Posotero

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU POSOTERO (POSOTERO)

Skład:

substancja czynna: posakonazol (posaconazole);

1 tabletka zawiera posakonazolu 100 mg;

substancje pomocnicze: octan bursztynianowy hydroksypropylocelulozy, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodowa sól kroskarboksylocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka filmowa: Opadry®II Orange 85F530145 (alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172) oraz tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki gastrorezystentne.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki jasnopomarańczowe, owalne, pokryte powłoką filmową, z oznaczeniem „H” po jednej stronie i „P11” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego.

Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Posakonazol jest silnym inhibitorem enzymu lanosterolu 14-alfa-demetylazy (CYP51), który katalizuje istotny etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia

Badania in vitro wykazały aktywność posakonazolu wobec następujących mikroorganizmów: grzyby rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), grzyby rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, a także wobec Fusarium, Rhizomucor, Mucor oraz Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują na aktywność posakonazolu wobec Rhizomucor, Mucor oraz Rhizopus, jednak obecnie dane kliniczne są bardzo ograniczone i nie pozwalają ocenić skuteczności posakonazolu wobec tych patogenów.

Odporność

Wykryto kliniczne izolaty o obniżonej wrażliwości na posakonazol. Podstawowym mechanizmem oporności są mutacje w białku docelowym, CYP51.

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia (ECOFF) dla gatunków Aspergillus spp.

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia dla posakonazolu, służące do rozróżnienia populacji typu dzikiego od izolatów z nabytą opornością, określono zgodnie z metodologią Europejskiego Komitetu ds. Testowania wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia ustalone przez EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;
• Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
• Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
• Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne punkty odcięcia dla Aspergillus spp. Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia nie są równoznaczne z klinicznymi punktami odcięcia.

Punkty odcięcia

Wartości punktów odcięcia minimalnej stężenia hamującego (MIC) dla posakonazolu według danych EUCAST (wrażliwy – S; oporny – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne punkty odcięcia dla innych gatunków rodzaju Candida.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami przeciwdrożdżycowymi

Zastosowanie terapii kombinowanej nie powinno obniżać skuteczności ani posakonazolu, ani innych leków; jednak obecnie brakuje danych klinicznych potwierdzających dodatkową korzyść z terapii kombinowanej.

Ocena elektrokardiogramu (EKG)

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian średnich wartości interwału QTc w porównaniu z wartością wyjściową.

Farmakokinetyka.

Zależność farmakokinetyki od farmakodynamiki

Obserwowano korelację między całkowitą powierzchnią pod krzywą farmakokinetyczną leku podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a wynikiem klinicznym. Próg AUC/MIC dla pacjentów zakażonych Aspergillus wynosił około 200. Szczególnie ważne jest dążenie do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (Cmax) we krwi pacjentów zakażonych Aspergillus (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do zalecanych schematów dawkowania).

Wchłanianie

Średni czas wchłaniania tabletek posakonazolu (Tmax) wynosi od 4 do 5 godzin i wykazuje kinetykę proporcjonalną do dawki po podaniu jednorazowym i wielokrotnym w dawkach do 300 mg.

Po jednorazowym przyjęciu 300 mg tabletek posakonazolu przez zdrowych ochotników przy jednoczesnym spożyciu posiłku bogatego w tłuszcze, AUC0-72 godz. oraz Cmax były wyższe w porównaniu z przyjęciem na czczo (odpowiednio o 51 % i 16 % dla AUC0-72 godz. i Cmax). Zgodnie z populacyjnym modelem farmakokinetycznym, wartość Cav posakonazolu wzrasta o 20 % po przyjęciu podczas posiłku w porównaniu z przyjęciem na czczo.

U niektórych pacjentów stężenie posakonazolu we krwi po przyjęciu tabletek może wzrastać w czasie. Przyczyna tej zależności od czasu nie jest jeszcze w pełni wyjaśniona.

