Podagrat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PODAGRA (PODAGRAT)

Composizione:

Principio attivo: febuxostat;

1 compressa rivestita con film contiene febuxostat emiidrato equivalente a febuxostat 80 mg oppure 120 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, copolimero di metacrilato (tipo A), ossido di ferro giallo (E 172), bicarbonato di sodio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma capsulare rivestite con film, di colore da pallido giallo a giallo, con impresso «80» o «120» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento della gotta. Farmaci che inibiscono la formazione dell'acido urico. Codice ATC M04A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma durante la seguente reazione: ipossantina → xantina → acido urico. La xantina ossidasi catalizza entrambi i passaggi di questa reazione. Febuxostat è un derivato del 2-ariltiazolo, il cui effetto terapeutico è correlato alla riduzione della concentrazione di acido urico nel siero attraverso l'inibizione selettiva della xantina ossidasi. Febuxostat è un potente e selettivo inibitore non purinico della xantina ossidasi (NP-SIXO), con una costante di inibizione (Ki) in vitro inferiore a 1 nanomole. È stato dimostrato che febuxostat inibisce in modo significativo l'attività sia della forma ossidata che di quella ridotta della xantina ossidasi. A concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, come guanina deaminasi, ipossantina-guanina fosforibosiltransferasi, orotato fosforibosiltransferasi, orotidina monofosfato decarbossilasi o purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia clinica e sicurezza

Podagrat

L'efficacia di febuxostat è stata dimostrata in tre studi pivotali di fase 3 (due studi pivotali APEX e FACT e uno studio aggiuntivo CONFIRMS), che hanno incluso pazienti con iperuricemia e podagrat. In ciascuno di questi studi pivotali, febuxostat ha dimostrato una maggiore capacità di ridurre e mantenere la concentrazione di acido urico nel siero a livelli adeguati rispetto all'allopurinolo.

Studio APEX: studio sull'efficacia di febuxostat con controllo di allopurinolo e placebo (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX), della durata di 28 settimane.

Lo studio APEX ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in entrambi i gruppi trattati con febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno rispetto al gruppo trattato con allopurinolo alla dose abituale di 300 mg/100 mg, nella riduzione della concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

Studio FACT: studio sull'efficacia di febuxostat con controllo di allopurinolo (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT), della durata di 52 settimane.

Lo studio FACT ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in entrambi i gruppi trattati con febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno rispetto al gruppo trattato con allopurinolo alla dose abituale di 300 mg, nella riduzione e nel mantenimento della concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

Studio CONFIRMS: studio CONFIRMS della durata di 26 settimane, condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia di febuxostat alle dosi di 40 mg e 80 mg rispetto all'allopurinolo alle dosi di 300 mg e 200 mg in pazienti con podagrat e iperuricemia.

Un'analisi pianificata in via prospettica dei dati dei pazienti con podagrat e alterazioni della funzionalità renale nello studio CONFIRMS ha mostrato che febuxostat era statisticamente significativamente più efficace nel ridurre il livello di acido urico nel siero a < 6,0 mg/dl rispetto all'allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti con podagrat e alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata (65 % dei pazienti studiati).

Studi post-marketing a lungo termine

Durante lo studio CARES è stato confrontato l'esito delle malattie cardiovascolari con l'uso di febuxostat e allopurinolo in pazienti con podagrat e malattie cardiovascolari pregresse significative, inclusi infarto miocardico, ricovero per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ricovero per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete mellito con segni di microangiopatia o macroangiopatia.

La frequenza dei decessi per cause cardiovascolari è risultata più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo.

La frequenza dei decessi per tutte le cause è risultata anch'essa più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo, principalmente dovuta a un tasso di mortalità cardiovascolare più elevato in questo gruppo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I tassi di ricovero per scompenso cardiaco, ricovero per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ricovero per attacchi ischemici transitori sono risultati comparabili tra febuxostat e allopurinolo.

Farmacocinetica.

In volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentavano proporzionalmente alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat in dosi da 10 mg a 120 mg. Con dosi di febuxostat da 120 mg a 300 mg, l'aumento dell'AUC era più che proporzionale alla dose. Con dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore, non si è osservato accumulo di febuxostat. L'emivita terminale media prevista (t1/2) di febuxostat era di circa 5–8 ore.

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione basata sui dati ottenuti da pazienti con iperuricemia e podagrat che assumevano febuxostat alle dosi di 40–240 mg una volta al giorno. Nel complesso, i parametri farmacocinetici ottenuti per febuxostat corrispondono a quelli osservati in soggetti sani, indicando che i soggetti sani sono rappresentativi per la valutazione della farmacocinetica/farmacodinamica del farmaco nei pazienti con podagrat.

Assorbimento

Febuxostat viene rapidamente (tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) 1,0–1,5 ore) e bene (almeno l'84 %) assorbito. Dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat per via orale alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno, la Cmax è di 2,8–3,2 µg/ml e 5,0–5,3 µg/ml rispettivamente. La biodisponibilità assoluta delle compresse di febuxostat non è stata studiata.

Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg una volta al giorno o dopo somministrazione singola alla dose di 120 mg in associazione con cibo grasso, la Cmax diminuiva rispettivamente del 49 % e del 38 %, e l'AUC del 18 % e del 16 %. Tuttavia, ciò non si è accompagnato a cambiamenti clinicamente significativi nel grado di riduzione del livello di acido urico nel siero (dopo somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg). Pertanto, febuxostat può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario previsto (Vss/F) per febuxostat varia da 29 l a 75 l dopo somministrazione orale in dosi da 10 a 300 mg. Il grado di legame di febuxostat alle proteine plasmatiche (principalmente all'albumina) è del 99,2 % ed è stabile nell'intervallo di concentrazioni raggiunte con le dosi di 80 mg o 120 mg. Per i metaboliti attivi di febuxostat, il grado di legame alle proteine plasmatiche varia dal 82 % al 91 %.

Metabolismo

Febuxostat è ampiamente metabolizzato principalmente attraverso coniugazione mediata dal sistema degli enzimi uridina difosfato glucuroniltransferasi (UDP-glucuroniltransferasi) e ossidazione mediata dal sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati 4 metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi di febuxostat, di cui 3 sono stati rilevati nel plasma umano. Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che questi metaboliti ossidati si formano principalmente per azione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mentre il glucuronide di febuxostat si forma principalmente per azione delle UDP-glucuroniltransferasi 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminazione

Febuxostat viene eliminato attraverso il fegato e i reni. Dopo somministrazione orale di febuxostat marcato con 14C alla dose di 80 mg, circa il 49 % della dose è stato escreto nelle urine come febuxostat invariato (3 %), acilglucuronide del principio attivo (30 %), suoi noti metaboliti ossidati e loro coniugati (13 %) e altri metaboliti sconosciuti (3 %). Oltre all'escrezione urinaria, circa il 45 % della dose è stato eliminato con le feci come febuxostat invariato (12 %), acilglucuronide del principio attivo (1 %), suoi noti metaboliti ossidati e loro coniugati (25 %) e altri metaboliti sconosciuti (7 %).

Insufficienza renale

Dopo somministrazione ripetuta di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni della Cmax di febuxostat in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'AUC totale media di febuxostat aumentava di circa 1,8 volte, da 7,5 µg × h/ml nei pazienti con funzionalità renale normale a 13,2 µg × h/ml nei pazienti con insufficienza renale grave. La Cmax e l'AUC dei metaboliti attivi aumentavano rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza epatica

Dopo somministrazione ripetuta di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni significative della Cmax e dell'AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono stati condotti studi sull'uso del farmaco in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Età

Dopo somministrazione orale ripetuta di febuxostat, non sono state osservate variazioni significative dell'AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti anziani rispetto ai volontari sani più giovani.

