ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПОСОТЕРО (POSOTERO)

Состав:

Активное вещество: позаконазол (posaconazole);

1 таблетка содержит позаконазола 100 мг;

Вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетата сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие: Opadry® II Orange 85F530145 (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172) и оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, устойчивые к желудочному соку.

Основные физико-химические свойства: таблетки светло-оранжевого цвета, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «P11» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения.

Производные триазола. Код АТС J02A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Позаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы (CYP51), катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола.

Микробиология

In vitro показано, что позаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также в отношении Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что позаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на данный момент клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность позаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Выявлены клинические изоляты со сниженной чувствительностью к позаконазолу. Основным механизмом резистентности является наличие замен в белке-мишени — CYP51.

Значения эпидемиологических точек отсечения (ECOFF) для видов Aspergillus spp.

Значения эпидемиологических точек отсечения для позаконазола, с помощью которых различают популяцию дикого типа от изолятов с приобретённой резистентностью, были определены в соответствии с методологией Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).

Значения эпидемиологических точек отсечения, установленные EUCAST:

Aspergillus flavus — 0,5 мг/л;
Aspergillus fumigatus — 0,25 мг/л;
Aspergillus nidulans — 0,5 мг/л;
Aspergillus niger — 0,5 мг/л;
Aspergillus terreus — 0,25 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных для установления клинических граничных значений для Aspergillus spp. Значения эпидемиологических точек отсечения не приравниваются к клиническим граничным значениям.

Граничные значения

Граничные значения минимальной подавляющей концентрации (MIC) для позаконазола по данным EUCAST (чувствительный — S; резистентный — R):

Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных для установления клинических граничных значений для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Применение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать эффективность ни позаконазола, ни других терапий; однако на данный момент отсутствуют клинические доказательства того, что комбинированная терапия обеспечит дополнительную пользу.

Оценка электрокардиограммы (ЭКГ)

Не наблюдалось каких-либо клинически значимых изменений средних значений интервала QTc по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой препарата, делённой на MIC (AUC/MIC), и клиническим результатом. Граничным соотношением AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, было приблизительно 200. Особенно важно стремиться к достижению максимальной концентрации препарата (Сmax) в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендуемых режимов дозирования).

Абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции таблеток позаконазола (Tmax) составляет от 4 до 5 часов и демонстрирует пропорциональную дозе фармакокинетику после однократного и многократного применения до 300 мг.

После однократного приёма 300 мг таблеток позаконазола здоровыми добровольцами при условии приёма с пищей с высоким содержанием жира AUC0–72 ч и Cmax были выше по сравнению с приёмом натощак (на 51 % и 16 % для AUC0–72 ч и Cmax соответственно). Согласно популяционной фармакокинетической модели, значения Cav позаконазола увеличиваются на 20 % при приёме во время еды по сравнению с приёмом натощак.

У некоторых пациентов концентрация позаконазола в плазме крови после приёма таблеток может со временем повышаться. Причина такой зависимости от времени до конца не выяснена.

Распределение

Позаконазол после приёма таблеток имел средний кажущийся объём распределения 394 л (42 %), колеблющийся в пределах 294–583 л по данным исследований у здоровых добровольцев. Позаконазол в значительной степени связывается с белками крови (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки.

Биотрансформация

Позаконазол не имеет каких-либо серьёзных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство являются глюкуронидными конъюгатами позаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредствованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17 % введённой меченой радиоизотопами дозы.

Выведение

Позаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t½) 29 часов (в диапазоне от 26 до 31 часов) и средний кажущийся клиренс от 7,5 до 11 л/ч. После введения 14С-позаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причём основным компонентом была соединение в неизменённом виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путём выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизменённом виде). Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута на 6-й день при дозе 300 мг (1 раз в сутки после нагрузочной дозы дважды в сутки в 1-й день приёма).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

На основании популяционной фармакокинетической модели была оценена фармакокинетика позаконазола при лечении инвазивного аспергиллёза и профилактике инвазивных грибковых инфекций.

Популяционный фармакокинетический анализ позаконазола у пациентов позволил предположить, что раса, пол, почечная недостаточность и заболевание (профилактика или лечение) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику позаконазола.

Пол

Фармакокинетика таблеток позаконазола у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста

Никаких общих различий в безопасности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Популяционная фармакокинетическая модель концентрата позаконазола для раствора для инфузий и таблеток свидетельствует о том, что клиренс позаконазола зависит от возраста. Cav позаконазола в целом сопоставим у пациентов молодого и пожилого возраста (≥ 65 лет); однако у лиц пожилого возраста (≥ 80 лет) Cav увеличивается на 11 %. Поэтому следует внимательно наблюдать за пациентами пожилого возраста (≥ 80 лет) в отношении побочных реакций.

Фармакокинетика таблеток позаконазола является сопоставимой у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 65 лет). Фармакокинетические различия в зависимости от возраста не считаются клинически значимыми, поэтому коррекция дозы не требуется.

