Помалид

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПОМАЛИД (POMALID)

Состав:

действующее вещество: помалидомид;

1 капсула содержит по 2 мг, 3 мг или 4 мг помалидомида;

вспомогательные вещества: маннит, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат, твердая желатиновая капсула (желатин, вода очищенная, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) (2 мг, 3 мг), FD&C синий 2, FD&C красный 3 (для 2 мг)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

2 мг: капсулы размера «2» с темно-синей крышечкой и оранжевым телом с надписью «NAT» белыми чернилами на крышечке капсулы и надписью «2mg» белыми чернилами на теле капсулы, содержат порошок от светло-желтого до желтого цвета.

3 мг: капсулы размера «2» с темно-синей крышечкой и зеленым телом с надписью «NAT» белыми чернилами на крышечке капсулы и надписью «3mg» белыми чернилами на теле капсулы, содержат порошок от светло-желтого до желтого цвета.

4 мг: капсулы размера «2» с темно-синей крышечкой и синим телом с надписью «NAT» белыми чернилами на крышечке капсулы и надписью «4mg» белыми чернилами на теле капсулы, содержат порошок от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A X06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Помалидомид оказывает прямое противоопухолевое и иммуномодулирующее действие при множественной миеломе и подавляет питание стромальных клеток, способствующих росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гематопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергически взаимодействует с дексаметазоном как в чувствительных к леналидомиду, так и в резистентных к нему клетках, индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает Т-клеточный и естественный киллер-клеточный (ЕК) иммунитет и подавляет выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток.

Помалидомид непосредственно связывается с белком цереблоном (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждённую дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) (DDB1), Кулин 4 (CUL4) и регулятор Кулин-1 (Roc1), и может подавлять автоубиквитинирование CRBN в составе комплекса. E3-лигазы убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснять плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом.

In vitro в присутствии помалидомида субстратные белки Aiolos и Ikaros подвергаются убиквитинированию и последующей деградации, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Фармакокинетика.

Всасывание

Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (Cmax), достигаемой через 2–3 часа; по крайней мере, 73 % препарата абсорбируется после однократного перорального приёма. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После многократного приёма помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC.

Одновременный приём препарата с пищей, богатой жирами и калориями, замедляет скорость всасывания, снижая среднее значение Cmax в плазме крови примерно на 27 %, но оказывает минимальное влияние на общую степень всасывания — снижение среднего системного воздействия составляет 8 %. Поэтому помалидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Помалидомид имеет средний видимый объём распределения (Vd/F) от 62 до 138 л при установившемся равновесии. Помалидомид распределяется в сперме здоровых добровольцев в концентрации, составляющей приблизительно 67 % от уровня в плазме крови через 4 часа после приёма дозы (приблизительное значение Tmax) на 4-й день после однократного приёма 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших однократную пероральную дозу [14С]-помалидомида (2 мг). В плазме крови не было обнаружено метаболитов с концентрацией >10 % от исходной или общей радиоактивности.

Основными метаболическими путями выведения радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролиз. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в опосредованном CYP гидроксилировании помалидомида, с дополнительным незначительным вкладом CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на показатели помалидомида. Одновременный приём помалидомида с сильным ингибитором CYP1A2 — флуоксамином — на фоне кетоконазола увеличил среднюю экспозицию помалидомида на 107 % (90 % ДИ [от 91 % до 124 %]) по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании, оценивающем влияние ингибитора CYP1A2 на метаболизм, одновременный приём флуоксамина и помалидомида привёл к увеличению средней концентрации помалидомида в крови на 125 % (90 % ДИ [от 98 % до 157 %]) по сравнению с приёмом только помалидомида. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин, флуоксамин) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %. Приём помалидомида у курящих пациентов оказывает клинически значимое влияние на концентрацию помалидомида в крови по сравнению с приёмом у некурящих пациентов, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы CYP1A2.

На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р-450 и не подавляет ни одного из изученных транспортеров лекарственных средств. Клинически значимые лекарственные взаимодействия не ожидаются при одновременном применении помалидомида с субстратами этого метаболического пути.

Выведение

Средний период полувыведения помалидомида составляет приблизительно 9,5 часа у здоровых добровольцев и около 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет приблизительно 7–10 л/ч.

После однократного перорального приёма [14С]-помалидомида (2 мг) здоровым добровольцам около 73 % и 15 % дозы выводится с мочой и калом соответственно; приблизительно 2 % и 8 % дозы радиоуглерода выводится в виде неизменённого помалидомида с мочой и калом соответственно.

