Подаграт

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПОДАГРАТ (PODAGRAT)

Состав:

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксоста гемигидрат, эквивалентный фебуксосту 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль, сополимер метакрилата (тип А), оксид железа желтый (Е 172), гидрокарбонат натрия.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» или «120» с одной стороны и гладкие — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза катализирует оба этапа этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 наномоля. Доказано, что фебуксостат значительно ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной форм ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оратофосфорибозилтрансфераза, оратидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность фебуксостата была продемонстрирована в ходе трех опорных исследований фазы 3 (два опорных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS), включавших пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих опорных исследований фебуксостат продемонстрировал более высокую способность снижать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и поддерживать ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом.

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом и плацебо (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) продолжительностью 28 недель.

Исследование APEX показало статистически значимое преимущество в обеих группах лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой лечения, получавшей аллопуринол в обычной дозе 300 мг/100 мг, в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) продолжительностью 52 недели.

Исследование FACT показало статистически значимое преимущество в обеих группах лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой лечения, получавшей аллопуринол в обычной дозе 300 мг, в снижении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS продолжительностью 26 недель, проводившееся для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией.

Проспективно запланированный анализ данных пациентов с подагрой и нарушениями функции почек в исследовании CONFIRMS показал, что фебуксостат был статистически значимо более эффективен в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови до < 6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести (65 % обследованных пациентов).

Послерегистрационные долгосрочные исследования

В ходе исследования CARES сравнивались исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии.

Частота летальных исходов от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола.

Частота летальных исходов по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола, что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозных тромбоэмболических событий и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой зависимости концентрации мочевой кислоты в плазме крови от времени (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При применении фебуксостата в дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было более чем пропорциональным дозе. При применении доз от 10 мг до 240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не наблюдалось. Ожидаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов.

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным у пациентов с гиперурикемией и подагрой, принимавших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров фебуксостата соответствовали таковым у здоровых лиц, что указывает на то, что здоровые лица являются репрезентативными для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание

Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл соответственно. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не изучали.

При многократном пероральном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax снижалась на 49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Ожидаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует в диапазоне от 29 л до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2 % и является стабильной в диапазоне концентраций, достигнутых при применении доз 80 мг или 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови варьирует в диапазоне от 82 % до 91 %.

Метаболизм

Фебуксостат в значительной степени метаболизируется путем конъюгации с участием ферментной системы уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из которых были обнаружены в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как глюкуронид фебуксостата образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо экскреции с мочой, приблизительно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась приблизительно в 1,8 раза — с 7,5 мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × ч/мл у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было зафиксировано значимых изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда–Пью) степени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Исследования применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.

Возраст

При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами более молодого возраста.

Пол

При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожими для обеих групп. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Подаграт 80 мг и 120 мг:

Подаграт показан для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

Подаграт 120 мг:

Подаграт показан для профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому вспомогательному компоненту препарата, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн

В соответствии с механизмом действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому его одновременное применение с этими лекарственными средствами не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы фебуксостатом может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию.

При одновременном применении с фебуксостатом дозу меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, получавших азатиоприн 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 мг или 120 мг).

Отсутствуют данные о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии.

Исследования взаимодействия фебуксостата с другими цитотоксическими химиопрепаратами не проводились.

В ходе опорного исследования пациентам с СЛО, получавшим несколько схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, назначали фебуксостат в дозе 120 мг в сутки. Однако во время этого исследования взаимодействия «лекарственное средство–лекарственное средство» и «лекарственное средство–заболевание» не изучались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими лекарственными средствами, применяемыми одновременно, исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев одновременное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной пероральной дозы розиглитазона 4 мг не оказывало влияния на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не является ингибитором фермента CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное применение фебуксостата с розиглитазоном или другими субстратами CYP2C8 не требует коррекции дозы этих лекарственных средств.

Теофиллин

Проводилось исследование по оценке взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, аналогично тому, как это наблюдалось при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и однократной дозы теофиллина 400 мг не было выявлено фармакокинетического взаимодействия или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений. Данных по применению фебуксостата в дозе 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности ферментов группы УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронидации, например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax увеличилось на 28 %, AUC — на 41 %, t1/2 — на 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена или других НПВП/ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без коррекции их доз.