Раса

Недостаточно данных о применении таблеток позаконазола среди представителей различных рас.

Наблюдалось небольшое снижение (16 %) AUC и Cmax оральной суспензии позаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности позаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Масса тела

Популяционная фармакокинетическая модель концентрата позаконазола для раствора для инфузий и таблеток свидетельствует о том, что клиренс позаконазола зависит от массы тела. У пациентов > 120 кг Cav снижается на 25 %, а у пациентов < 50 кг Cav увеличивается на 19 %. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг в отношении активации грибковых инфекций у пациентов с массой тела более 120 кг.

Нарушения функций почек

После однократного приёма оральной суспензии позаконазола не было замечено влияния нарушений функций почек лёгкой и средней степени (n=18, Clcr ≥ 20 мл/мин/1,73 м²) на фармакокинетику позаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функций почек (n=6, Clcr < 20 мл/мин/1,73 м²) показатель AUC позаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ < 40 %). Однако поскольку незначительная часть позаконазола выводится почками, влияние тяжёлых нарушений функций почек на фармакокинетику позаконазола не ожидается, и коррекция дозы не требуется. Позаконазол не удаляется во время гемодиализа.

Аналогичные рекомендации относятся и к таблеткам позаконазола, однако специального исследования по таблеткам позаконазола не проводилось.

Печеночная недостаточность

После однократной дозы оральной суспензии позаконазола 400 мг у пациентов с лёгкой (класс А по Чайлду–Пью), умеренной (класс В по Чайлду–Пью) или тяжёлой (класс С по Чайлду–Пью) печеночной недостаточностью (по 6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имевших нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключить вероятность большего роста концентрации несвязанного позаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t½) удлинился с приблизительно 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано к применению при лечении следующих грибковых инфекций у взрослых:

инвазивного аспергиллеза;
фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В или у пациентов с непереносимостью амфотерицина В;
хромобластомикоза и микетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;
кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств.

Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее чем 7 дней предшествующей эффективной противогрибковой терапии.

Лекарственное средство назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у следующих пациентов:

пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС), что может привести к продолжительной нейтропении и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций (ИГИ);
реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), получающие высокие дозы иммуносупрессантов для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития ИГИ.

При орофарингеальном кандидозе необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению пероральной суспензии посаконазола.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к посаконазолу или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав».
Одновременное применение с:
- алкалоидами спорыньи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко — развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на посаконазол

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (уридин дифосфат) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин. (300 мг 1 раз в сутки) снижал С_max и AUC посаконазола на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или аналогичных индукторов (например, рифампицина), если только польза от их применения не превышает риск для пациента.

Флоксациллин. (индуктор CYP450) может снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения посаконазола и флуклоксацилина, если только польза для пациента не превышает риск (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренц. (400 мг 1 раз в сутки) снижал С_max и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только польза от их применения не превышает риск для пациента.

Фосампренавир. Сочетание фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль на предмет возможной активации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают С_max и AUC посаконазола (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровень фосампренавира в плазме крови при одновременном приеме с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин. (200 мг 1 раз в сутки) снижал С_max и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или аналогичных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только польза от их применения не превышает риск для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. При одновременном применении посаконазола с антацидами, антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы клинически значимых эффектов не наблюдалось. Коррекция дозы таблеток посаконазола не требуется при одновременном применении с антацидами, антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы.

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства.