До выведения помалидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Три основных метаболита в моче (образованные путём гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронидацией) составляют приблизительно 23 %, 17 % и 12 % дозы соответственно.

На метаболиты, зависимые от CYP, приходится около 43 % общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а выведение неизменённого помалидомида — 10 % (2 % с мочой и 8 % с калом).

Клинические характеристики.

Показания.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее получавших не менее одного курса терапии, включавшего леналидомид.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, ранее прошедших не менее двух курсов терапии леналидомидом и бортезомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Противопоказания.

• Беременность.
• Женщины репродуктивного возраста, если не выполнены все условия Программы по предотвращению беременности.
• Мужчины, не способные соблюдать необходимые меры контрацепции.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства

Ожидается, что помалидомид не вызовет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами за счёт ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортеров при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортеров. Потенциал таких лекарственных взаимодействий, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, клинически не оценивался.

Влияние других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp — кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 — карбамазепином — клинически не влияло на показатели помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 — флуоксамина — с помалидомидом на фоне кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма одновременно применяли флуоксамин и помалидомид, что привело к повышению средней концентрации помалидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флуоксамин) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном в дозе от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, включая CYP3A) пациентам с множественной миеломой не влияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида.

Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. В ходе лечения рекомендуется контролировать концентрацию варфарина в крови.

Особенности применения.

Тератогенность

Помалидомид не следует применять во время беременности, поскольку он оказывает тератогенное действие. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным действием у человека, вызывающий тяжелые врожденные пороки развития. Установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как у крыс, так и у кроликов.

Условия Программы профилактики беременности должны соблюдаться для всех пациентов, если нет надежных доказательств отсутствия репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала:

Женщины или партнеры мужского пола считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает детородный возраст).
• Подтвержденное специалистом-гинекологом преждевременное истощение функции яичников.
• Предшествующая двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистерэктомия.
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Женщинам репродуктивного потенциала применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия:

• Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка.
• Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции как минимум за 4 недели до начала лечения, в течение всего периода лечения и как минимум в течение 4 недель после окончания терапии.
• Даже при наличии аменореи у женщины репродуктивного возраста необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции.
• Женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции.
• Женщина информирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности.
• Женщина осознает необходимость начать лечение как можно скорее после получения отрицательного теста на беременность, когда помалидомид выписан по рецепту.
• Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность как минимум каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной стерилизации маточных труб.
• Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость профилактических мер, связанных с применением помалидомида.

Лечащий врач должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста следующих условий:

• Пациентка соответствует требованиям Программы профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осознания необходимости этих мер.
• Пациентка признает вышеуказанные условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что препарат проникает в семенную жидкость во время лечения. В качестве профилактической меры, а также с учетом особых групп населения с потенциально длительным периодом выведения препарата при нарушении функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия:

• Мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от сексуальной активности для беременной женщины или женщины репродуктивного потенциала.
• Мужчина осознает необходимость использования презерватива при сексуальной активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, не использующей эффективную контрацепцию, в течение периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после прекращения терапии. Это касается также мужчин, перенесших вазэктомию, которые должны использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, поскольку семенная жидкость может все еще содержать помалидомид, даже при отсутствии сперматозоидов.
• Он осознает, что в случае, если его партнерша забеременеет во время приема им помалидомида или в течение 7 дней после прекращения приема, необходимо немедленно сообщить об этом лечащему врачу, а также рекомендуется направить партнершу к специалисту или врачу, имеющему опыт в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Контрацепция

Женщины репродуктивного потенциала должны применять как минимум один эффективный метод контрацепции как минимум за 4 недели до начала терапии, во время терапии и как минимум в течение 4 недель после окончания терапии помалидомидом, даже при пропуске дозы, если пациент не обязуется подтвердить абсолютное и постоянное воздержание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультации по противозачаточным средствам с целью начала контрацепции.

Примеры эффективных методов контрацепции:

• Имплантат.
• Внутриматочная система, выделяющая левоноргестрел.
• Депо-медроксипрогестерон ацетат.
• Стерилизация маточных труб.
• Половой акт только с партнером, которому проведена вазэктомия; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости.
• Таблетки, подавляющие овуляцию, содержащие прогестерон (например, дезогестрел).

Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, получающих помалидомид и дексаметазон, применение комбинированных оральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациент в настоящее время принимает комбинированные оральные контрацептивы, ему необходимо перейти на один из перечисленных выше эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном применении препарата с дексаметазоном.

Имплантаты и внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, повышают риск инфицирования при введении и во время нерегулярных вагинальных кровотечений. Профилактическое применение антибиотиков следует учитывать у пациентов с нейтропенией.

Введение внутриматочных систем, выделяющих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования при введении и потери крови во время менструаций, что может угрожать пациентам с тяжелой нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

Диагностика беременности

Согласно местной практике, женщинам репродуктивного потенциала, как указано выше, необходимо проводить медицински контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл. Это требование также распространяется на женщин репродуктивного потенциала, практикующих абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и отпуск препарата должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна осуществляться в течение 7 дней после назначения препарата.

До начала лечения

Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации при назначении помалидомида или за 3 дня до визита, после того как пациент применял эффективные противозачаточные средства как минимум в течение 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять как минимум каждые 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дня до визита.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя передавать этот препарат другим лицам и о необходимости возврата неиспользованных капсул своему фармацевту по окончании лечения.

Пациенты, принимающие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (включая периоды перерывов в дозировке) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом.

Гематологические осложнения

Наиболее часто у пациентов наблюдается нейтропения — гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе, за которой следует анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно на развитие нейтропении. Также пациентов необходимо предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая носовые кровотечения, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск кровотечений. Полный анализ крови следует проводить в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные исходы, при применении помалидомида. Случаи ПМЛ отмечались через несколько месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, случаи регистрировались у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или ранее получавших лечение другой иммуносупрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, МРТ головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом ПЦР или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательный ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удается установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение следует приостановить до исключения ПМЛ. Если ПМЛ подтверждена, применение помалидомида следует прекратить окончательно.

Тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно развитие венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предшествующий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры для минимизации всех устранимых факторов риска (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о профилактических мерах должно приниматься после тщательной оценки индивидуальных факторов риска пациента. В клинических исследованиях пациенты получали профилактически ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск развития тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие препараты, которые могут повысить риск тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо оценить сопутствующие состояния, влияющие на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

Периферическая нейропатия

Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований помалидомида. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов; инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, в основном у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать должную осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль за признаками или симптомами сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с наибольшим риском развития синдрома лизиса опухоли — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие профилактические меры при возникновении риска.

Другие первичные злокачественные новообразования

Сообщалось о возникновении других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование на выявление онкологических заболеваний, на предмет наличия других первичных злокачественных новообразований и начать лечение, как указано.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты должны быть проинформированы врачом о признаках и симптомах этих реакций и о том, что при возникновении любых симптомов необходимо немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Не следует возобновлять терапию после устранения реакции. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск развития реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2–3 степени следует рассмотреть вопрос об отмене препарата. Необходимо окончательно прекратить терапию помалидомидом при развитии ангионевротического отека.

Головокружение и спутанность сознания

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать состояний, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним состояния, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением симптомов легочных заболеваний для исключения ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо приостановить на время обследования этих симптомов, и, если ИЗЛ подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Поражения печени

У пациентов, принимавших помалидомид, наблюдалось значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях развития гепатита, что потребовало прекращения терапии помалидомидом. Рекомендуется постоянный контроль клинических показателей функции печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

Инфекции

Редко сообщалось о рецидиве гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Некоторые из этих случаев привели к острой печеночной недостаточности, что потребовало прекращения терапии помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам с положительным тестом на ВИЧ-инфекцию рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Следует соблюдать осторожность при терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном для пациентов, ранее перенесших вирус гепатита В, включая пациентов с положительным anti-HBc, но отрицательным HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ в течение всей терапии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные исходы, при применении помалидомида. Случаи ПМЛ возникали через несколько месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, случаи регистрировались у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или ранее получавших лечение другой иммуносупрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательный ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удается установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее дозирование следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключено. Если ПМЛ подтверждено, помалидомид следует окончательно прекратить.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) на капсулу, то есть препарат можно считать свободным от натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления рекомендаций. Если женщина забеременела от мужчины, принимающего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления рекомендаций. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве профилактической меры все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время перерывов в дозировке и в течение 7 дней после прекращения лечения, если партнерша беременна или репродуктивного возраста и не использует другие виды контрацепции.

Беременность

Ожидается тератогенное действие помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности соблюдены.

