Podagrat

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PODAGRAT (PODAGRAT)

Composición:

Principio activo: febuxostat;

1 tableta recubierta con película contiene febuxostato hemihidrato equivalente a 80 mg o 120 mg de febuxostato;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, copolímero de metacrilato (tipo A), óxido de hierro amarillo (E 172), bicarbonato de sodio.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas en forma de cápsula, recubiertas con película, de color amarillo pálido a amarillo, con impresión en relieve «80» o «120» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04A A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en el ser humano y se forma durante la siguiente reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantina oxidasa cataliza ambas etapas de esta reacción. Febuxostat es un derivado del 2-ariltiazol cuya acción terapéutica se relaciona con la reducción de la concentración sérica de ácido úrico mediante la inhibición selectiva de la xantina oxidasa. Febuxostat es un potente y selectivo inhibidor no purínico de la xantina oxidasa (NP-SIXO), cuya constante de inhibición (Ki) in vitro es inferior a 1 nanomolar. Se ha demostrado que febuxostat inhibe significativamente la actividad tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de la xantina oxidasa. En concentraciones terapéuticas, febuxostat no inhibe otros enzimas implicados en el metabolismo de las purinas o pirimidinas, tales como la guanina desaminasa, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, la orotato fosforribosiltransferasa, la orotidina monofosfato descarboxilasa o la nucleósido fosforilasa de purinas.

Eficacia clínica y seguridad

Gotra

La eficacia de febuxostat se demostró en tres estudios pivote de fase 3 (dos estudios pivote APEX y FACT, y un estudio adicional CONFIRMS), que incluyeron pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de estos estudios pivote, febuxostat mostró una mayor capacidad para reducir y mantener la concentración sérica de ácido úrico por debajo del nivel adecuado en comparación con allopurinol.

Estudio APEX: estudio de eficacia de febuxostat con control de allopurinol y placebo (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX), de 28 semanas de duración.

El estudio APEX mostró una ventaja estadísticamente significativa en ambos grupos de tratamiento con febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día frente al grupo de tratamiento con allopurinol en la dosis habitual de 300 mg/100 mg, en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

Estudio FACT: estudio de eficacia de febuxostat con control de allopurinol (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT), de 52 semanas de duración.

El estudio FACT mostró una ventaja estadísticamente significativa en ambos grupos de tratamiento con febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día frente al grupo de tratamiento con allopurinol en la dosis habitual de 300 mg, en la reducción y mantenimiento de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

Estudio CONFIRMS: estudio CONFIRMS de 26 semanas de duración, realizado para evaluar la seguridad y eficacia de febuxostat en dosis de 40 mg y 80 mg en comparación con allopurinol en dosis de 300 mg y 200 mg en pacientes con gota e hiperuricemia.

Un análisis prospectivo planificado de los datos de pacientes con gota y alteraciones de la función renal en el estudio CONFIRMS mostró que febuxostat fue estadísticamente significativo más eficaz en la reducción del nivel sérico de ácido úrico a < 6,0 mg/dl en comparación con allopurinol 300 mg/200 mg en pacientes con gota y alteraciones de la función renal de leve a moderada (65 % de los pacientes estudiados).

Estudios postcomercialización a largo plazo

En el estudio CARES se compararon los resultados de enfermedades cardiovasculares con el uso de febuxostat y allopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedades cardiovasculares principales, incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, hospitalización por ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes con signos de microangiopatía o macroangiopatía.

La frecuencia de muertes por causas cardiovasculares fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de allopurinol.

La frecuencia de muertes por todas las causas también fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de allopurinol, lo que se debió principalmente a un nivel más alto de mortalidad por causas cardiovasculares en este grupo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización por arritmia no isquémica, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por episodios isquémicos transitorios fueron comparables entre febuxostat y allopurinol.

Farmacocinética.

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (AUC) aumentaron proporcionalmente a la dosis tras la administración única y múltiple de febuxostat en dosis de 10 mg a 120 mg. Tras la administración de febuxostat en dosis de 120 mg a 300 mg, el aumento de la AUC fue más que proporcional a la dosis. Tras la administración de dosis de 10 mg a 240 mg cada 24 horas, no se observó acumulación de febuxostat. El periodo de semivida terminal medio previsto (t1/2) de febuxostat fue aproximadamente de 5–8 horas.