Sesso

Dopo somministrazione orale ripetuta di febuxostat, la Cmax e l'AUC di febuxostat nelle donne erano rispettivamente del 24 % e del 12 % superiori rispetto agli uomini. Tuttavia, la Cmax e l'AUC corretti per il peso corporeo erano simili nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Podagrat 80 mg e 120 mg:

Podagrat è indicato per il trattamento dell’iperuricemia cronica nelle patologie associate alla deposizione di cristalli di urati (inclusi i casi con tofi e/o artrite gottaosa attuale o anamnestica).

Podagrat 120 mg:

Podagrat è indicato per la prevenzione e il trattamento dell’iperuricemia in adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o elevato di sindrome da lisi tumorale (SLT).

Il medicinale è indicato per adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Mercazopurina/azatioprina

In base al suo meccanismo d’azione, il febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto, l’uso concomitante con questi farmaci non è raccomandato. L’inibizione della xantina ossidasi da parte del febuxostat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci, con possibile insorgenza di reazioni mielotossiche.

Nel caso di somministrazione concomitante con febuxostat, la dose di mercapto-purina/azatioprina deve essere ridotta al 20 % o meno della dose precedentemente prescritta (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L’adeguatezza di questa riduzione posologica, basata su modellizzazione e analisi simulativa di dati preclinici ottenuti su ratti, è stata confermata dai risultati di uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco condotto su volontari sani che hanno ricevuto azatioprina 100 mg da sola e una dose ridotta di azatioprina (25 mg) in combinazione con febuxostat (40 mg o 120 mg).

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di febuxostat durante la chemioterapia citotossica.

Non sono stati condotti studi di interazione tra febuxostat e altri agenti chemioterapici citotossici.

Nello studio di riferimento, ai pazienti con SLT che ricevevano diverse combinazioni di chemioterapia, compresi anticorpi monoclonali, è stato somministrato febuxostat alla dose di 120 mg al giorno. Tuttavia, durante questo studio non sono state valutate le interazioni «farmaco-farmaco» o «farmaco-malattia». Pertanto, non si può escludere la possibilità di interazioni con qualsiasi agente citotossico somministrato contemporaneamente.

Rosiglitazone/sostanze substrato del CYP2C8

Il febuxostat è un inibitore debole del CYP2C8 in vitro. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno e di una dose singola orale di rosiglitazone 4 mg non ha influenzato la farmacocinetica del rosiglitazone né del suo metabolita N-desmetilrosiglitazone, dimostrando che il febuxostat non è un inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, la somministrazione concomitante di febuxostat con rosiglitazone o con altre sostanze substrato del CYP2C8 non richiede alcuna modifica posologica.

Teofillina

È stato condotto uno studio su volontari sani per valutare l’interazione tra febuxostat e teofillina, al fine di esaminare l’eventuale aumento dei livelli circolanti di teofillina dovuto all’inibizione della xantina ossidasi, fenomeno osservato con altri inibitori della xantina ossidasi. I risultati hanno mostrato che la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg una volta al giorno e di una dose singola di teofillina 400 mg non ha causato alcuna interazione farmacocinetica né effetti sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni. Non sono disponibili dati riguardo all’uso di febuxostat alla dose di 120 mg.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo del febuxostat dipende dall’attività degli enzimi UDP-glucuroniltransferasi. Farmaci che inibiscono la glucuronidazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e il probenecid, potrebbero teoricamente influenzare l’eliminazione del febuxostat. In volontari sani, la co-somministrazione di febuxostat con naprossene 250 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell’esposizione al febuxostat (Cmax +28 %, AUC +41 %, t1/2 +26 %). Tuttavia, negli studi clinici, l’uso concomitante di naprossene o di altri FANS/inibitori della COX-2 non ha causato un aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza necessità di aggiustamento posologico.

