Posotero

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO POSOTERO (POSOTERO)

Composición:

Principio activo: posaconazol (posaconazole);

1 tableta contiene 100 mg de posaconazol;

Sustancias auxiliares: acetato de hidroxipropilmetilcelulosa succinato, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento filmógeno: Opadry® II Orange 85F530145 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172) y óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas gastrorresistentes.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de color anaranjado claro, forma alargada, recubiertas con una película, con la inscripción «H» en un lado y «P11» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico.

Derivados del triazol. Código ATC J02A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Posaconazol es un potente inhibidor de la enzima lanosterol 14-alfa-demetilasa (CYP51), que cataliza una etapa esencial en la biosíntesis del ergosterol.

Microbiología

Se ha demostrado in vitro que posaconazol es activo frente a los siguientes microorganismos: hongos del género Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), hongos del género Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, así como frente a Fusarium, Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Los datos microbiológicos indican que posaconazol es activo frente a Rhizomucor, Mucor y Rhizopus, sin embargo, actualmente los datos clínicos son muy limitados y no permiten evaluar la eficacia de posaconazol frente a estos patógenos.

Resistencia

Se han detectado aislados clínicos con sensibilidad reducida a posaconazol. El mecanismo fundamental de resistencia es la presencia de sustituciones en la proteína diana, CYP51.

Valores epidemiológicos de corte (ECOFF) para especies de Aspergillus spp.

Los valores epidemiológicos de corte para posaconazol, utilizados para distinguir la población de tipo salvaje de los aislados con resistencia adquirida, han sido definidos según la metodología del Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Valores epidemiológicos de corte establecidos por EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;
• Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
• Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
• Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer valores clínicos de corte para Aspergillus spp. Los valores epidemiológicos de corte no deben equipararse a los valores clínicos de corte.

Valores de corte

Valores de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para posaconazol según EUCAST (sensible – S; resistente – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer valores clínicos de corte para otras especies del género Candida.

Combinación con otros agentes antifúngicos

El uso de terapia antifúngica combinada no debería reducir la eficacia ni de posaconazol ni de otros tratamientos; sin embargo, actualmente no existen evidencias clínicas que demuestren que la terapia combinada ofrezca beneficios adicionales.

Evaluación del electrocardiograma (ECG)

No se observaron cambios clínicamente relevantes en los valores medios del intervalo QTc en comparación con los valores basales.

Farmacocinética.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

Se observó una correlación entre el área total bajo la curva farmacocinética del fármaco dividida por la CMI (AUC/CMI) y el resultado clínico. El valor umbral de la relación AUC/CMI para pacientes infectados por Aspergillus fue aproximadamente 200. Es especialmente importante intentar alcanzar la concentración máxima del fármaco (Cmax) en plasma en pacientes infectados por Aspergillus (véase la sección «Posología y forma de administración» para los regímenes posológicos recomendados).

Absorción

El tiempo medio de absorción de las tabletas de posaconazol (Tmax) es de 4 a 5 horas y muestra una farmacocinética proporcional a la dosis tras administración única y múltiple hasta 300 mg.

Tras una dosis única de 300 mg de tabletas de posaconazol administrada a voluntarios sanos con una comida rica en grasas, el AUC0-72 h y la Cmax fueron más altos en comparación con la administración en ayunas (51 % y 16 % para AUC0-72 h y Cmax, respectivamente). Según el modelo farmacocinético poblacional, el valor de Cav de posaconazol aumenta en un 20 % tras la administración con alimentos en comparación con la administración en ayunas.

En algunos pacientes, la concentración de posaconazol en plasma puede aumentar con el tiempo tras la administración de las tabletas. La causa de esta dependencia temporal aún no se ha aclarado completamente.