Se realizó un análisis poblacional de farmacocinética/farmacodinámica con datos obtenidos de pacientes con hiperuricemia y gota que tomaron febuxostat en dosis de 40–240 mg una vez al día. En general, los valores obtenidos de los parámetros farmacocinéticos de febuxostat coinciden con los de individuos sanos, lo que indica que los individuos sanos son representativos para la evaluación de la farmacocinética/farmacodinámica del medicamento en pacientes con gota.

Absorción

Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax (tiempo hasta alcanzar la concentración máxima) 1,0–1,5 horas) y bien (al menos 84 %). Tras la administración única y múltiple de febuxostat por vía oral en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax fue de 2,8–3,2 µg/ml y 5,0–5,3 µg/ml, respectivamente. No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de febuxostat.

Tras la administración múltiple por vía oral en dosis de 80 mg una vez al día o tras la administración única en dosis de 120 mg junto con alimentos grasos, la Cmax disminuyó en un 49 % y un 38 %, y la AUC en un 18 % y un 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se asoció con cambios clínicamente significativos en el grado de reducción del nivel sérico de ácido úrico (tras la administración múltiple en dosis de 80 mg). Por lo tanto, febuxostat puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Reparto

El volumen de distribución en estado de equilibrio previsto (Vss/F) para febuxostat varía entre 29 l y 75 l tras la administración oral en dosis de 10–300 mg. El grado de unión de febuxostat a las proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina) es del 99,2 % y es estable en el rango de concentraciones alcanzadas tras la administración de dosis de 80 mg o 120 mg. Para los metabolitos activos de febuxostat, el grado de unión a las proteínas plasmáticas varía entre el 82 % y el 91 %.

Metabolismo

Febuxostat se metaboliza principalmente mediante conjugación por el sistema enzimático de la UDP-glucuroniltransferasa (UGT) y oxidación por el sistema del citocromo P450 (CYP). En total, se han identificado 4 metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos de febuxostat, de los cuales 3 se detectaron en el plasma humano. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mientras que el glucurónido de febuxostat se forma principalmente por acción de las UGT1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación

Febuxostat se elimina a través del hígado y los riñones. Tras la administración oral de febuxostat marcado con 14C en dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se excretó por la orina en forma de febuxostat sin cambios (3 %), acilglucurónido del principio activo (30 %), sus metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción urinaria, aproximadamente el 45 % de la dosis se excretó por las heces en forma de febuxostat sin cambios (12 %), acilglucurónido del principio activo (1 %), sus metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Insuficiencia renal

Tras la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax de febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC total media de febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces, desde 7,5 µg × h/ml en pacientes con función renal normal hasta 13,2 µg × h/ml en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y la AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. Sin embargo, no se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

Tras la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con individuos con función hepática normal. No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad

Tras la administración múltiple oral de febuxostat, no se observaron cambios significativos en la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios sanos más jóvenes.

Sexo

Tras la administración múltiple oral de febuxostat, la Cmax y la AUC de febuxostat en mujeres fueron un 24 % y un 12 % más altas, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y la AUC corregidas por peso corporal fueron similares en ambos grupos. No se requiere ajuste posológico del medicamento según el sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Podagrat 80 mg y 120 mg:

Podagrat está indicado para el tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con la deposición de cristales de uratos (incluyendo la presencia de tofos y/o artritis gotosa actual o en la historia clínica).

Podagrat 120 mg:

Podagrat está indicado para la prevención y tratamiento de la hiperuricemia en adultos que reciben quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

El medicamento está indicado para pacientes adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Mercazopurina/azatioprina

Debido a su mecanismo de acción, febuxostat inhibe la xantina oxidasa, por lo que no se recomienda su uso concomitante con estos medicamentos. La inhibición de la xantina oxidasa por febuxostat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, lo que podría provocar una reacción mielotóxica.