Induttori della glucuronidazione

Potenti induttori dell’enzima UDP-glucuroniltransferasi potrebbero aumentare il metabolismo e ridurre l’efficacia del febuxostat. Nei pazienti che assumono potenti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane dall’inizio del trattamento. Viceversa, l’interruzione dell’induttore della glucuronidazione potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o indometacina senza necessità di aggiustamento posologico né del febuxostat né della sostanza concomitante.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato concomitantemente con idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante di febuxostat con varfarina non richiede modifiche della dose di quest’ultima. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) a volontari sani in associazione con varfarina non ha influenzato la farmacocinetica di quest’ultima. L’uso concomitante con febuxostat non ha influenzato neppure il rapporto internazionale normalizzato (INR) né l’attività del fattore VII.

Desipramina/sostanze substrato del CYP2D6

Dati in vitro indicano che il febuxostat è un inibitore debole del CYP2D6. Studi su volontari sani che ricevevano febuxostat 120 mg una volta al giorno hanno mostrato un aumento medio dell’AUC della desipramina (sostanza substrato del CYP2D6) del 22 %, indicando un debole effetto inibitorio del febuxostat sul CYP2D6 in vivo. Pertanto, la somministrazione concomitante di febuxostat con altre sostanze substrato del CYP2D6 non richiede alcun aggiustamento posologico.

Antiacidi

La somministrazione orale concomitante con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un rallentamento dell’assorbimento del febuxostat (circa di 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32 %, ma non si osserva alcuna variazione clinicamente significativa dell’AUC. Pertanto, febuxostat può essere somministrato insieme ad antiacidi.

Caratteristiche di impiego.

Malattie cardiovascolari

Nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari (ad esempio infarto miocardico, ictus o angina instabile) durante lo sviluppo del farmaco e in uno studio post-registrazione (CARES) è stata osservata una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari pericolosi per la vita con febuxostat rispetto all'allopurinolo.

Tuttavia, uno studio post-registrazione successivo (FAST) ha dimostrato che l'uso di febuxostat non era inferiore all'allopurinolo per quanto riguarda la frequenza di eventi cardiovascolari pericolosi e non pericolosi per la vita.

Il trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere effettuato con cautela e lo stato dei pazienti deve essere monitorato regolarmente.

Negli studi APEX e FACT, nel gruppo complessivo di febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo si è osservato un aumento quantitativo di eventi cardiovascolari (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (definizione degli endpoint nel gruppo di analisi congiunta della terapia antiaggregante (APTC), compresa la mortalità per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non letale, ictus non letale) (1,3 vs 0,3 casi per 100 pazienti-anno), a differenza dello studio CONFIRMS (vedere sezione «Farmacodinamica»). La frequenza di eventi cardiovascolari (APTC) nei dati combinati degli studi di fase 3 (studi APEX, FACT e CONFIRMS) è stata di 0,7 vs 0,6 casi per 100 pazienti-anno. Negli studi a lungo termine di prosecuzione del trattamento, la frequenza di eventi cardiovascolari (APTC) riportata dagli investigatori è stata di 1,2 e 0,6 casi per 100 pazienti-anno rispettivamente per febuxostat e allopurinolo. Le differenze non sono state statisticamente significative e non è stato dimostrato un rapporto di causalità tra tali eventi e l'uso di febuxostat. I fattori di rischio identificati in questi pazienti includevano anamnesi di aterosclerosi e/o infarto miocardico o scompenso cardiaco congestizio.

Nello studio post-registrazione CARES, la frequenza degli eventi MACE (eventi avversi cardiovascolari maggiori) è stata simile nei gruppi febuxostat e allopurinolo (HR 1,03; IC 95% 0,89–1,21), ma si è osservato un tasso più elevato di mortalità per cause cardiovascolari (4,3% vs 3,2% dei pazienti; HR 1,34; IC 95% 1,03–1,73).

Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia in pazienti a rischio di SCLS

I pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o elevato di SCLS e che assumono il medicinale Podagrat, in presenza di indicazioni cliniche, devono essere monitorati da un cardiologo.