Distribución

Tras la administración oral, posaconazol tiene un volumen de distribución aparente medio de 394 l (42 %), con un rango de 294-583 l en estudios realizados en voluntarios sanos. Posaconazol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98 %), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación

Pocaconazol no tiene metabolitos circulantes significativos y es poco probable que sus concentraciones se vean alteradas por inhibidores de la enzima CYP450. Entre los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónidos de posaconazol, con una pequeña cantidad de productos del metabolismo oxidativo (mediado por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces representan aproximadamente el 17 % de la dosis administrada marcada con radioisótopos.

Eliminación

Pocaconazol se elimina lentamente, con una semivida media (t½) media de 29 horas (rango de 26 a 31 horas) y un aclaramiento aparente medio de 7,5 a 11 l/h. Tras la administración de posaconazol marcado con 14C, la radiactividad se detectó principalmente en las heces (77 % de la dosis marcada), siendo el componente principal la sustancia inalterada (66 % de la dosis marcada). El aclaramiento renal es una vía secundaria de eliminación, con un 14 % de la dosis marcada excretada en orina (< 0,2 % de la dosis marcada correspondía a la sustancia inalterada). La concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanzó al sexto día con una dosis de 300 mg (una vez al día tras una dosis de carga de dos veces al día el primer día de tratamiento).

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Basándose en un modelo farmacocinético poblacional, se evaluó la farmacocinética de posaconazol para el tratamiento de aspergilosis invasiva y la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas.

El análisis farmacocinético poblacional de posaconazol en pacientes sugiere que la raza, el sexo, la insuficiencia renal y la enfermedad (profilaxis o tratamiento) no tienen un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética de posaconazol.

Sexo

La farmacocinética de las tabletas de posaconazol no difiere entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias generales en seguridad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

El modelo farmacocinético poblacional del concentrado de posaconazol para solución para perfusión y tabletas indica que el aclaramiento de posaconazol depende de la edad. El valor de Cav de posaconazol es generalmente comparable entre pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada (≥ 65 años); sin embargo, en personas de edad avanzada (≥ 80 años), el Cav aumenta en un 11 %. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a los pacientes de edad avanzada (≥ 80 años) por posibles reacciones adversas.

La farmacocinética de las tabletas de posaconazol es comparable entre pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Las diferencias farmacocinéticas según la edad no se consideran clínicamente relevantes, por lo que no se requiere ajuste de dosis.

Raza

Hay insuficientes datos sobre el uso de tabletas de posaconazol en representantes de diferentes razas.

Se observó una ligera reducción (16 %) del AUC y la Cmax de la suspensión oral de posaconazol en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de raza caucásica. Sin embargo, los perfiles de seguridad de posaconazol en pacientes de raza negra y caucásica fueron similares.

Masa corporal

El modelo farmacocinético poblacional del concentrado de posaconazol para solución para perfusión y tabletas indica que el aclaramiento de posaconazol depende del peso corporal. En pacientes > 120 kg, el Cav disminuye en un 25 %, y en pacientes < 50 kg, el Cav aumenta en un 19 %. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar posibles reactivaciones de infecciones fúngicas en pacientes con un peso corporal superior a 120 kg.

Alteraciones de la función renal

Tras una dosis única de suspensión oral de posaconazol, no se observó impacto de las alteraciones de la función renal de grado leve a moderado (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) sobre la farmacocinética de posaconazol, por lo que no es necesaria la corrección de la dosis. En pacientes con alteraciones graves de la función renal (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), el valor de AUC de posaconazol mostró una gran variabilidad (coeficiente de variación (CV) > 96 %) en comparación con otros grupos de pacientes con alteraciones de la función renal (CV < 40 %). Sin embargo, dado que una pequeña cantidad de posaconazol se elimina por vía renal, no se espera un impacto significativo de la insuficiencia renal grave sobre su farmacocinética, y no se requiere ajuste de dosis. Posaconazol no se elimina durante la hemodiálisis.