En caso de administración concomitante con febuxostat, la dosis de mercapto-purina/azatioprina debe reducirse al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

La adecuación de este ajuste de dosis, basado en simulaciones y análisis de modelado de datos preclínicos en ratas, fue confirmada por los resultados de un estudio clínico de interacción medicamentosa con voluntarios sanos que recibieron azatioprina 100 mg sola y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostat (40 mg o 120 mg).

No existen datos sobre la seguridad del uso de febuxostat durante la quimioterapia citotóxica.

No se han realizado estudios de interacción entre febuxostat y otros agentes quimioterapéuticos citotóxicos.

En el estudio de referencia, se administró febuxostat a una dosis de 120 mg/día a pacientes con SLT que recibieron múltiples regímenes de quimioterapia, incluyendo anticuerpos monoclonales. Sin embargo, durante este estudio no se investigaron las interacciones «fármaco-fármaco» ni «fármaco-enfermedad». Por lo tanto, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con cualquier agente citotóxico administrado simultáneamente.

Rosiglitazona/sustratos del CYP2C8

Febuxostat es un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. En un estudio realizado con voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat 120 mg una vez al día y una dosis oral única de rosiglitazona 4 mg no afectó la farmacocinética de rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetilrosiglitazona, lo que demuestra que febuxostat no actúa como inhibidor del CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, la administración concomitante de febuxostat con rosiglitazona u otros sustratos del CYP2C8 no requiere ajuste de dosis de estos medicamentos.

Teofilina

Se realizó un estudio de evaluación de interacción con febuxostat en voluntarios sanos para evaluar el posible efecto de la inhibición de la xantina oxidasa sobre el aumento de los niveles plasmáticos de teofilina, de forma similar a lo observado con otros inhibidores de la xantina oxidasa. Los resultados mostraron que la administración concomitante de febuxostat 80 mg una vez al día y una dosis única de teofilina 400 mg no produjo ninguna interacción farmacocinética ni afectó la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, febuxostat en dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin precauciones especiales. No existen datos sobre el uso de febuxostat en dosis de 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación

El metabolismo de febuxostat depende de la actividad de las enzimas UDP-glucuroniltransferasas. Los medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el probenecid, podrían teóricamente afectar la eliminación de febuxostat. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat y naproxeno 250 mg dos veces al día produjo un aumento del efecto de febuxostat (Cmax en 28 %, AUC en 41 %, t1/2 en 26 %). Sin embargo, en los estudios clínicos, el uso concomitante de naproxeno u otros AINE/inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) no se asoció con un aumento clínicamente significativo de reacciones adversas.

Febuxostat puede administrarse simultáneamente con naproxeno sin necesidad de ajustar las dosis.

Inductores de la glucuronidación

Los inductores potentes de la enzima UDP-glucuroniltransferasa podrían aumentar el metabolismo y reducir la eficacia de febuxostat. En pacientes que toman inductores potentes de la glucuronidación, se recomienda controlar el nivel de ácido úrico en plasma sanguíneo entre 1 y 2 semanas después del inicio del tratamiento. Por el contrario, al interrumpir el inductor de la glucuronidación, podría producirse un aumento de la concentración plasmática de febuxostat.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina

Febuxostat puede administrarse concomitantemente con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar la dosis de febuxostat ni de la sustancia administrada simultáneamente.

Tampoco es necesario modificar la dosis de febuxostat cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostat con warfarina no requiere cambios en la dosis de este último. En voluntarios sanos, la administración de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) junto con warfarina no afectó la farmacocinética de warfarina. Además, la administración concomitante con febuxostat no influyó en la razón normalizada internacional (INR) ni en la actividad del factor VII.

Desipramina/sustratos del CYP2D6

Según datos obtenidos in vitro, febuxostat es un inhibidor débil del CYP2D6. En estudios con voluntarios sanos que recibieron febuxostat 120 mg una vez al día, se observó un aumento promedio del 22 % en la AUC de desipramina (sustrato del CYP2D6), lo que indica un efecto inhibidor débil de febuxostat sobre la enzima CYP2D6 in vivo. Por lo tanto, la administración concomitante de febuxostat con otros sustratos del CYP2D6 no requiere ajuste de dosis de estos medicamentos.