Allergia al medicinale/ipersensibilità

Nel contesto della sorveglianza post-marketing sono stati riportati raramente gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, compresi il sindrome di Stevens-Johnson a rischio di vita, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi tali reazioni si sono verificate entro il primo mese di trattamento con febuxostat. In alcuni pazienti sono state osservate alterazioni della funzionalità renale e/o ipersensibilità all'allopurinolo in anamnesi. Reazioni gravi di ipersensibilità, comprese reazioni da farmaco caratterizzate da eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), in alcuni casi associate ad aumento della temperatura corporea, alterazioni ematiche, renali o epatiche.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche e devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di tali sintomi (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, l'assunzione di febuxostat deve essere immediatamente interrotta, poiché l'interruzione precoce migliora la prognosi. Se un paziente sviluppa reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, o una reazione anafilattica acuta/shock, la re-somministrazione di febuxostat a tale paziente è controindicata.

Episodi di riacutizzazione (attacco) della gotta

Il trattamento con febuxostat deve essere iniziato solo dopo la completa risoluzione di un attacco acuto di gotta. L'inizio del trattamento può provocare attacchi di gotta a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero dovuto al rilascio di urati dai depositi nei tessuti. All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda di somministrare un FANS o colchicina per un periodo non inferiore a 6 mesi per prevenire gli attacchi di gotta.

In caso di sviluppo di un attacco di gotta durante l'assunzione di febuxostat, il trattamento deve essere continuato. Contemporaneamente deve essere avviata un'adeguata terapia individuale per il trattamento dell'acuzie della gotta. Con l'uso prolungato di febuxostat, la frequenza e la gravità degli attacchi di gotta diminuiscono.

Depositi di xantini

Nei pazienti con marcato aumento della produzione di urati (ad esempio in seguito a neoplasie maligne e al loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan) può verificarsi un significativo aumento della concentrazione assoluta di xantini nelle urine, che in rari casi può essere associato al loro deposito nelle vie urinarie. A causa della mancanza di esperienza nel trattamento con febuxostat, il suo uso non è raccomandato in queste categorie di pazienti. Ciò non è stato osservato nello studio clinico di riferimento sull'uso di febuxostat nella SCLS. A causa della limitata esperienza, febuxostat non è raccomandato nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan.

Mercazopurina/azatioprina

L'uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti che ricevono contemporaneamente mercapto-purina/azatioprina, poiché l'inibizione della xantina ossidasi da parte di febuxostat può causare un aumento della concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatioprina, con possibile insorgenza di gravi reazioni tossiche. Non sono stati condotti studi sull'interazione in soggetti umani.

Se non è possibile evitare la combinazione, si raccomanda di ridurre la dose di mercaptopurina/azatioprina. Sulla base di modellizzazione e analisi simulativa di dati preclinici ottenuti in ratti, quando febuxostat viene somministrato contemporaneamente, la dose di mercaptopurina/azatioprina dovrebbe essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, per evitare possibili effetti ematologici (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere successivamente aggiustata in base alla valutazione della risposta terapeutica e all'insorgenza di possibili effetti tossici.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Poiché non esiste esperienza nell'uso di febuxostat in pazienti sottoposti a trapianto d'organo, la somministrazione di questo medicinale a tale categoria di pazienti non è indicata.

Teofillina

La somministrazione contemporanea di febuxostat alla dose di 80 mg e teofillina alla dose di 400 mg in singola dose non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza rischio di aumento della concentrazione plasmatica di teofillina. Non sono disponibili dati sull'uso di febuxostat alla dose di 120 mg.

Alterazioni epatiche

Nei dati combinati degli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate lievi alterazioni degli indici epatici (5,0%). Pertanto si raccomanda di verificare i parametri di funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia con febuxostat e periodicamente durante il trattamento in presenza di indicazioni cliniche.