Rozkład

Posakonazol po przyjęciu tabletek miał średni pozorny objętościowy rozkładu 394 l (42 %), wahający się w granicach od 294 do 583 l, na podstawie badań u zdrowych ochotników. Posakonazol silnie wiąże się z białkami osocza (> 98 %), głównie z albuminą surowicy.

Biotransformacja

Posakonazol nie ma żadnych istotnych krążących metabolitów i mało prawdopodobne, aby jego stężenia były zmieniane przez inhibitory enzymów CYP450. Spośród krążących metabolitów większość stanowią glukuronidowe koniugaty posakonazolu, z niewielką ilością produktów metabolizmu oksydacyjnego (mediowanego przez CYP450). Metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią około 17 % podanej dawki znakowanej izotopami promieniotwórczymi.

Eliminacja

Posakonazol jest powoli wydalany, z średnią długością okresu półtrwania (t½) wynoszącą 29 godzin (w zakresie od 26 do 31 godzin) oraz średnią pozorną klirensu od 7,5 do 11 l/godz. Po podaniu 14C-posakonazolu radioaktywność wykrywana była głównie w kale (77 % znakowanej dawki), przy czym głównym składnikiem była związek w niezmienionej formie (66 % znakowanej dawki). Klirens nerkowy jest drogą drugorzędną, z moczem wydano 14 % znakowanej dawki (< 0,2 % znakowanej dawki stanowiła związek w niezmienionej formie). Stężenie równowagowe we krwi osiągnięto w 6. dniu przy dawce 300 mg (1 raz dziennie po dawce ładującej 2 razy dziennie w 1. dniu leczenia).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oszacowano farmakokinetykę posakonazolu w leczeniu inwazyjnego aspergilozy i zapobieganiu inwazyjnym infekcjom grzybiczym.

Analiza populacyjna farmakokinetyki posakonazolu u pacjentów pozwala przypuszczać, że rasa, płeć, niewydolność nerek oraz choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę posakonazolu.

Płeć

Farmakokinetyka tabletek posakonazolu u mężczyzn i kobiet nie różni się.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa między pacjentami w podeszłym wieku a młodszych pacjentami.

Populacyjny model farmakokinetyczny stężenia posakonazolu dla roztworu do wlewu i tabletek wskazuje, że klirens posakonazolu zależy od wieku. Wartość Cav posakonazolu jest ogólnie porównywalna u młodych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat); jednak u osób w wieku ≥ 80 lat wartość Cav wzrasta o 11 %. Dlatego należy uważnie obserwować pacjentów w podeszłym wieku (≥ 80 lat) pod kątem reakcji niepożądanych.

Farmakokinetyka tabletek posakonazolu jest porównywalna u młodych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Różnice farmakokinetyczne związane z wiekiem nie są uważane za klinicznie istotne, dlatego nie jest wymagana korekta dawki.

Rasa

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania tabletek posakonazolu u przedstawicieli różnych ras.

Zaobserwowano niewielki spadek (16 %) AUC i Cmax doustnej zawiesiny posakonazolu u pacjentów rasy czarnoskórej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Jednak parametry bezpieczeństwa posakonazolu u pacjentów rasy czarnoskórej i europejskiej były podobne.

Masa ciała

Populacyjny model farmakokinetyczny stężenia posakonazolu dla roztworu do wlewu i tabletek wskazuje, że klirens posakonazolu zależy od masy ciała. U pacjentów o masie > 120 kg wartość Cav zmniejsza się o 25 %, a u pacjentów o masie < 50 kg wartość Cav wzrasta o 19 %. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie aktywacji infekcji grzybiczych u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg.

Zaburzenia funkcji nerek

Po jednorazowym przyjęciu doustnej zawiesiny posakonazolu nie zaobserwowano wpływu łagodnych i umiarkowanych zaburzeń funkcji nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) na farmakokinetykę posakonazolu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²) wartość AUC posakonazolu znacznie się różniła (współczynnik zmienności (CV) > 96 %) w porównaniu z innymi grupami pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CV < 40 %). Jednak ponieważ niewielka ilość posakonazolu jest wydalana z moczem, nie przewiduje się wpływu ciężkich zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę posakonazolu i nie jest wymagana korekta dawki. Posakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy.