Antiácidos

La administración oral concomitante con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio provoca un retraso en la absorción de febuxostat (aproximadamente 1 hora) y una reducción del 32 % en la Cmax, aunque no se observó un cambio significativo en la AUC. Por lo tanto, febuxostat puede administrarse junto con antiácidos.

Características de uso.

Enfermedades cardiovasculares

En pacientes con enfermedades cardiovasculares graves (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable), durante el desarrollo del medicamento y en un estudio poscomercialización (CARES), se observó un mayor número de eventos cardiovasculares graves con el uso de febuxostat en comparación con allopurinol.

Sin embargo, un estudio poscomercialización posterior (FAST) mostró que el uso de febuxostat no fue inferior al allopurinol en cuanto a la frecuencia de eventos cardiovasculares graves y no graves.

El tratamiento de este grupo de pacientes debe realizarse con precaución y con control regular de su estado.

En los estudios APEX y FACT, en el grupo general, el febuxostat mostró un aumento cuantitativo de eventos cardiovasculares en comparación con el grupo de allopurinol (Colaboración de Ensayos sobre Antiagregantes (APTC)) (definición de puntos finales en el grupo de análisis conjunto de la terapia antiagregante (APTC), incluyendo muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal) (1,3 frente a 0,3 casos por 100 pacientes-año), a diferencia del estudio CONFIRMS (ver sección «Farmacodinámica»). La frecuencia de eventos cardiovasculares (APTC) según los datos combinados de los estudios de fase 3 (estudios APEX, FACT y CONFIRMS) fue de 0,7 frente a 0,6 casos por 100 pacientes-año. En los estudios a largo plazo de continuación del tratamiento, la frecuencia de eventos cardiovasculares (APTC) registrados por los investigadores fue de 1,2 y 0,6 casos por 100 pacientes-año para febuxostat y allopurinol, respectivamente. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas y no se estableció una relación causal entre estos eventos y el uso de febuxostat. Los factores de riesgo identificados en estos pacientes fueron antecedentes de enfermedades como aterosclerosis y/o infarto de miocardio, o insuficiencia cardíaca congestiva.

En el estudio poscomercialización CARES, la frecuencia de eventos MACE (eventos cardiovasculares adversos graves) fue similar en los grupos de febuxostat y allopurinol (HR 1,03; IC 95 % 0,89–1,21), pero se observó una mayor frecuencia de muertes por enfermedades cardiovasculares (4,3 % frente a 3,2 % de pacientes; HR 1,34; IC 95 % 1,03–1,73).

Prevención y tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes que reciben quimioterapia por enfermedades hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT y que toman el medicamento Podagrat deben estar bajo supervisión cardiológica si existen indicaciones clínicas.

Alergia al medicamento/sensibilidad aumentada

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado raramente reacciones alérgicas graves/reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas o shock, potencialmente mortales. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento con febuxostat. En varios pacientes se observaron alteraciones de la función renal y/o antecedentes de hipersensibilidad al allopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo la reacción al medicamento caracterizada por eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), en algunos casos se asociaron con fiebre, alteraciones hematológicas, renales o hepáticas.

Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad/reacciones alérgicas y deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar el desarrollo de tales síntomas (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparecen reacciones alérgicas graves/reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, el uso de febuxostat debe interrumpirse inmediatamente, ya que la suspensión temprana mejora el pronóstico. Si un paciente desarrolla reacciones alérgicas/reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, o una reacción anafiláctica aguda/shock, la reutilización de febuxostat está contraindicada.

Episodios de exacerbación (ataques) de la gota

El tratamiento con febuxostat debe iniciarse solo tras la completa remisión de un ataque agudo de gota. El inicio del tratamiento puede desencadenar ataques de gota debido al cambio en los niveles séricos de ácido úrico provocado por la liberación de uratos de los depósitos tisulares. Al comienzo del tratamiento con febuxostat, se recomienda administrar AINEs o colchicina durante al menos 6 meses para prevenir los ataques de gota.