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению действия субстратов CYP3A4, о чем свидетельствуют данные по такролимусу, сиролимусу, атазанавиру и мидазоламу, описанные далее. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяется одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, повышение концентрации которых в плазме крови может быть связано с неприемлемыми побочными реакциями, следует внимательно следить за концентрацией в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или побочными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокий уровень посаконазола по сравнению с пациентами, принимавшими такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньшим, чем наблюдавшееся у здоровых добровольцев. Также ожидается, что он может варьироваться у пациентов, принимающих разные дозы посаконазола. Влияние одновременного приема посаконазола на уровень в плазме крови субстратов CYP3A4 также может различаться у разных пациентов.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4). Одновременный прием посаконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QTс, а в отдельных случаях — к желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровень в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Применение этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенный уровень может привести к рабдомиолизу (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, получающим алкалоиды барвинка, включая винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только в том случае, если нет других вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышал С_max и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только польза от их применения не превышает риск для пациента. При одновременном применении этих лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных реакций, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение повторных доз пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало С_max и AUC сиролимуса (однократная доза — 2 мг) в среднем в 6,7 и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Эффект взаимодействия посаконазола и сиролимуса у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьируется в связи с изменением экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендуется, и его следует избегать. Если одновременный прием избежать невозможно, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый контроль остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрацию сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса необходимо соответствующим образом скорректировать. Соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическому уровню. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и получавших стабильную дозу циклоспорина, применение суспензии посаконазола перорально в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышало концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности взаимодействия были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызвавшего серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, уже получающими циклоспорин, дозу последнего следует уменьшить (например, до 3/4 фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал С_max и AUC такролимуса (однократная доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, уже получающим такролимус, дозу последнего необходимо уменьшить (например, до 1/3 фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней повышало С_max и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев повышало С_max и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты — субстраты изофермента CYP3A4 вместе с посаконазолом, для своевременного выявления возможных побочных и токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. Во время исследования с участием здоровых добровольцев пероральная суспензия посаконазола (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивала действие (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз пероральной суспензии посаконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали С_max и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; пероральная суспензия посаконазола по 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивала С_max и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали С_max и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг однократная доза, принята перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, пероральная суспензия посаконазола (200 мг или 400 мг) удлиняла средний конечный период полувыведения мидазолама примерно с 3–4 часов до 8–10 часов при одновременном приеме.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости — коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых добровольцев при одновременном применении глипицида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Полная транс-ретиноевая кислота (ATRA), или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется печеночными ферментами CYP450, особенно CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4, может привести к увеличению действия третиноина, что приводит к повышению токсичности (например, гиперкальциемии). Необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке крови и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина во время лечения посаконазолом и в течение последующих дней после лечения.

Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов по сравнению с применением венетоклакса 400 мг как монотерапии увеличило С_max венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). См. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс.

Дети.

Исследования проводили только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при применении позаконазола пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность.

Во время терапии позаконазолом наблюдались реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных проб печени обычно было обратимым после прекращения терапии; в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения лечения. Редко сообщалось о более тяжелых нарушениях со стороны печени (с летальным исходом). Позаконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровни позаконазола в плазме крови могут быть выше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Мониторинг функции печени.

Уровни функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии позаконазолом. Пациенты, у которых выявляют отклонения функциональных проб печени во время лечения позаконазолом, нуждаются в регулярном мониторинге для предотвращения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функции печени (в частности, функциональных проб печени и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом следует принимать, если клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QTc.

Некоторые азольные соединения могут вызывать удлинение интервала QTc. Не следует применять позаконазол одновременно с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и известны как удлиняющие интервал QTc (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с риском развития нарушений сердечного ритма, а именно:

при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;
при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;
при синусовой брадикардии;
при диагностированной симптоматической аритмии;
при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию до начала и во время терапии позаконазолом.

Взаимодействие лекарственных средств.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только в особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4.

В связи с риском длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применение позаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать только при необходимости. Необходимо корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Токсичность винкристина.

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая позаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, включая припадки, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую кишечную непроходимость. Если пациенты принимают алкалоиды барвинка, в т.ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая позаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибковой терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Токсичность венетоклакса.

Одновременное применение венетоклакса (субстрата CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая позаконазол, может усиливать токсичность венетоклакса, в том числе повышать риск развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), флуклоксациллин, некоторые антиконвульсанты (фенилтоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), а также эфавиренц и циметидин.

Концентрации позаконазола могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с позаконазолом, если польза для пациента не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на плазму.

Концентрации позаконазола в плазме крови после приема таблеток позаконазола обычно выше, чем концентрации позаконазола в форме пероральной суспензии. Концентрации позаконазола в плазме крови после приема таблеток могут со временем повышаться у некоторых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта.

Имеется мало данных о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать в отношении возможной активации грибковых инфекций.

Реакция фоточувствительности.

Позаконазол может вызвать повышенный риск возникновения реакции фоточувствительности. Пациентам следует рекомендовать избегать пребывания на солнце во время лечения без надлежащей защиты, например, защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

Вспомогательные вещества.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно информации о применении позаконазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Позаконазол не следует применять в период беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Кормление грудью

Позаконазол экскретируется в молоко лактирующих крыс. Экскрецию позаконазола в грудное молоко человека не изучали. С началом лечения позаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Клинического опыта изучения влияния позаконазола на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку сообщалось о некоторых побочных реакциях (например, головокружение, сонливость и др.), которые потенциально могут влиять на способность управлять автотранспортом/другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт терапии грибковых инфекций (ГИ) или проведения поддерживающего лечения пациентов из группы высокого риска, которым назначают позаконазол в целях профилактики.

Отсутствие взаимозаменяемости таблеток позаконазола и пероральной суспензии позаконазола

Таблетки и оральную суспензию нельзя использовать как взаимозаменяемые из-за различий между этими двумя лекарственными формами по частоте применения, приёму с пищей и достижению концентрации препарата в плазме крови. Поэтому следует строго соблюдать конкретные рекомендации по дозировке для каждой лекарственной формы.