Recomendaciones similares se aplican también a las tabletas de posaconazol, aunque no se ha realizado un estudio específico con tabletas de posaconazol.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 400 mg de suspensión oral de posaconazol en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) o grave (clase C de Child-Pugh) (6 pacientes por grupo), el valor medio de AUC fue 1,3–1,6 veces mayor en comparación con los valores en pacientes del grupo control sin alteraciones hepáticas. No se determinaron las concentraciones de la fracción no unida, y no puede descartarse la posibilidad de un aumento mayor en la concentración de posaconazol no unido que el aumento del 60 % observado en el AUC total. La semivida media (t½) aumentó de aproximadamente 27 horas a aproximadamente 43 horas en los respectivos grupos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave, pero debe tenerse precaución debido a la posibilidad de aumento de la concentración plasmática.

Recomendaciones similares se aplican también a las tabletas de posaconazol, aunque no se ha realizado un estudio específico con tabletas de posaconazol.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos:

• aspergilosis invasiva;
• fusariosis en pacientes con resistencia a la anfotericina B o en pacientes con intolerancia a la anfotericina B;
• cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con resistencia al itraconazol o en pacientes con intolerancia al itraconazol;
• coccidioidomicosis en pacientes con resistencia a la anfotericina B, itraconazol o fluconazol o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos.

La resistencia se define como progresión de la infección o ausencia de mejoría tras al menos 7 días de tratamiento antifúngico previo efectivo.

El medicamento se administra para la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los siguientes pacientes:

• pacientes que reciben quimioterapia para la inducción de remisión en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD), que puede provocar neutropenia prolongada y que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas (IFI);
• receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCHM) que reciben altas dosis de inmunosupresores para prevenir la reacción de injerto contra huésped y que tienen un alto riesgo de desarrollar IFI.

Para el caso del candidiasis orofaríngeo, debe consultarse el prospecto de la suspensión oral de posaconazol.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al posaconazol o a cualquiera de los demás componentes del medicamento indicados en la sección «Composición».
• Administración concomitante con:
  • alcaloides del cornezuelo del centeno (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
  • sustratos del CYP3A4 como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar prolongación del intervalo QT y muy raramente taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
  • inhibidores de la HMG-CoA reductasa como simvastatina, lovastatina y atorvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax en pacientes con leucemia linfocítica crónica (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el posaconazol

El posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación por la UDP (uridín difosfato) (reacción enzimática de fase II) y es sustrato de la glicoproteína P (P-gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina) o inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, anticonvulsivantes) de esta vía metabólica pueden aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración plasmática de posaconazol.

Rifabutina. (300 mg una vez al día) reduce la Cmax y el AUC del posaconazol en un 57 % y un 51 %, respectivamente. Debe evitarse la administración concomitante de posaconazol y rifabutina o de inductores similares (por ejemplo, rifampicina), a menos que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Flucloxacilina. (inductor del CYP450) puede reducir la concentración plasmática de posaconazol. Debe evitarse la administración concomitante de posaconazol y flucloxacilina, a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Efavirenz. (400 mg una vez al día) reduce la Cmax y el AUC del posaconazol en un 45 % y un 50 %, respectivamente. Debe evitarse la administración concomitante de posaconazol y efavirenz, a menos que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Fosamprenavir. La combinación de fosamprenavir con posaconazol puede provocar una disminución de la concentración plasmática de posaconazol. Si la administración concomitante es necesaria, se recomienda un control riguroso por posible reactivación de la infección fúngica. Dosis repetidas de fosamprenavir (700 mg dos veces al día durante 10 días) reducen la Cmax y el AUC del posaconazol (200 mg una vez al día el primer día, 200 mg dos veces al día el segundo día, luego 400 mg dos veces al día durante 8 días) en un 21 % y un 23 %, respectivamente. El efecto del posaconazol sobre los niveles plasmáticos de fosamprenavir cuando este se administra con ritonavir es desconocido.