Si se produce un ataque de gota durante el tratamiento con febuxostat, el tratamiento debe continuar. Simultáneamente, se debe administrar terapia específica para el episodio agudo de gota. Con el uso prolongado de febuxostat, la frecuencia y gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas

En pacientes con marcado aumento en la formación de uratos (por ejemplo, en el contexto de enfermedades malignas y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan), puede producirse un aumento significativo en la concentración absoluta de xantinas en la orina, lo que en casos raros puede provocar su depósito en las vías urinarias. Debido a la falta de experiencia en el tratamiento con febuxostat, su uso no se recomienda en estas categorías de pacientes. Esto no se observó en el estudio clínico pivotal de febuxostat en el SLT. Debido a la limitada experiencia, febuxostat no se recomienda en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

Tiopurina/azatioprina

No se recomienda el uso de febuxostat en pacientes que reciben tiopurina/azatioprina simultáneamente, ya que la inhibición de la xantina oxidasa por febuxostat puede aumentar la concentración plasmática de tiopurina/azatioprina, lo que podría provocar reacciones tóxicas graves. No se han realizado estudios de interacción en humanos.

Si no puede evitarse la combinación, se recomienda reducir la dosis de tiopurina/azatioprina. Basándose en modelado e análisis simulado de datos preclínicos en ratas, al administrar febuxostat conjuntamente, la dosis de tiopurina/azatioprina debe reducirse al 20 % o menos de la dosis previamente establecida para evitar posibles efectos hematológicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente y la dosis de tiopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente según la respuesta terapéutica y la aparición de posibles efectos tóxicos.

Pacientes trasplantados

Dado que no existe experiencia en el uso de febuxostat en pacientes trasplantados, la administración de este medicamento no está indicada en esta categoría de pacientes.

Teofilina

La administración concomitante de febuxostat a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis única de 400 mg no mostró interacciones farmacocinéticas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Febuxostat a una dosis de 80 mg puede administrarse conjuntamente con teofilina sin riesgo de aumento de la concentración plasmática de teofilina. No existen datos sobre el uso de febuxostat a una dosis de 120 mg.

Alteraciones hepáticas

Según datos combinados de estudios clínicos de fase 3, en pacientes que recibieron febuxostat se observaron alteraciones leves en los parámetros hepáticos (5,0 %). Por lo tanto, se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con febuxostat y periódicamente durante el tratamiento, según indicaciones clínicas.

Alteraciones tiroideas

Durante estudios abiertos a largo plazo, se observó un aumento del TSH (> 5,5 mU/ml) en el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostat durante períodos prolongados. Por lo tanto, febuxostat debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Lactosa

El medicamento contiene lactosa. No está indicado en pacientes con enfermedades hereditarias raras asociadas con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa/galactosa.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La experiencia muy limitada con el uso de febuxostat durante el embarazo no indica efectos adversos sobre el curso del embarazo o la salud del feto/recién nacido. Los estudios en animales no muestran efectos perjudiciales directos ni indirectos del medicamento sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal o el parto. El riesgo potencial en humanos es desconocido. No se debe usar febuxostat durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si febuxostat pasa a la leche materna humana. Estudios en animales mostraron que el principio activo pasa a la leche materna y tiene efectos negativos sobre el desarrollo de las crías alimentadas con esta leche. El riesgo para los lactantes no puede excluirse. No se debe usar febuxostat durante la lactancia.

Fertilidad

Estudios de fertilidad en animales con dosis de hasta 48 mg/kg/día no mostraron efectos adversos dependientes de la dosis sobre la fertilidad. El efecto de febuxostat sobre la función reproductiva humana es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se han notificado casos de somnolencia, mareo, parestesias y visión borrosa durante el uso de febuxostat. Por lo tanto, se recomienda precaución a los pacientes que toman el medicamento Podagrat al conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se aseguren de que el medicamento no provoca estas reacciones adversas.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Gota. La dosis recomendada de febuxostat es de 80 mg una vez al día, por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero supera los 6 mg/dl (357 µmol/l) tras 2-4 semanas de tratamiento, se debe considerar aumentar la dosis a 120 mg una vez al día.