Alterazioni della tiroide

Durante studi a lungo termine aperti e ampliati, nel 5,5% dei pazienti trattati con febuxostat per un lungo periodo è stato osservato un aumento del valore di TSH (> 5,5 mIU/ml). Pertanto febuxostat deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità tiroidea.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio. Il farmaco non è indicato per pazienti con rari malattie ereditarie associate all'intolleranza al galattosio, carenza della lattasi di Lapp o alterazioni nell'assorbimento di glucosio/galattosio.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza molto limitata con l'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica alcun effetto indesiderato sul decorso della gravidanza o sulla salute del feto/neonato. I risultati degli studi sugli animali non indicano alcun effetto dannoso diretto o indiretto del medicinale sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto o sul parto. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat passi nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato che la sostanza attiva passa nel latte materno e ha effetti negativi sullo sviluppo dei piccoli allattati. Il rischio per i neonati allattati al seno non può essere escluso. Febuxostat non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Studi sulla fertilità sugli animali con dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato alcun effetto indesiderato dose-dipendente sulla fertilità. L'effetto di febuxostat sulla funzione riproduttiva umana è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Sono stati riportati casi di sonnolenza, vertigini, parestesie e offuscamento della vista durante l'assunzione di febuxostat. Pertanto si raccomanda ai pazienti che assumono il medicinale Podagrat di prestare cautela nella guida di veicoli a motore e nell'uso di macchinari fino a quando non siano certi che il medicinale non causi tali effetti indesiderati.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Gotta. La dose raccomandata di febuxostat è di 80 mg una volta al giorno, da assumere per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo. Se dopo 2-4 settimane di trattamento la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l), si deve considerare un aumento del dosaggio fino a 120 mg una volta al giorno.

L’effetto del febuxostat si manifesta abbastanza rapidamente, consentendo una nuova determinazione della concentrazione di acido urico nel siero già dopo 2 settimane. L’obiettivo del trattamento è ridurre la concentrazione di acido urico nel siero e mantenerla al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

La durata della profilassi delle crisi di gotta è raccomandata per almeno 6 mesi.

Sindrome da lisi tumorale. La dose raccomandata di febuxostat è di 120 mg una volta al giorno, da assumere per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Il trattamento con il medicinale Podagrat deve essere iniziato due giorni prima dell’inizio della terapia citotossica e continuato per almeno 7 giorni; tuttavia, la durata del trattamento può essere prolungata fino a 9 giorni in base alla durata della chemioterapia e alla valutazione clinica.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani.

Insufficienza renale

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) l’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state adeguatamente studiate. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sull’efficacia e la sicurezza del febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Gotta. Nei pazienti con compromissione epatica lieve la dose raccomandata è di 80 mg. L’esperienza d’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata è limitata.

Sindrome da lisi tumorale. Negli studi clinici (fase III) sono stati esclusi soltanto i pazienti con insufficienza epatica grave. Per i pazienti inclusi negli studi, non è stata necessaria alcuna correzione del dosaggio in relazione allo stato della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Podagrat va assunto per via orale, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Popolazione pediatrica.

Sicurezza ed efficacia del febuxostat nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull’uso.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, si raccomandano terapia sintomatica e terapia di supporto.

Reazioni avverse

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici (4072 partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale da 10 mg a 300 mg) e durante gli studi post-registrazione per la valutazione della sicurezza (studio FAST: 3001 partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale da 80 mg a 120 mg), nonché nell'esperienza post-marketing, sono attacchi di gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, capogiri, dispnea, eruzioni cutanee, prurito, artralgia, mialgia, dolore agli arti, edema e affaticamento. Tali reazioni avverse erano nella maggior parte dei casi di intensità lieve o moderata. Dall'esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat (alcune associate a reazioni sistemiche) e rari eventi di morte cardiaca improvvisa.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con febuxostat, classificate come: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

La frequenza si basa sui dati degli studi e sull'esperienza post-marketing nei pazienti con gotta.

All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità in base alla frequenza.

Reazioni avverse osservate nei dati combinati degli studi di estensione a lungo termine di fase 3, negli studi post-registrazione per la valutazione della sicurezza e nell'esperienza post-marketing con Podagrat.