Analogiczne zalecenia dotyczą również tabletek posakonazolu, jednak nie przeprowadzono specjalnego badania dotyczących tabletek posakonazolu.

Niewydolność wątroby

Po jednorazowej dawce doustnej zawiesiny posakonazolu 400 mg u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugha), umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugha) lub ciężką (klasa C wg skali Childa-Pugha) niewydolnością wątroby (6 pacjentów w grupie) średnia wartość AUC była od 1,3 do 1,6 razy wyższa w porównaniu z grupą kontrolną bez zaburzeń funkcji wątroby. Stężenia substancji niezwiązanej nie były oznaczane i nie można wykluczyć większego wzrostu stężenia niezwiązanego posakonazolu niż zarejestrowany 60-procentowy wzrost całkowitego AUC. Średni okres półtrwania (t½) wydłużał się z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Korekta dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby od łagodnej do ciężkiej nie jest wymagana, należy jednak zachować ostrożność ze względu na możliwość wzrostu stężenia we krwi.

Analogiczne zalecenia dotyczą również tabletek posakonazolu, jednak nie przeprowadzono specjalnego badania dotyczących tabletek posakonazolu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych:

• inwazyjnego grzybicy aspergilozy;
• grzybicy fuzariozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B lub u pacjentów z nietolerancją amfoterycyny B;
• chromoblastomikozy i miazdżycy u pacjentów z opornością na itrakonazol lub u pacjentów z nietolerancją itrakonazolu;
• kokioidomikozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukenazol lub u pacjentów z nietolerancją tych leków.

Oporność definiowana jest jako postępowanie infekcji lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach wcześniejszego stosowania skutecznego leczenia przeciwgrzybiczym.

Lek stosuje się w celu zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym u następujących pacjentów:

• pacjenci otrzymujący chemioterapię w celu osiągnięcia remisji w leczeniu ostrej białaczki mieloidalnej (AML) lub zespołu mielodysplastycznego (MDS), co może prowadzić do długotrwałej neutropenii i u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych (IIG);
• biorcy przeszczepu komórek macierzystych krwi (HSCT), którzy otrzymują wysokie dawki immunosupresantów w celu zapobiegania reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju IIG.

W przypadku kandydozy jamy ustnej i gardła należy skonsultować się z instrukcją dotyczącą stosowania doustnej zawiesiny posakonazolu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na posakonazol lub którykolwiek z innych składników leku wymienionych w sekcji „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie z:
  • alkaloidami szczytów pszenicy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
  • substratami CYP3A4: terfenadyną, astemizolem, cizaprydem, pimozydem, halofantryną lub chinidyną, ponieważ zwiększone stężenia tych leków we krwi mogą prowadzić do wydłużenia interwału QT i bardzo rzadko – do wystąpienia komorowej tachyarytmii typu torsades de pointes (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
  • inhibitorami HMG-CoA-reduktazy: simwastatyną, lawastatyną i atorwastatyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie na początku leczenia i w trakcie fazy doboru dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na posakonazol

Posakonazol metabolizowany jest drogą glukuronidacji przez UDP (uridylo difosforan) (reakcja enzymatyczna II fazy) i jest substratem białka przenośnika P-glikoproteinę (P-gp) in vitro. W związku z tym inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klaritromycyna, erytromycyna) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, leki przeciwpadaczkowe) tej drogi metabolicznej mogą odpowiednio zwiększać lub obniżać stężenie posakonazolu we krwi.