Fenitoína. (200 mg una vez al día) reduce la Cmax y el AUC del posaconazol en un 41 % y un 50 %, respectivamente. Debe evitarse la administración concomitante de posaconazol y fenitoína o de inductores similares (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona), a menos que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones y antiácidos. No se han observado efectos clínicamente significativos al administrar posaconazol con antiácidos, antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones. No se requiere ajuste de la dosis de los comprimidos de posaconazol cuando se administra concomitantemente con antiácidos, antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones.

Efecto del posaconazol sobre otros medicamentos.

El posaconazol es un inhibidor potente del CYP3A4. La administración concomitante de posaconazol y sustratos del CYP3A4 puede provocar un aumento significativo del efecto de estos últimos, como se observa con el tacrolimus, sirolimus, atazanavir y midazolam, descritos a continuación. Se recomienda precaución al administrar posaconazol concomitantemente con sustratos del CYP3A4 administrados por vía intravenosa. Asimismo, puede ser necesario reducir la dosis del sustrato del CYP3A4. Si se administra posaconazol concomitantemente con sustratos orales del CYP3A4 cuyo aumento de concentración plasmática pueda asociarse con reacciones adversas inaceptables, debe vigilarse cuidadosamente la concentración plasmática del sustrato del CYP3A4 y/o las reacciones adversas, y ajustarse la dosis según sea necesario. Varios estudios de interacción se realizaron en voluntarios sanos, en los que se observaron niveles más altos de posaconazol en comparación con pacientes que recibieron las mismas dosis. El efecto del posaconazol sobre los sustratos del CYP3A4 en pacientes puede ser algo menor que el observado en voluntarios sanos. Además, se espera que varíe entre pacientes que reciben diferentes dosis de posaconazol. El efecto de la administración concomitante de posaconazol sobre los niveles plasmáticos de los sustratos del CYP3A4 también puede variar entre diferentes pacientes.

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina (sustratos del CYP3A4). La administración concomitante de posaconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada. La administración concomitante puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos, lo que puede provocar prolongación del intervalo QTc y, en casos aislados, taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (ver sección «Contraindicaciones»).

Alcaloides del cornezuelo del centeno. El posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina y dihidroergotamina), lo que puede provocar ergotismo. La administración concomitante de alcaloides del cornezuelo del centeno y posaconazol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante el CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina, lovastatina y atorvastatina). El posaconazol puede aumentar significativamente los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante el CYP3A4. Debe suspenderse el uso de estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con posaconazol, ya que sus niveles elevados pueden provocar rabdomiólisis (ver sección «Contraindicaciones»).

Alcaloides de la vinca. La mayoría de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) son sustratos del CYP3A4. La administración concomitante de vincristina y agentes antifúngicos azólicos, incluido el posaconazol, se ha asociado con reacciones adversas graves (ver sección «Precauciones y advertencias»). El posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de la vinca, lo que puede provocar signos de neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves. Por lo tanto, en pacientes que reciben alcaloides de la vinca, incluida la vincristina, el tratamiento con agentes antifúngicos azólicos, incluido el posaconazol, solo se recomienda cuando no existen otras alternativas de tratamiento antifúngico.

Rifabutina. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC de la rifabutina en un 31 % y un 72 %, respectivamente. Debe evitarse la administración concomitante de posaconazol y rifabutina, a menos que los beneficios superen el riesgo para el paciente. En caso de administración concomitante, se recomienda un control riguroso del hemograma y de las reacciones adversas relacionadas con el aumento de la concentración de rifabutina (por ejemplo, uveítis).