Индукторы глюкуронидации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронидации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели после начала лечения. И наоборот, при прекращении применения индуктора глюкуронидации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индинометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы фебуксостата или одновременно принимаемого активного вещества.

Также не требуется изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение здоровым добровольцам фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) вместе с варфарином не влияло на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) в среднем на 22 %, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, одновременное применение фебуксостата с другими субстратами CYP2D6 не требует коррекции дозы этих лекарственных средств.

Антациды

При одновременном пероральном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается замедление всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и снижение Cmax на 32 %, однако существенных изменений AUC не наблюдалось. Поэтому фебуксостат можно применять вместе с антацидами.

Особливості застосування.

Серцево-судинні захворювання

У пацієнтів із серйозними серцево-судинними захворюваннями (наприклад, з інфарктом міокарда, інсультом або нестабільною стенокардією) під час розробки препарату та в одному післяреєстраційному дослідженні (CARES) спостерігали більшу кількість серцево-судинних порушень, що загрожують життю, при застосуванні фебуксостату порівняно з алопуринолом.

Однак наступне післяреєстраційне дослідження (FAST) показало, що застосування фебуксостату не поступалося алопуринолу за частотою виникнення серцево-судинних порушень, що загрожують життю та без загрози для життя.

Лікування цієї групи пацієнтів слід проводити з обережністю та регулярно контролювати їх стан.

У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу відмічалося кількісне збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі сумісного аналізу антитромбоцитарної терапії (APTC), у т. ч. з летальним наслідком у зв’язку зі серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно із 0,3 випадку на 100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS (див. розділ «Фармакодинаміка»). Частота порушень з боку серцево-судинної системи (APTC) за об’єднаними даними досліджень фази 3 (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS) становила 0,7 порівняно із 0,6 випадку на 100 пацієнто-років. У рамках довгострокових досліджень продовження лікування частота зареєстрованих дослідниками серцево-судинних порушень за критеріями APTC становила 1,2 та 0,6 випадку на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично значущими, причинно-наслідковий зв’язок між вказаними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Виявленими факторами ризику у таких пацієнтів була наявність в анамнезі таких захворювань як атеросклероз та/або інфаркт міокарда, або застійна серцева недостатність.

У післяреєстраційному дослідженні CARES частота явищ MACE (важливі побічні серцево-судинні явища) була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу (HR 1,03; 95 % ДІ 0,89–1,21), але спостерігався вищий рівень частоти летальних випадків від серцево-судинних захворювань (4,3 % проти 3,2 % пацієнтів; ЧСС 1,34; 95 % ДІ 1,03–1,73).

Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП

Пацієнти, які отримують хіміотерапію з приводу гематологічних злоякісних захворювань з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують лікарський засіб Подаграт, при наявності клінічних показань повинні знаходитися під наглядом кардіолога.

Алергія на лікарський засіб/підвищена чутливість

У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції підвищеної чутливості, у тому числі небезпечного для життя синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох пацієнтів спостерігалися порушення функції нирок та/або підвищена чутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції підвищеної чутливості, у тому числі реакція на лікарський засіб, що характеризується еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках супроводжувалися підвищенням температури тіла, змінами з боку крові, нирок або печінки.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми реакцій підвищеної чутливості/алергічних реакцій, а також за ними слід ретельно спостерігати щодо розвитку симптомів таких реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій підвищеної чутливості, у тому числі синдрому Стівенса–Джонсона, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулися алергічні реакції/реакції підвищеної чутливості, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, та гостра анафілактична реакція/шок, то повторне призначення фебуксостату такому пацієнту протипоказано.

Епізоди загострення (напад) подагри

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки після повного згасання гострої подагричної атаки. Початок лікування може спровокувати напади подагри за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці крові через вихід уратів із відкладень у тканинах. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити НПЗП або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів із значним посиленням утворення уратів (наприклад, на тлі злоякісних захворювань та їхнього лікування або при синдромі Леша–Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їхнім відкладенням у сечовивідних шляхах. Через відсутність досвіду лікування фебуксостатом його застосування не рекомендоване цим категоріям пацієнтів. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні застосування фебуксостату при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не рекомендований пацієнтам із синдромом Леша–Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі крові, що може призвести до тяжких токсичних реакцій. Ніяких досліджень взаємодії у людей не проводилося.

Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіоприну. На основі моделювання та імітаційного аналізу даних доклінічного дослідження на щурах при одночасному застосуванні фебуксостату дозу меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20 % або менше попередньо призначеної дози, щоб уникнути можливого гематологічного впливу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та настання можливих токсичних ефектів.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів

Оскільки досвіду застосування фебуксостату у пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів немає, призначення лікарського засобу цій категорії пацієнтів не показано.

Теофілін

Одночасне застосування фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 мг одноразово не показало жодних фармакокінетичних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати пацієнтам одночасно з теофіліном без ризику підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо застосування фебуксостату в дозі 120 мг немає.

Порушення з боку печінки

За об’єднаними даними клінічних досліджень фази 3 у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні відхилення від норми печінкових показників (5,0 %). Тому рекомендується перевіряти показники функції печінки до початку терапії фебуксостатом і періодично під час лікування за наявності клінічних показань.

Порушення з боку щитовидної залози

Під час довгострокових відкритих розширених досліджень у 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (> 5,5 мкМО/мл). Тому фебуксостат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції щитовидної залози.

Лактоза

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози препарат не показаний.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 таблетці, тобто він практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дуже обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність будь-якого небажаного впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженої дитини. Результати досліджень на тваринах не вказують на існування якого-небудь прямого або опосередкованого шкідливого впливу лікарського засобу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що діюча речовина проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток дитинчат, які вигодовуються цим молоком. Ризик для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні у дозі 48 мг/кг/добу не виявили будь-якого дозозалежного небажаного впливу на фертильність. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та нечіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують лікарський засіб Подаграт, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у тому, що даний лікарський засіб не викликає вищезазначених побічних реакцій.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Подагра. Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз в сутки, принимать перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект фебуксостата проявляется достаточно быстро, что позволяет повторно определить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови уже через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание её на уровне ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендуется не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли. Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 120 мг 1 раз в сутки, принимать перорально, независимо от приема пищи.

Применение лекарственного средства Подаграт следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать в течение как минимум 7 дней; однако продолжительность терапии может быть продлена до 9 дней в зависимости от длительности химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность применения препарата изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.

Подагра. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли. В ходе клинических исследований (фаза III) из исследования исключались только пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требовалась.

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Подаграт принимают перорально, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения фебуксостата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка.

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 участника, получивших по меньшей мере одну дозу препарата в дозе от 10 мг до 300 мг) и во время после регистрации исследований по оценке безопасности (исследование FAST: 3001 участник, получивший по меньшей мере одну дозу препарата в дозе от 80 мг до 120 мг), а также в рамках опыта после регистрации применения препарата являются приступы подагры, отклонения от нормы показателей функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, боль в конечностях, отек и повышенная утомляемость. Эти нежелательные реакции в большинстве случаев имели легкую или умеренную степень тяжести. В ходе опыта после регистрации применения сообщалось о редких случаях серьезных реакций повышенной чувствительности к фебуксостату (некоторые из них сопровождались системными реакциями), а также о редких случаях внезапной сердечной смерти.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, возникающие у пациентов при применении фебуксостата, которые классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Частота развития основана на данных исследований и опыте после регистрации применения у пациентов с подагрой.

В пределах каждой группы побочные реакции по частоте развития представлены в порядке убывания степени тяжести.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся по объединенным данным долгосрочных исследований продолжения лечения фазы 3, после регистрации исследований по оценке безопасности и в рамках опыта после регистрации применения препарата