Ryfabutyna. (300 mg raz dziennie) zmniejszała Cmax i AUC posakonazolu o 57 % i 51 % odpowiednio. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny lub podobnych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Flukloksacylina. (induktor CYP450) może obniżać stężenie posakonazolu we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i flukloksacyliny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efawiorencz. (400 mg raz dziennie) zmniejszał Cmax i AUC posakonazolu o 45 % i 50 % odpowiednio. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i efawiorenczu, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Fozamprinawir. Połączenie fozamprinawiru z posakonazolem może prowadzić do obniżenia stężenia posakonazolu we krwi. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się dokładne monitorowanie możliwego nasilenia infekcji grzybiczej. Powtarzane dawki fozamprinawiru (700 mg 2 razy dziennie przez 10 dni) zmniejszają Cmax i AUC posakonazolu (200 mg raz dziennie w 1. dniu, 200 mg 2 razy dziennie w 2. dniu, następnie 400 mg 2 razy dziennie przez 8 dni) o 21 % i 23 % odpowiednio. Wpływ posakonazolu na stężenie fozamprinawiru we krwi, gdy fozamprinawir stosowany jest razem z rytonawirem, jest nieznany.

Fenytoina. (200 mg raz dziennie) zmniejszała Cmax i AUC posakonazolu o 41 % i 50 % odpowiednio. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i fenytoiny lub podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenylobutyrazolu, primidona), chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej i antyacidy. Podczas jednoczesnego stosowania posakonazolu z antyacydami, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej nie zaobserwowano klinicznie istotnych efektów. Nie jest konieczna korekta dawki tabletek posakonazolu podczas jednoczesnego stosowania z antyacydami, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej.

Wpływ posakonazolu na inne leki.

Posakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie posakonazolu z substratami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zwiększenia działania substratów CYP3A4, co potwierdzono w przypadku takrolimusu, syrolimusu, atazanawiru i midazolamu, opisanych poniżej. Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania posakonazolu z substratami CYP3A4 podawanymi dożylnie. Ponadto może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli posakonazol stosowany jest jednoczesnie z doustnymi substratami CYP3A4, których zwiększone stężenie we krwi może być związane z nieakceptowalnymi reakcjami niepożądanymi, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 we krwi i/lub reakcje niepożądane oraz w razie potrzeby korygować dawkę. Kilka badań interakcji prowadzono na zdrowych ochotnikach, u których stwierdzono wyższe stężenie posakonazolu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi te same dawki. Wpływ posakonazolu na substraty CYP3A4 u chorych może być nieco mniejszy niż ten obserwowany u zdrowych ochotników. Można również oczekiwać, że będzie on różnił się u pacjentów przyjmujących różne dawki posakonazolu. Wpływ jednoczesnego stosowania posakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 we krwi może również różnić się u poszczególnych pacjentów.

Terfenadyna, astemizol, cizapryda, pimozyd, halofantryna lub chinidyna (substraty CYP3A4). Jednoczesne stosowanie posakonazolu z terfenadyną, astemizolem, cizaprydą, pimozydem, halofantryną lub chinidyną jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków we krwi, co może spowodować wydłużenie interwału QTc, a w pojedynczych przypadkach – komorową tachyarytmię typu torsades de pointes (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkaloidy szczytów pszenicy. Posakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów szczytów pszenicy (ergotamina i dihydroergotamina) we krwi, co może prowadzić do ergotyzmu. Jednoczesne stosowanie alkaloidów szczytów pszenicy i posakonazolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy metabolizowane przez CYP3A4 (np. simwastatyna, lawastatyna i atorwastatyna). Posakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 we krwi. Stosowanie tych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy należy przerwać w trakcie terapii posakonazolem, ponieważ ich zwiększone stężenie może prowadzić do rabdomiolizy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkaloidy z barwinka. Większość alkaloidów z barwinka (np. winchrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesne podawanie winchrystyny i przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, w tym posakonazolu, wiązało się z wystąpieniem poważnych reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Posakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów z barwinka we krwi, co może prowadzić do objawów neurotoksyczności i rozwoju innych poważnych reakcji niepożądanych. Dlatego leczenie pacjentów przyjmujących alkaloidy z barwinka, w tym winchrystynę, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, w tym posakonazolem, zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia przeciwgrzybiczego.