Sirolimus. En voluntarios sanos, la administración repetida de la suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día durante 16 días) aumentó la Cmax y el AUC del sirolimus (dosis única de 2 mg) en promedio 6,7 y 8,9 veces (rango de 3,1 a 17,5 veces), respectivamente. El efecto de la interacción entre posaconazol y sirolimus en pacientes es desconocido, pero se espera que varíe debido a los cambios en la exposición al posaconazol en los pacientes. No se recomienda la administración concomitante de posaconazol y sirolimus, y debe evitarse. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir considerablemente la dosis de sirolimus al inicio del tratamiento con posaconazol y realizar un control frecuente de las concentraciones residuales de sirolimus en sangre total. Las concentraciones de sirolimus deben medirse al inicio, durante la administración concomitante y tras finalizar el tratamiento con posaconazol, ajustando la dosis de sirolimus según sea necesario. La relación entre la concentración residual y el AUC del sirolimus cambia cuando se administra concomitantemente con posaconazol. Como resultado, las concentraciones residuales de sirolimus que corresponden a rangos terapéuticos habituales pueden conducir a niveles subterapéuticos. Por lo tanto, se debe buscar alcanzar concentraciones residuales que alcancen los valores superiores del rango terapéutico habitual y vigilar cuidadosamente los síntomas clínicos, parámetros de laboratorio y hallazgos de biopsia tisular.

Ciclosporina. En pacientes trasplantados de corazón que recibían una dosis estable de ciclosporina, la administración oral de la suspensión de posaconazol a una dosis de 200 mg una vez al día aumentó la concentración sanguínea de ciclosporina, lo que requirió una reducción de su dosis. En estudios clínicos de eficacia, se han descrito casos de aumento de los niveles de ciclosporina que provocaron reacciones adversas graves, incluida nefrotoxicidad, y se ha notificado un caso letal por leucoencefalopatía. Antes de iniciar el posaconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, debe reducirse la dosis de esta última (por ejemplo, hasta 3/4 de la dosis actual). Durante el tratamiento con posaconazol y tras su finalización, debe vigilarse cuidadosamente la concentración sanguínea de ciclosporina, ajustando su dosis según sea necesario.

Tacrolimus. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC del tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121 % y un 358 %, respectivamente. Durante los estudios de eficacia clínica se han registrado casos de interacción medicamentosa clínicamente significativa que requirieron hospitalización y/o la interrupción del posaconazol. Antes de iniciar el posaconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, debe reducirse la dosis de este último (por ejemplo, hasta 1/3 de la dosis actual). Durante el tratamiento con posaconazol y tras su finalización, debe vigilarse cuidadosamente la concentración sanguínea de tacrolimus, ajustando su dosis según sea necesario.

Inhibidores de la proteasa del VIH. Dado que los inhibidores de la proteasa del VIH son sustratos del CYP3A4, existe la posibilidad de que el posaconazol aumente sus niveles plasmáticos. En voluntarios sanos, la administración de la suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día) junto con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 7 días aumentó la Cmax y el AUC del atazanavir en promedio 2,6 y 3,7 veces (rango de 1,2 a 26 veces), respectivamente. La administración concomitante de la suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día) junto con atazanavir y ritonavir (300 mg/100 mg una vez al día) durante 7 días en voluntarios sanos aumentó la Cmax y el AUC del atazanavir en promedio 1,5 y 2,5 veces (rango de 0,9 a 4,1 veces), respectivamente. La adición de posaconazol al tratamiento con atazanavir o atazanavir y ritonavir se asoció con un aumento de los niveles de bilirrubina en plasma. Se recomienda vigilar a los pacientes que reciben antirretrovirales sustratos del isoenzima CYP3A4 junto con posaconazol para detectar precozmente posibles reacciones adversas y tóxicas.

Midazolam y otros benzodiazepinas que se metabolizan mediante el CYP3A4. En un estudio con voluntarios sanos, la suspensión oral de posaconazol (200 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el efecto (AUC) del midazolam administrado por vía intravenosa (0,05 mg/kg) en un 83 %. En otro estudio con voluntarios sanos, la administración repetida por vía oral de posaconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa (0,4 mg, dosis única) en promedio 1,3 y 4,6 veces (rango de 1,7 a 6,4 veces), respectivamente; la suspensión oral de posaconazol a 400 mg dos veces al día durante 7 días aumentó la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa en 1,6 y 6,2 veces (rango de 1,6 a 7,6 veces), respectivamente. Ambas dosis de posaconazol aumentaron la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía oral (2 mg, dosis única) en 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Además, la suspensión oral de posaconazol (200 mg o 400 mg) prolongó el periodo medio de semivida de eliminación del midazolam de aproximadamente 3-4 horas a 8-10 horas durante la administración concomitante.