Грудное вскармливание

Нет данных, подтверждающих проникновение препарата в грудное молоко человека. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Установлено, что помалидомид оказывает негативное влияние на фертильность и обладает тератогенным действием на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, угнетения уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если при применении терапии помалидомидом возникают перечисленные побочные реакции, пациентов следует проинструктировать о том, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задачи во время лечения.

Способ применения и дозы.

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Применение определённой дозы продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных результатов.

Комбинированная терапия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в день с 1-го по 14-й день с повторением цикла каждые 21 день.

Помалидомид применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м², вводят внутривенно или подкожно один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в день в дни, указанные в таблице 1.

Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или возникновения токсичности.

Таблица 1

Рекомендуемая схема дозирования Помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

*Для пациентов >75 лет (см. Особые группы населения).

Изменение дозы или прекращение применения помалидомида

Для начала нового цикла помалидомида количество нейтрофилов должно быть > 1 х 109/л, а количество тромбоцитов должно быть > 50 х 109/л.

Инструкции по приостановлению терапии или снижению дозы в случае возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни доз указаны в таблице 3.

Таблица 2

Инструкция по изменению дозировки помалидомида

Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к помалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

*В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос о применении факторов роста.

**АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

***ЗКА — общий клинический анализ крови.

Таблица 3

Снижение дозы помалидомида

Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к помалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

Если побочные реакции возникают после снижения дозы до 1 мг, применение препарата необходимо прекратить.

Сильные ингибиторы CYP1A2

Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флуоксацин, применяются одновременно с помалидомидом, дозу помалидомида необходимо снизить на 50 %.

Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба

Для получения инструкций по временному прекращению терапии или снижению дозы бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего действующее вещество бортезомиб.

Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона

Инструкции по временному прекращению терапии или снижению дозы дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или восстановлении дозы препарата принимается по усмотрению врача в соответствии с соответствующей инструкцией по медицинскому применению препарата.

Таблица 4

Инструкция по изменению дозировки дексаметазона

Если восстановление от токсического эффекта продолжается более 14 дней, доза дексаметазона будет восстановлена на один уровень ниже по сравнению с предыдущей дозой.

Таблица 5

Снижение дозы дексаметазона

Прекращение применения дексаметазона следует проводить, если пациент не может переносить дозу 8 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг при возрасте > 75 лет.

В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач.

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Помалидомид составляет 4 мг, применяют перорально один раз в день с 1-го по 21-й день с повторением цикла каждые 28 дней.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в день в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

Лечение помалидомидом в комбинации с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до возникновения токсических эффектов.

Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида

Инструкции по временному прекращению терапии или снижению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3.

Коррекция дозы дексаметазона

Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/возобновлении дозы принимается по усмотрению врача в соответствии с текущей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Таблица 6

Снижение дозы дексаметазона

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг при возрасте > 75 лет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Коррекция дозы помалидомида не требуется.

Информация о совместном применении бортезомиба с помалидомидом приведена в соответствующем разделе настоящей инструкции по медицинскому применению.

Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла.
• Для 9 и последующих циклов: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Коррекция дозы помалидомида не требуется.

Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• По 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла.

Печеночная недостаточность

Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Коррекция начальной дозы помалидомида пациентам с нарушением функции печени по критериям Чайлда-Пью не требуется. Однако пациенты с нарушением функции печени должны находиться под дополнительным контролем в отношении возникновения побочных реакций, при необходимости дозы следует снижать или прерывать терапию помалидомидом.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушением функции почек не требуется. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа.

Способ применения

Пероральное применение.

Твердые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, с едой или без неё. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы скомпенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу.

Дети

Отсутствуют данные по применению помалидомида у детей в возрасте до 18 лет при показании множественная миелома.

Передозировка

Изучалось применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде однократной дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в день у пациентов с множественной миеломой без выявления серьёзных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид удаляется при гемодиализе.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

• Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Наиболее часто выявлялись нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (46,8 %), тромбоцитопения (36,7 %) и анемия (28,4 %). Наиболее часто сообщалось о периферической сенсорной нейропатии (47,8 %). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7 %), тромбоцитопения (27,3 %) и анемия (14,0 %). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (11,5 %). Другие серьезные побочные реакции включали лихорадку (4,0 %), инфекцию нижних дыхательных путей (2,9 %), легочную эмболию (2,9 %), грипп (2,9 %) и острое поражение почек (2,9 %).