Ryfabutyna. Posakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny o 31 % i 72 % odpowiednio. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się dokładne monitorowanie morfologii krwi i rozwój reakcji niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. uveity).

Syrolimus. U zdrowych ochotników stosowanie powtarzanych dawek doustnej zawiesiny posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (jednorazowa dawka – 2 mg) średnio 6,7 i 8,9 razy (zakres od 3,1 do 17,5 razy) odpowiednio. Efekt interakcji posakonazolu i syrolimusu u pacjentów jest nieznany, ale jak się oczekuje, będzie się różnił w zależności od ekspozycji na posakonazol u pacjentów. Jednoczesne stosowanie posakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się istotne zmniejszenie dawki syrolimusu na początku leczenia posakonazolem, a następnie konieczne jest częste monitorowanie stężenia resztkowego syrolimusu we krwi pełnej. Stężenie syrolimusu należy oznaczać na początku, w trakcie jednoczesnego stosowania i po zakończeniu leczenia posakonazolem, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio korygować. Stosunek między stężeniem resztkowym a AUC syrolimusu zmienia się w przypadku jednoczesnego stosowania z posakonazolem. W rezultacie stężenia resztkowe syrolimusu odpowiadające normalnym zakresom terapeutycznym mogą prowadzić do poziomu subterapeutycznego. Dlatego należy dążyć do osiągnięcia stężenia resztkowego na górnym końcu normalnego zakresu terapeutycznego i dokładnie monitorować objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i wyniki biopsji tkanek.

Cyklosporyna. U pacjentów po przeszczepie serca, którzy przyjmowali stabilną dawkę cyklosporyny, stosowanie doustnej zawiesiny posakonazolu w dawce 200 mg raz dziennie zwiększało stężenie cyklosporyny we krwi, co wymagało zmniejszenia dawki tego leku. W badaniach klinicznych efektywności interakcji zaobserwowano przypadki zwiększenia stężenia cyklosporyny, które spowodowały poważne reakcje niepożądane, w tym nefrotoksyczność, oraz jeden przypadek śmiertelny z powodu leukoencefalopatii. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu u pacjentów, którzy już otrzymują cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do 3/4 rzeczywistej dawki). W trakcie leczenia posakonazolem i po jego zakończeniu należy dokładnie monitorować stężenie cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby korygować dawkę cyklosporyny.

Takrolimus. Posakonazol zwiększał Cmax i AUC takrolimusu (jednorazowa dawka – 0,05 mg/kg masy ciała) o 121 % i 358 % odpowiednio. W trakcie badań klinicznych efektywności zarejestrowano przypadki rozwoju klinicznie istotnej interakcji lekowej, wymagającej hospitalizacji i/lub przerwania stosowania posakonazolu. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu u pacjentów, którzy już otrzymują takrolimus, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do 1/3 rzeczywistej dawki). W trakcie leczenia posakonazolem i po jego zakończeniu należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi i w razie potrzeby korygować dawkę takrolimusu.