Debido al riesgo de un efecto sedante prolongado, se recomienda ajustar la dosis al administrar concomitantemente posaconazol con cualquiera de las benzodiazepinas que se metabolizan mediante el isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Bloqueadores de los canales de calcio que se metabolizan mediante el isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, nilvadipino). Se recomienda el monitoreo de reacciones adversas y/o tóxicas relacionadas con el uso de bloqueadores de los canales de calcio cuando se administran concomitantemente con posaconazol, y ajustar su dosis según sea necesario.

Digoxina. La administración de otros azoles se asocia con un aumento de la concentración sanguínea de digoxina. Por lo tanto, el posaconazol también podría aumentar la concentración de digoxina en sangre, por lo que debe vigilarse la concentración sanguínea de digoxina durante y tras la finalización del tratamiento con posaconazol.

Sulfonilureas. En algunos voluntarios, la administración concomitante de glipizida y posaconazol se asoció con una disminución de la concentración de glucosa en sangre. Se recomienda vigilar los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos que reciben sulfonilureas y posaconazol.

Ácido todo-transretinoico (ATRA) o tretinoína. Dado que el ATRA se metaboliza por enzimas hepáticas del CYP450, especialmente el CYP3A4, la administración concomitante con posaconazol, que es un inhibidor potente del CYP3A4, puede provocar un aumento del efecto de la tretinoína, lo que puede aumentar la toxicidad (por ejemplo, hipercalcemia). Debe vigilarse el nivel de calcio en suero y, si es necesario, considerar un ajuste adecuado de la dosis de tretinoína durante y tras el tratamiento con posaconazol.

Venetoclax. La administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente del CYP3A, con venetoclax a dosis de 50 mg y 100 mg durante 7 días en 12 pacientes, en comparación con la administración de venetoclax 400 mg como monoterapia, aumentó la Cmax de venetoclax en 1,6 y 1,9 veces y el AUC de venetoclax en 1,9 y 2,4 veces, respectivamente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). Véase la ficha técnica breve del medicamento venetoclax.

Pacientes pediátricos.

Los estudios se realizaron únicamente con participación de adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad.

No hay información disponible sobre sensibilidad cruzada entre el posaconazol y otros compuestos azoles antifúngicos. Se debe tener precaución al administrar posaconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Hepatotoxicidad.

Durante la terapia con posaconazol se han observado reacciones hepáticas (por ejemplo, elevación leve o moderada de la actividad de ALT, AST, fosfatasa alcalina, contenido de bilirrubina total y/o hepatitis clínicamente manifiesta). El aumento de los parámetros funcionales hepáticos fue generalmente reversible tras la interrupción del tratamiento; en algunos casos se observó normalización de los parámetros funcionales sin interrumpir la terapia. Rara vez se han notificado alteraciones hepáticas más graves (con desenlace letal). El posaconazol debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción hepática debido a la limitada experiencia clínica y a la posibilidad de que en estos pacientes los niveles plasmáticos de posaconazol puedan ser más elevados (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Monitorización de la función hepática.

Los niveles de las pruebas funcionales hepáticas deben evaluarse al inicio y durante el curso del tratamiento con posaconazol. Los pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con posaconazol requieren un seguimiento regular para prevenir el desarrollo de lesión hepática más grave. La atención al paciente debe incluir la evaluación de la función hepática (en particular, pruebas funcionales hepáticas y niveles de bilirrubina). La decisión de interrumpir el tratamiento con el medicamento debe tomarse cuando las manifestaciones clínicas y síntomas indiquen el desarrollo de una enfermedad hepática.