El efecto del febuxostat se manifiesta bastante rápido, lo que permite repetir la determinación de la concentración de ácido úrico en suero tras 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico en suero y mantenerla por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

La duración recomendada para la profilaxis de los ataques de gota es de al menos 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral. La dosis recomendada de febuxostat es de 120 mg una vez al día, por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

El tratamiento con el medicamento Podagrat debe iniciarse dos días antes del inicio de la terapia citotóxica y continuar durante al menos 7 días, aunque la duración del tratamiento puede prolongarse hasta 9 días, según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

En pacientes con alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min), la eficacia y seguridad del medicamento no han sido suficientemente estudiadas. En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal no se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios sobre la eficacia y seguridad del febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Gota. En pacientes con alteraciones leves de la función hepática, la dosis recomendada es de 80 mg. La experiencia con el medicamento en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática es limitada.

Síndrome de lisis tumoral. En los estudios clínicos (fase III), únicamente se excluyeron pacientes con insuficiencia hepática grave. En los pacientes incluidos en los estudios, no fue necesario ningún ajuste de dosis en relación con la función hepática.

Vía de administración

Para administración oral.

El medicamento Podagrat se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños.

La seguridad y eficacia del febuxostat en niños menores de 18 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles sobre su uso.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Efectos adversos.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos (4072 participantes que recibieron al menos una dosis del medicamento entre 10 mg y 300 mg) y durante los estudios poscomercialización para la evaluación de la seguridad (estudio FAST: 3001 participantes que recibieron al menos una dosis del medicamento entre 80 mg y 120 mg), así como en la experiencia poscomercialización, son los ataques de gota, alteraciones en los parámetros de función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, mareo, disnea, erupción cutánea, prurito, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, edema y fatiga. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada. Durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat (algunas de ellas acompañadas de reacciones sistémicas) y casos raros de muerte súbita cardíaca.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas que ocurren en pacientes tratados con febuxostat, clasificadas como: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10000 a < 1/1000).

La frecuencia se basa en datos procedentes de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización en pacientes con gota.

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan por frecuencia en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas observadas en los datos combinados de los estudios de extensión a largo plazo de la fase 3, estudios poscomercialización para la evaluación de la seguridad y en la experiencia poscomercialización del medicamento.

*Reacciones adversas observadas durante la experiencia posterior a la comercialización del medicamento.

**La diarrea no infecciosa y las alteraciones de los parámetros de función hepática que aparecieron durante el tratamiento, según los datos de los estudios, se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapia concomitante con colchicina.

***Véase la sección «Farmacodinamia» para conocer la frecuencia de los brotes (ataques) de gota.

#Reacciones adversas observadas durante los estudios poscomercialización para la evaluación de la seguridad.

Descripción de reacciones adversas individuales

Durante la experiencia posterior a la autorización del medicamento, se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/anafilaxia. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por erupciones cutáneas progresivas con formación de ampollas (posible desprendimiento de la piel) o afectación de las membranas mucosas y irritación de la mucosa ocular. Las reacciones de hipersensibilidad a febuxostat pueden manifestarse con síntomas como reacciones cutáneas caracterizadas por erupciones maculopapulares infiltradas súbitas, erupciones generalizadas o exfoliativas, así como lesiones cutáneas, hinchazón facial, fiebre, alteraciones en los parámetros sanguíneos como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación de un órgano o varios órganos (hígado y riñones, incluyendo nefritis tubulointersticial).

Los brotes (ataques) de gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. Posteriormente, la frecuencia de los brotes de gota disminuyó con el tiempo. Se recomienda la profilaxis de los brotes agudos de gota.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Resumen general del perfil de seguridad del medicamento

Durante el estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de fase 3 FLORENCE (FLO-01), en el que se comparó febuxostat con alopurinol (en pacientes que recibían quimioterapia por enfermedades hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT), solo se observaron reacciones adversas en el 6,4 % de los pacientes en cada grupo de tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

En general, durante el estudio FLORENCE no se identificaron problemas de seguridad específicos adicionales respecto a la experiencia previa con febuxostat en pacientes con gota, excepto las tres reacciones adversas indicadas a continuación (véase la tabla).

Alteraciones del sistema cardiaco:

Poco frecuentes: bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquicardia sinusal.

Alteraciones del sistema vascular:

Poco frecuentes: hemorragias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Duración de la validez. 4 años.

Condiciones de almacenamiento. No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 14 comprimidos recubiertos con película en blíster; 2, 4 o 6 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Larisa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larisa, 41 500, Grecia.