Inhibitory proteazy HIV. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami CYP3A4, istnieje prawdopodobieństwo, że posakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwwirusowych we krwi. U zdrowych ochotników stosowanie doustnej zawiesiny posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie) i atazanawiru (300 mg raz dziennie) przez 7 dni zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio 2,6 i 3,7 razy (zakres od 1,2 do 26 razy) odpowiednio. Jednoczesne stosowanie doustnej zawiesiny posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie) z atazanawirem i rytonawirem (300 mg/100 mg raz dziennie) przez 7 dni u zdrowych ochotników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio 1,5 i 2,5 razy (zakres od 0,9 do 4,1 razy) odpowiednio. Dodanie posakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem wiązało się ze wzrostem stężenia bilirubiny we krwi. Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących przeciwwirusowe leki będące substratami izoenzymu CYP3A4 razem z posakonazolem w celu wczesnego wykrycia możliwych reakcji niepożądanych i toksycznych.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników doustna zawiesina posakonazolu (200 mg raz dziennie przez 10 dni) zwiększała działanie (AUC) midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83 %. W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników powtarzane doustne dawki doustnej zawiesiny posakonazolu (200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,4 mg jednorazowa dawka) średnio 1,3 i 4,6 razy (w zakresie od 1,7 do 6,4 razy) odpowiednio; doustna zawiesina posakonazolu w dawce 400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni zwiększała Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie o 1,6 i 6,2 razy (w zakresie od 1,6 do 7,6 razy) odpowiednio. Obie dawki posakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (2 mg jednorazowa dawka, podana doustnie) o 2,2 i 4,5 razy odpowiednio. Ponadto doustna zawiesina posakonazolu (200 mg lub 400 mg) wydłużała średni okres półtrwania midazolamu z około 3–4 godzin do 8–10 godzin podczas jednoczesnego stosowania.

Ze względu na ryzyko długotrwałego efektu uspokajającego zaleca się korektę dawki podczas jednoczesnego stosowania posakonazolu z którąkolwiek z benzodiazepin metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Blokery kanałów wapniowych metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina). Podczas jednoczesnego stosowania z posakonazolem zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych i/lub toksycznych związanych ze stosowaniem blokerów kanałów wapniowych oraz w razie potrzeby korektę ich dawki.

Dygoxyna. Stosowanie innych azoli wiązało się ze zwiększonym stężeniem dygoxyny we krwi. W związku z tym posakonazol może również zwiększać stężenie dygoxyny we krwi, dlatego podczas jednoczesnego stosowania z posakonazolem i po zakończeniu leczenia należy monitorować stężenie dygoxyny we krwi.

Sulfonamidy. U niektórych ochotników podczas jednoczesnego stosowania glikopizydu i posakonazolu zaobserwowano obniżenie stężenia glukozy we krwi. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę przyjmujących leki z grupy sulfonamidów i posakonazol.

Kwas transretinowy (ATRA), czyli tretynoina. Ponieważ ATRA metabolizowany jest przez wątrobowe enzymy CYP450, szczególnie CYP3A4, jednoczesne stosowanie z posakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia działania tretynoiny, co prowadzi do zwiększenia toksyczności (np. hiperkalcemii). Należy monitorować poziom wapnia w surowicy krwi i w razie potrzeby rozważyć możliwość odpowiedniej korekty dawki tretynoiny podczas leczenia posakonazolem i w kolejnych dniach po leczeniu.

Wenetoklaks. Jednoczesne stosowanie 300 mg posakonazolu, silnego inhibitorem CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, w porównaniu ze stosowaniem wenetoklaksu w dawce 400 mg jako monoterapii, zwiększyło Cmax wenetoklaksu o 1,6 i 1,9 razy oraz AUC wenetoklaksu o 1,9 i 2,4 razy odpowiednio (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Patrz krótki opis produktu leczniczego wenetoklaks.

Dzieci.

Badania prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wrażliwość.

Brak informacji na temat krzyżowej wrażliwości między posakonazolem a innymi przeciwgrzybiczymi związkami azolowymi. Należy zachować ostrożność podczas stosowania posakonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole.

Hepatotoksyczność.

Podczas leczenia posakonazolem obserwowano działania niepożądane ze strony wątroby (np. łagodne lub umiarkowane podwyższenie aktywności ALAT, ASPAT, fosfatazy alkalicznej, stężenia bilirubiny ogólnej i/lub klinicznie wyrażony zapalenia wątroby). Podwyższenie wyników badań czynności wątroby było zazwyczaj odwracalne po zakończeniu leczenia, w niektórych przypadkach obserwowano normalizację wskaźników bez przerywania terapii. Rzadko zgłaszano cięższe zaburzenia ze strony wątroby (zakończone śmiertelnie). Posakonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość wystąpienia u tych pacjentów wyższych stężeń posakonazolu w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Monitorowanie czynności wątroby.