Prolongación del intervalo QTc.

Algunos compuestos azoles provocan prolongación del intervalo QTc. No se debe administrar posaconazol junto con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y que se conocen por provocar prolongación del intervalo QTc (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con riesgo de desarrollar alteraciones del ritmo cardíaco, especialmente:

• en presencia de prolongación del intervalo QT congénita o adquirida;
• en presencia de cardiomiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca;
• en presencia de bradicardia sinusal;
• en presencia de arritmia sintomática diagnosticada;
• durante la administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT (excepto los indicados en la sección «Contraindicaciones»).

Se debe controlar el equilibrio electrolítico, especialmente los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio, y realizar la corrección adecuada si es necesario, antes y durante la terapia con posaconazol.

Interacción con medicamentos.

El posaconazol es un inhibidor del CYP3A4 y debe administrarse solo bajo circunstancias especiales cuando se toman simultáneamente otros medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Midasolam y otras benzodiazepinas metabolizadas por la isoenzima CYP3A4.

Debido al riesgo de efecto sedante prolongado y posible depresión respiratoria, la administración conjunta de posaconazol con cualquier benzodiazepina metabolizada por la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) solo debe considerarse si es absolutamente necesaria. Se debe ajustar la dosis de las benzodiazepinas metabolizadas por la isoenzima CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Toxicidad de la vincristina.

La administración concomitante de vincristina y agentes antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, ha estado asociada con la aparición de signos de neurotoxicidad y el desarrollo de otras reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones, neuropatía periférica, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética y obstrucción intestinal paralítica. Si los pacientes están recibiendo alcaloides de la vinca, incluyendo vincristina, el tratamiento con agentes antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, solo se recomienda cuando no existen otras alternativas de tratamiento antifúngico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Toxicidad de venetoclax.

La administración concomitante de venetoclax (sustrato del CYP3A4) y potentes inhibidores del CYP3A, incluyendo posaconazol, puede aumentar la toxicidad de venetoclax, incluyendo el riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral (SLT) y neutropenia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes antibacterianos del grupo de las rifamicinas (rifampicina, rifabutina), flucloxacilina, ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) y efavirenz y cimetidina.

Las concentraciones de posaconazol pueden disminuir significativamente con la administración concomitante de estos medicamentos. Por lo tanto, se debe evitar su uso simultáneo con posaconazol, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el plasma.

Las concentraciones plasmáticas de posaconazol tras la administración de tabletas de posaconazol son generalmente más altas que las concentraciones tras la administración de la suspensión oral. Las concentraciones plasmáticas de posaconazol tras la administración de tabletas pueden aumentar con el tiempo en algunos pacientes (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteraciones de la función gastrointestinal.

Hay pocos datos sobre la farmacocinética en pacientes con alteraciones graves de la función gastrointestinal (como diarrea severa). A los pacientes con diarrea severa o vómitos se les debe observar cuidadosamente por posible reactivación de infecciones fúngicas.

Reacción de fotosensibilidad.

El posaconazol puede provocar un mayor riesgo de reacción de fotosensibilidad. Se debe recomendar a los pacientes que eviten la exposición al sol durante el tratamiento sin protección adecuada, como ropa protectora y crema solar con alto factor de protección solar (FPS).

Sustancias auxiliares.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La información sobre el uso de posaconazol en mujeres embarazadas es insuficiente. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. No se debe administrar posaconazol durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre justifique claramente el riesgo para el feto.

Lactancia

El posaconazol se excreta en la leche de ratas lactantes. No se ha estudiado la excreción de posaconazol en la leche materna humana. La lactancia debe interrumpirse desde el inicio del tratamiento con posaconazol.