Дозирование

Таблетки позаконазола, как правило, обеспечивают более высокую экспозицию препарата в плазме крови по сравнению с пероральной суспензией позаконазола как при приёме с пищей, так и натощак. Поэтому таблетки являются предпочтительной лекарственной формой для оптимизации концентрации препарата в плазме крови. Позаконазол также доступен в форме пероральной суспензии 40 мг/мл.

Рекомендуемые дозы приведены в таблице 1.

Рекомендуемые дозы в соответствии с показаниями

Таблица 1

Показания	Дозы и продолжительность терапии
Лечение инвазивного аспергиллеза (только у взрослых)	Нагрузочная доза 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки в первый день лечения, затем 300 мг (3 таблетки по 100 мг) в дальнейшем 1 раз в сутки. Каждую дозу таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая общая продолжительность терапии составляет 6–12 недель. Переход между внутривенным и пероральным применением целесообразен при наличии клинических показаний.
Резистентные инвазивные грибковые инфекции (ИГИ)/пациенты с ИГИ с непереносимостью других лекарственных средств первой линии терапии	Нагрузочная доза 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки в первый день лечения, затем 300 мг (3 таблетки по 100 мг) в дальнейшем 1 раз в сутки. Каждую дозу можно принимать независимо от приема пищи. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций	Нагрузочная доза 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки в первый день лечения, затем 300 мг (3 таблетки по 100 мг) в дальнейшем 1 раз в сутки. Каждую дозу можно принимать независимо от приема пищи. Продолжительность терапии определять с учетом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение лекарственным средством следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более 500 клеток на 1 мм³.

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек.

Нарушения функции почек не приводят к изменениям фармакокинетических показателей позаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени.

Имеется ограниченное количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по шкале Чайлд–Пью) на фармакокинетику позаконазола, которые демонстрируют повышение его концентрации в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однако эти данные не являются основанием для коррекции дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения концентрации препарата в плазме крови.

Способ применения

Пероральное применение.

Гастрорезистентные таблетки позаконазола можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, их нельзя измельчать, разжевывать или делить.

Дети.

Безопасность и эффективность позаконазола у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка.

Отсутствует конкретный опыт лечения при передозировке таблетками позаконазола.

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших дозы оральной суспензии позаконазола до 1600 мг/сут, побочные реакции не отличались от таковых у пациентов, получавших меньшие дозы. Зарегистрирован случай случайной передозировки у одного пациента, принимавшего препарат в дозе 1200 мг дважды в сутки в течение 3 дней. У пациента не наблюдалось нежелательных явлений.

Позаконазол не выводится при гемодиализе. Специфических указаний по лечению передозировки позаконазолом не существует. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Данные о безопасности в основном получены из исследований пероральной суспензии.

Безопасность пероральной суспензии позаконазола оценивали у более чем 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту после регистрации. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций приведен в таблице 2.

В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции по классам систем органов и частоте проявлений, о которых сообщалось
во время клинических исследований и/или в период после регистрации*

Таблица 2

Классы систем органов	Побочные реакции и их частота
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто: нейтропения Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезёнки Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, кровотечения
Со стороны иммунной системы	Нечасто: аллергические реакции Редко: реакции гиперчувствительности
Со стороны эндокринной системы	Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина, псевдоальдостеронизм
Со стороны метаболизма и питания	Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия Нечасто: гипергликемия, гипогликемия
Со стороны психики	Нечасто: патологические сновидения, спутанность сознания, нарушения сна Редко: психические расстройства, депрессия
Со стороны нервной системы	Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания
Со стороны органов зрения	Нечасто: помутнение зрения, фотофобия, снижение остроты зрения Редко: диплопия, скотома
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко: нарушение слуха
Со стороны сердца	Нечасто: синдром удлинения интервала QT§, изменения ЭКГ§, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия Редко: желудочковая тахикардия torsade de pointes, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда
Со стороны сосудов	Часто: артериальная гипертензия Нечасто: гипотензия, васкулит Редко: тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто: кашель, носовое кровотечение, икота, заложенность носа, плевральная боль, тахипноэ Редко: лёгочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: тошнота Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный
	дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отёк рта Редко: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто: повышение уровней функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ) Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функции печени Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь, зуд Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии Редко: синдром Стивенса–Джонсона, везикулярная сыпь Неизвестно: реакция фоточувствительности§
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто: боль в спине, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто: нарушение менструального цикла Редко: боль в молочных железах
Общие нарушения и состояния в месте применения	Часто: повышение температуры тела (жар), слабость, утомление Нечасто: отёк, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки Редко: отёк языка, отёк лица
Лабораторные показатели	Нечасто: изменённые уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки

* На основании побочных реакций, наблюдавшихся при применении оральной суспензии, гастрорезистентных таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузий.

§ См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы

Во время послерегистрационного наблюдения за применением позаконазола в форме оральной суспензии поступали сообщения о тяжелом поражении печени со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Посотеро