Wartości badań czynności wątroby należy ocenić na początku i podczas leczenia posakonazolem. Pacjenci, u których podczas leczenia posakonazolem stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, wymagają regularnego monitorowania w celu zapobiegania rozwojowi cięższego uszkodzenia wątroby. Postępowanie u pacjenta powinno obejmować ocenę czynności wątroby (w tym badań czynności wątroby oraz poziomu bilirubiny). Decyzję o zakończeniu leczenia należy podjąć, gdy objawy kliniczne i objawy wskazują na rozwój choroby wątroby.

Wydłużenie interwału QTc.

Niektóre związki azolowe mogą powodować wydłużenie interwału QTc. Nie należy stosować posakonazolu razem z lekami, które są substratami CYP3A4 i znane są z wydłużania interwału QTc (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca, a mianowicie:

• przy wrodzonym lub nabytym wydłużeniu interwału QT;
• przy kardiomiopatii, szczególnie z niewydolnością serca;
• przy zatężeniu zatokowym;
• przy rozpoznanej arytmi z objawami;
• przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających interwał QT (poza wymienionymi w sekcji „Przeciwwskazania”).

Należy kontrolować równowagę elektrolitów, szczególnie stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy krwi, i w razie potrzeby przeprowadzić odpowiednią korektę przed rozpoczęciem i podczas terapii posakonazolem.

Interakcje leków.

Posakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i należy go stosować tylko w szczególnych warunkach przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez izoenzym CYP3A4.

Ze względu na ryzyko trwałego działania uspokajającego i możliwej depresji oddechowej, stosowanie posakonazolu z dowolnymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) należy rozważać tylko w razie konieczności. Należy dostosować dawkę benzodiazepin metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Toksykologia winkrystyne.

Jednoczesne stosowanie winkrystyne i przeciwgrzybiczych środków azolowych, w tym posakonazolu, wiązało się z wystąpieniem objawów neurotoksyczności oraz rozwojem innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów, neuropatii obwodowej, zespołu nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego i niedrożności jelit paralitycznej. Jeśli pacjenci stosują alkaloidy z barwinka, w tym winkrystyne, leczenie przeciwgrzybiczymi środkami azolowymi, w tym posakonazolem, zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia przeciwgrzybiczego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Toksykologia wenetoklaksu.

Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu (substrat CYP3A4) i silnych inhibitorów CYP3A, w tym posakonazolu, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (ZLN) i neutropenii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Antybiotyki z grupy ryfamycinów (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, fenylobutyrazon, primidon) oraz efawiernc i cytemidyna.

Stężenia posakonazolu mogą znacząco obniżyć się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z posakonazolem, chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ na osocze.

Stężenia posakonazolu w osoczu krwi po podaniu tabletek posakonazolu są zazwyczaj wyższe niż stężenia posakonazolu w formie zawiesiny doustnej. Stężenia posakonazolu w osoczu krwi po podaniu tabletek mogą z czasem wzrastać u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego.

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego nasilenia infekcji grzybiczych.

Reakcja nadwrażliwości na światło.

Posakonazol może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło. Pacjentom należy zalecić unikanie przebywania na słońcu podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, np. ochronnego ubrania i kremu przeciwsłonecznego o wysokim współczynniku ochrony (SPF).

Substancje pomocnicze.

Natrium. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania posakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia. Posakonazol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że korzyść dla ciężarnej przewyższa ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Posakonazol wydzielany jest do mleka u karmiących szczurów. Wydzielanie posakonazolu do mleka matki nie zostało zbadane. Od momentu rozpoczęcia leczenia posakonazolem należy zakończyć karmienie piersią.