Fertilidad

No existe experiencia clínica sobre el efecto del posaconazol en la fertilidad humana.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe tener precaución, ya que se han notificado ciertos efectos adversos (por ejemplo, mareo, somnolencia, etc.) que podrían afectar potencialmente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas (IF) o en la realización del tratamiento de mantenimiento en pacientes de alto riesgo a quienes se prescribe posaconazol con fines de profilaxis.

Falta de intercambiabilidad entre los comprimidos de posaconazol y la suspensión oral de posaconazol

Los comprimidos y la suspensión oral no pueden utilizarse indistintamente debido a las diferencias entre estas dos formas farmacéuticas en cuanto a la frecuencia de administración, la ingestión con alimentos y la concentración alcanzada del fármaco en el plasma sanguíneo. Por lo tanto, deben seguirse las recomendaciones específicas de dosificación para cada forma farmacéutica.

Dosificación

Los comprimidos de posaconazol proporcionan generalmente una exposición más elevada del fármaco en el plasma sanguíneo que la suspensión oral de posaconazol, tanto administrados con alimentos como en ayunas. Por esta razón, los comprimidos constituyen la forma farmacéutica preferida para optimizar la concentración del fármaco en el plasma. Posaconazol también está disponible en forma de suspensión oral de 40 mg/ml.

Dosis recomendadas en la Tabla 1.

Dosis recomendadas según las indicaciones

Tabla 1

Grupos de pacientes especiales

Alteraciones de la función renal.

Las alteraciones de la función renal no provocan cambios en los parámetros farmacocinéticos del posaconazol, por lo que no es necesaria la ajuste de la dosis del medicamento (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

Existe una cantidad limitada de datos sobre el efecto de la insuficiencia hepática (incluyendo insuficiencia hepática crónica grado C según Child-Pugh) sobre la farmacocinética del posaconazol, que muestran un aumento en los niveles plasmáticos de este último en pacientes con alteraciones de la función hepática en comparación con pacientes con función hepática normal, pero no justifican la necesidad de ajuste de la dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Se recomienda precaución debido al posible aumento de los niveles plasmáticos.

Vía de administración

Vía oral.

Las tabletas gastroresistentes de posaconazol pueden administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Las tabletas deben tragarse enteras con agua; no deben triturarse, masticarse ni partirse.

Niños.

La seguridad y eficacia del posaconazol en niños menores de 18 años no han sido establecidas.

Sobredosis.

No existe experiencia específica sobre el tratamiento en caso de sobredosis con tabletas de posaconazol.

Durante los estudios clínicos, en pacientes que recibieron dosis de la suspensión oral de posaconazol hasta de 1600 mg/día, no se observaron reacciones adversas distintas de las que se presentaron en pacientes que recibieron dosis más bajas. Se registró un caso de sobredosis accidental en un paciente que tomó el medicamento a una dosis de 1200 mg dos veces al día durante 3 días. No se observaron eventos adversos en este paciente.

El posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis. No existen indicaciones específicas para el tratamiento en caso de sobredosis de posaconazol. El tratamiento debe ser de soporte.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Los datos sobre la seguridad se obtuvieron principalmente de estudios con la suspensión oral.

La seguridad de la suspensión oral de posaconazol fue evaluada en más de 2400 pacientes y voluntarios sanos durante estudios clínicos y con la experiencia posterior a la comercialización. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas fueron náuseas, vómitos, diarrea, hipertermia y aumento del nivel de bilirrubina.

La lista de reacciones adversas se presenta en la Tabla 2.

Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas por clases de órganos y sistemas y frecuencia de presentación notificadas durante estudios clínicos y/o durante el período posterior a la comercialización*

Tabla 2

* Basado en reacciones adversas observadas con la suspensión oral, comprimidos gastrorresistentes y concentrado para preparación de solución para perfusión.

§ Véase la sección «Instrucciones de uso».

Descripción de reacciones adversas individuales

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Durante la vigilancia poscomercialización del posaconazol en forma de suspensión oral, se han recibido notificaciones de casos graves de hepatotoxicidad con desenlace letal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información en Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 10 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.