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Наиболее часто в клинических исследованиях сообщали о побочных реакциях со стороны крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомление (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферические отеки (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической нейропатии сообщалось у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии — у 3,3 % пациентов. Наиболее часто сообщали о побочных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомление (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферические отеки (1,3 %). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %).

Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2-х циклов лечения помалидомидом.

Список побочных реакций в виде таблицы

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-007, 278 пациентов получали помалидомид, бортезомиб и дексаметазон (группа Pom+Btz+Dex) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органно-классификационных групп (СОК), частоте всех побочных реакций и для побочных реакций 3-й и 4-й степени.

Частоту побочных реакций для комбинированной терапии Pom + Btz + Dex (любого класса) определяют согласно текущим значениям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Таблица 7

О всех побочных реакциях (ПР) сообщалось в клиническом исследовании ММ-007 для пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-003 302 пациента с рецидивирующим и рефрактерным множественным миеломом получали терапию пoмалидомидом 4 мг, который вводили один раз в день в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла в комбинации с низкими дозами дексаметазона еженедельно.

Ниже в таблице 8 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших пoмалидомид в комбинации с дексаметазоном, по системам органов и классам (СОК), частотой всех побочных реакций, а также побочных реакций 3-й или 4-й степени тяжести.

Частота побочных реакций такая же, как и в группе пациентов, получавших пoмалидомид и дексаметазон в исследовании CC-4047-MM-003 (n = 302). В пределах каждой категории СОК и группировок по частоте неблагоприятные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Частоту определяют согласно следующим значениям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 8

Частые побочные реакции, отмеченные в клиническом исследовании MM-003 у пациентов, получавших пoмалидомид в сочетании с дексаметазоном

В дополнение к побочным реакциям, перечисленным выше и выявленным в ходе основных клинических исследований, следующая таблица 9 составлена на основе данных, полученных в пострегистрационный период.

Таблица 9

Сообщения о регулярных побочных реакциях, возникших в пострегистрационный период во время терапии препаратом помалидомид

Описание выбранных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным воздействием на человека, вызывающий тяжелые врожденные пороки. Установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как у крыс, так и у кроликов. При применении помалидомида во время беременности ожидается тератогенное действие препарата на человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 46,8 % пациентов (из них 41,7 % — 3-й или 4-й степени). Нейтропения не приводила к прерыванию терапии помалидомидом ни у одного пациента и чаще всего была несерьезной.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2–6,7 % пациентов, из них у 1,8–4,0 % пациентов она считалась серьезной.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в ходе клинических исследований, тромбоцитопения возникла у 27,0–36,7 % пациентов. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 20,7–27,3 % пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % пациентов и считалась серьезной у 0,4–1,7 %.

Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще всего в течение первых двух циклов лечения помалидомидом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Инфекция

Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в ходе клинических исследований, инфекционные заболевания возникали у 55,0–80,2 % пациентов (из них 24,0–30,9 % — 3-й или 4-й степени). Наиболее частыми проявлениями инфекций были инфекции верхних дыхательных путей и пневмония. Смертельные инфекции (5-й степени) наблюдались у 2,7–4,0 % пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 2,0–2,9 % пациентов.

Тромбоэмболическое осложнение

Профилактика ацетилсалициловой кислотой (а также другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянтная терапия (если она не противопоказана).

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в ходе клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения наблюдались у 3,3–11,5 % пациентов (из них 1,3–5,4 % — 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 1,7–4,3 % пациентов, летальных реакций не было зафиксировано, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировалось с прекращением терапии помалидомидом у до 1,8 % пациентов.

Периферическая нейропатия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2-й степени с болью в течение 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % — 3-й степени; 0,7 % — 4-й степени). Показатели, скорректированные по продолжительности воздействия, были сопоставимы для различных групп лечения. Примерно у 30 % пациентов, страдавших периферической нейропатией, в анамнезе имелась нейропатия на начало исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 12,9 % пациентов, помалидомида — у 1,8 %, дексаметазона — у 2,2–8,9 % пациентов соответственно. См. также соответствующую инструкцию по медицинскому применению бортезомиба.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % — 3-й или 4-й степени). Серьезных реакций периферической нейропатии зарегистрировано не было, прерывание терапии из-за периферической нейропатии потребовалось у 0,3 % пациентов.

Кровотечения

Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали носовые кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), после применения помалидомида. Пациенты с анамнезом тяжелых высыпаний, связанных с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21 капсуле в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке или по 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

NATCO Pharma Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, Индия.