Со стороны крови и лимфатической системы	Редко Панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*, анемия#
Со стороны иммунной системы	Редко Анафилактические реакции*, повышенная чувствительность к препарату*
Со стороны эндокринной системы	Нечасто Повышение уровня тиреостимулирующего гормона крови, гипотиреоз#
Со стороны органов зрения	Нечасто Нечеткость зрения Редко Окклюзия артерий сетчатки#
Метаболические и пищеварительные нарушения	Часто*** Обострение (приступы) подагры Нечасто Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия
Со стороны психики	Нечасто Снижение либидо, бессонница Редко Нервозность, подавленное настроение#, нарушение сна#
Со стороны нервной системы	Часто Головная боль, головокружение Нечасто Парестезия, гемипарез, сонливость, вялость#, изменения вкусовых ощущений, гипестезия, гипосмия Редко Агевзия# , ощущение жжения#
Со стороны органов слуха и равновесия	Редко Звон/шум в ушах, вертиго#
Со стороны сердечной системы	Нечасто Фибрилляция предсердий, усиленное сердцебиение, отклонение от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), аритмия# Редко Внезапная остановка сердца*
Со стороны сосудов	Нечасто Артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел «Синдром лизиса опухоли») Редко Сосудистый коллапс#
Со стороны дыхательной системы	Нечасто Одышка Нечасто Бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей#, кашель, ринорея# Редко Пневмония#
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто Диарея**, тошнота Нечасто Боль в животе, боль в верхних отделах живота#, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частые опорожнения, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, образование язв во рту, отек губ#, панкреатит Редко Перфорация желудочно-кишечного тракта#, стоматит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонение от нормы показателей функции печени** Нечасто Желчнокаменная болезнь Редко Гепатит, желтуха*, поражение печени*, холецистит#
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Высыпания (в том числе различные отдельные типы высыпаний с более низкой частотой возникновения, см. ниже), зуд Нечасто Дерматит, крапивница, зуд, изменение пигментации кожи, повреждение кожи, петехии, макулярные (пятнистые) высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания, гипергидроз, алопеция, экзема#, эритема, ночная потливость#, псориаз#, высыпания со зудом# Редко Токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса–Джонсона*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, характеризующиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (тяжелые)*, эритема, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулярные высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания*, эритематозные высыпания, кореподобные высыпания
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Часто Артралгия, миалгия, боль в конечностях Нечасто Артрит, боль в мышцах, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, напряженность мышц, бурсит, отек суставов#, боль в спине#, мышечно-скелетная скованность#, скованность суставов Редко Рабдомиолиз*, скованность суставов манжеты#, ревматическая полимиалгия#
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто Почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, полиурия, протеинурия, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевыводящих путей# Редко Тубулоинтерстициальный нефрит*
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто Эректильная дисфункция
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто Отеки, повышенная утомляемость Нечасто Боль в грудной клетке, ощущение дискомфорта в грудной клетке, боль#, общее недомогание# Редко Жажда, ощущение жара#
Нарушения по результатам обследований	Нечасто Повышение уровня амилазы в крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов в крови, снижение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови, повышение МНО# Редко Повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*
Травмы, отравления и осложнения процедур	Нечасто Ушиб#

*Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках опыта постмаркетингового применения лекарственного средства.

**Неинфекционная диарея и отклонения показателей функции печени от нормы, возникавшие на фоне терапии по данным исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

***См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры.

#Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в рамках после регистрации исследований для оценки безопасности.

Описание отдельных побочных реакций

В рамках опыта после регистрации применения лекарственного средства сообщалось о редких случаях развития серьёзных реакций повышенной чувствительности к фебуксостату, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с образованием пузырей (возможным отслоением кожи) или поражением слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции повышенной чувствительности к фебуксостату могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися внезапными инфильтрированными макулопапулёзными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражением кожи, отёком лица, повышением температуры тела, отклонениями от нормы показателей крови, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. В дальнейшем частота приступов подагры снижалась со временем. Рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Общий обзор профиля безопасности препарата

В ходе рандомизированного, двойного слепого контролируемого исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (пациенты, получавшие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных заболеваний с умеренным или высоким риском СЛО), побочные реакции наблюдались только у 6,4 % пациентов в целом в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были лёгкой или умеренной степени тяжести.

В целом в ходе исследования FLORENCE не было выявлено каких-либо особых проблем безопасности дополнительно к предыдущему опыту применения фебуксостата у пациентов с подагрой, за исключением нижеперечисленных трёх побочных реакций (см. таблицу).

Нарушения со стороны сердечной системы:

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях при применении лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Ронтис Хеллас Медикал энд Фармацевтикал Продактс С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Промышленная зона Лариса, P.O. Box 3012, Лариса, 41 500, Греция.