Plodność

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącej oceny wpływu posakonazolu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy zachować ostrożność, ponieważ zgłaszano pewne działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność), które mogą potencjalnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów/lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinno rozpoczynać się pod kierunkiem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu infekcji grzybiczych (IG) lub w prowadzeniu leczenia wspierającego pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, u których posakonazol jest stosowany w celu zapobiegania.

Brak wzajemnej wymienności tabletek posakonazolu i zawiesiny doustnej posakonazolu

Tabletek i zawiesiny doustnej nie można stosować zamiennie ze względu na różnice między tymi dwiema formami leku pod względem częstotliwości stosowania, przyjmowania z posiłkiem oraz osiąganej stężenia leku w osoczu krwi. Dlatego należy przestrzegać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej formy leku.

Dawkowanie

Tabletki posakonazolu zazwyczaj zapewniają wyższe narażenie na lek w osoczu krwi niż doustna zawiesina posakonazolu, zarówno po posiłku, jak i na czczo. Dlatego tabletki są lepszą formą leku w celu optymalizacji stężenia leku w osoczu krwi. Posakonazol jest również dostępny w formie doustnej zawiesiny 40 mg/ml.

Zalecane dawki w tabeli 1.

Zalecane dawki zgodnie z wskazaniami

Tabela 1

Grupy specjalne pacjentów

Naruszenia funkcji nerek.

Naruszenia funkcji nerek nie powodują zmian farmakokinetycznych posakonazolu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Naruszenia funkcji wątroby.

Dostępna jest niewielka liczba danych dotyczących wpływu niewydolności wątroby (w tym przewlekłej niewydolności wątroby klasy C według skali Childa–Pugha) na farmakokinetykę posakonazolu, które wskazują na zwiększenie stężenia tego ostatniego we krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, jednak nie uzasadniają konieczności korekty dawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość wzrostu stężenia we krwi.

Sposób stosowania

Doustnie.

Tabletki gastrorezystentne posakonazolu można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Tabletki należy połykać całe, popijając wodą; nie wolno ich miażdżyć, żuć ani dzielić.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania posakonazolu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Przedawkowanie.

Nie ma konkretnych danych doświadczeń terapeutycznych w przypadku przedawkowania tabletek posakonazolu.

Podczas badań klinicznych u pacjentów otrzymujących dawki zawiesiny doustnej posakonazolu do 1600 mg na dobę nie stwierdzono działań niepożądanych innych niż te obserwowane u pacjentów przyjmujących mniejsze dawki. Zarejestrowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania u pacjenta, który przyjmował lek w dawce 1200 mg dwa razy dziennie przez 3 dni. U pacjenta nie zaobserwowano niepożądanych zjawisk.

Posakonazol nie jest usuwany metodą hemodializy. Nie ma szczegółowych wskazań dotyczących leczenia w przypadku przedawkowania posakonazolu. Leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z badań zawiesiny doustnej.

Bezpieczeństwo zawiesiny doustnej posakonazolu oceniano u ponad 2400 pacjentów i zdrowych ochotników w trakcie badań klinicznych oraz na podstawie doświadczeń z okresu po rejestracji. Najczęstszymi poważnymi efektami ubocznymi, o których zgłaszano, były nudności, wymioty, biegunka, hipertermia oraz podwyższenie poziomu bilirubiny.

Lista efektów ubocznych została przedstawiona w tabeli 2.

W każdej kategorii narządów i układów narządów efekty uboczne są uporządkowane według częstości występowania w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); nieczęsto (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne według klas narządów i układów narządów oraz częstości występowania, o których zgłaszano podczas badań klinicznych i/lub w okresie po rejestracji*

Tabela 2

* Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania zawiesiny doustnej, tabletów gastroopornych oraz stężonego roztworu do wlewania.

§ Zobacz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

W okresie pozarejestrowym, po stosowaniu posakonazolu w formie zawiesiny doustnej, zgłoszono ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone śmiercią (zobacz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem danego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku działania leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze; po 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Adres siedziby producenta i miejsca prowadzenia działalności.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.