełnienia objętości krwi obiegowej, zgodnie z decyzją lekarza.

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie zakończenie działania przeciwkrzepnego dabigatranu, może być podany specyficzny środek odwracający (idyrazumab) z działaniem antagonistycznym wobec farmakodynamicznego wpływu dabigatranu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Można rozważyć stosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Istnieją pewne dane eksperymentalne dotyczące roli tych środków w odwracaniu działania przeciwkrzepnego dabigatranu, jednak dane dotyczące ich korzyści klinicznej oraz potencjalnego ryzyka nawrotu zdarzeń tromboembolicznych są bardzo ograniczone. Badania krzepnięcia mogą stać się nieprzydatne po zastosowaniu proponowanych środków odwracających. Należy zachować ostrożność przy interpretacji tych badań. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu koncentratów płytek krwi w przypadkach, gdy występuje trombocytopenia lub stosowano leki przeciwpłytkowe o przedłużonym działaniu. Leczenie objawowe należy prowadzić zgodnie z zaleceniami.

Konsultacja eksperta ds. krzepnięcia może być rozważana w przypadku masywnych krwawień (jeśli taki ekspert jest dostępny).

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo dabigatranu etyloestru oceniano w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów; wśród nich około 35 000 pacjentów otrzymywało leczenie dabigatranem etyloestrem.

W badaniach kontrolowanych aktywnie z zastosowaniem 6684 pacjentów przyjmujących dabigatran etyloestru w dawce 150 mg lub 220 mg dziennie w celu zapobiegania ZT w okresie pooperacyjnym, najczęstszym efektem ubocznym była krwawienie, obserwowane u około 14% pacjentów; częstość krwawień dużych (w tym krwawień z rany) była mniejsza niż 2%. Chociaż krwawienia w badaniach klinicznych występowały rzadko, mogą one być nasilone lub ciężkie i, niezależnie od lokalizacji, prowadzić do utraty sprawności, zagrażać życiu lub nawet prowadzić do skutku śmiertelnego.

W Tabeli 9 przedstawiono efekty uboczne według układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 9

Niepożądane działania

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Krwawienia

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu etyloxylatu może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub jawnego, które może wystąpić w dowolnych tkankach lub narządach. Objawy oraz nasilenie (w tym skutki śmiertelne) zależą od lokalizacji oraz stopnia lub rozszerzenia krwawienia i/lub anemii. W trakcie badań klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) obserwowano częściej przy dłuższym leczeniu dabigatranem etyloxylatem w porównaniu z leczeniem AVK (antagonistami witaminy K). W związku z tym, oprócz odpowiedniej obserwacji klinicznej, badania laboratoryjne poziomu hemoglobiny/hematokrytu są ważne do wykrywania utajonych krwawień. Ryzyko krwawienia może wzrastać u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów z terapią współistniejącą wpływającą na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”: Ryzyko krwawienia). Na powiknienia hemoragiczne mogą wskazywać osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęki o nieustalonej przyczynie, duszność oraz szok o nieustalonej przyczynie.

Zgłaszano znane powiknienia krwawienia, takie jak zespół przedziałowy, ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana z terapią przeciwkrzepliwą, obserwowane u pacjentów z czynnikami ryzyka podczas stosowania dabigatranu etyloxylatu. Dlatego należy brać pod uwagę możliwość krwawienia przy ocenie stanu każdego pacjenta otrzymującego terapię przeciwkrzepliwą. Specyficzny lek przeciwdziałający działaniu dabigatranu – idarucyzumab – może być stosowany w przypadku wystąpienia niekontrolowanego krwawienia (patrz dział „Przedawkowanie”).

W tabeli 10 przedstawiono dane dotyczące liczby (%) pacjentów, u których podczas leczenia z powodu pierwotnej profilaktyki zdarzeń żylno-zakrzepowych po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego zaobserwowano krwawienie jako działanie niepożądane w dwóch podstawowych badaniach klinicznych, z uwzględnieniem badanych dawek.

Tabela 10

Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

Agranulocytoza i neutropenia

Bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Ponieważ doniesienia o niepożądanych reakcjach pochodzą z badań pogwarancyjnych w populacji o nieznanej liczebności, rzeczywistą częstość występowania tych zdarzeń nie można dokładnie określić. Współczynnik zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz na 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blistrze; po 1 lub 3, lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Niemcy /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres siedziby.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Niemcy /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.