Patologie del sangue e del sistema linfatico	Raro Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*, anemia#
Patologie del sistema immunitario	Raro Reazioni anafilattiche*, ipersensibilità al farmaco*
Patologie del sistema endocrino	Non comune Aumento del livello di ormone stimolante la tiroide nel sangue, ipotiroidismo#
Patologie dell'occhio	Non comune Offuscamento della vista Raro Occlusione delle arterie retiniche#
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune*** Esacerbazione (attacchi) della Podagrat Non comune Diabete mellito, iperlipidemia, riduzione dell'appetito, aumento del peso corporeo Raro Perdita di peso, aumento dell'appetito, anoressia
Patologie della sfera psichica	Non comune Diminuzione della libido, insonnia Raro Nervosismo, depressione dell'umore#, disturbo del sonno#
Patologie del sistema nervoso	Comune Cefalea, capogiri Non comune Pararestesia, emiparesi, sonnolenza, astenia#, alterazioni del gusto, ipoestesia, iposmia Raro Ageusia# , sensazione di bruciore#
Patologie dell'orecchio e dell'orecchio interno	Raro Ronzio/affaticamento uditivo, vertigini#
Patologie cardiache	Non comune Fibrillazione atriale, palpitazioni, deviazione dalla norma nell'ECG, blocco della branca sinistra del fascio di His (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale»), tachicardia sinusale (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale»), aritmia# Raro Arresto cardiaco improvviso*
Patologie vascolari	Non comune Ipertensione arteriosa, vampate, vampate con sensazione di calore, sanguinamenti (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale») Raro Collasso vascolare#
Patologie del sistema respiratorio	Non comune Dispnea Non comune Bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie inferiori#, tosse, rinite# Raro Pneumonia#
Patologie del tratto gastrointestinale	Comune Diarrhea**, nausea Non comune Dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome#, gonfiore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, bocca secca, dispepsia, stitichezza, evacuazioni frequenti, meteorismo, disagio gastrico o intestinale, formazione di ulcere orali, gonfiore delle labbra#, pancreatite Raro Perforazione del tratto gastrointestinale#, stomatite
Patologie del fegato e delle vie biliari	Comune Alterazioni dei parametri di funzionalità epatica** Non comune Calcolosi biliare Raro Epatite, ittero*, danno epatico*, colecistite#
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Eruzione cutanea (inclusi diversi tipi specifici di eruzioni con frequenza inferiore, vedere sotto), prurito Non comune Dermatite, orticaria, prurito, alterazione della pigmentazione cutanea, lesioni cutanee, petecchie, eruzioni maculari, eruzioni maculopapulose, eruzioni papulose, iperidrosi, alopecia, eczema#, eritema, sudorazione notturna#, psoriasi#, eruzioni pruriginose# Raro Necrolisi epidermica tossica*, sindrome di Stevens-Johnson*, edema angioneurotico*, reazioni al farmaco caratterizzate da eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzioni generalizzate (gravi)*, eritema, eruzioni esfoliative, eruzioni follicolari, eruzioni vescicolari, eruzioni pustolose, eruzioni pruriginose*, eruzioni eritematose, eruzioni esantematiche
Patologie dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune Artralgia, mialgia, dolore agli arti Non comune Artrite, dolore muscolare, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmo muscolare, tensione muscolare, borsite, gonfiore articolare#, dolore alla schiena#, rigidità muscoloscheletrica#, rigidità articolare Raro Rabdomiolisi*, rigidità articolare della cuffia#, polimialgia reumatica#
Patologie renali e delle vie urinarie	Non comune Insufficienza renale, calcolosi renale, ematuria, polaciuria, proteinuria, impulso imperativo alla minzione, infezione delle vie urinarie# Raro Nefrite tubulo-interstiziale*
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune Disfunzione erettile
Patologie generali e reazioni nel sito di somministrazione	Comune Edemi, affaticamento aumentato Non comune Dolore al torace, sensazione di disagio al torace, dolore#, malessere generale# Raro Sete, sensazione di calore#
Patologie riscontrate negli esami	Non comune Aumento dell'amilasi nel sangue, riduzione del numero di piastrine, riduzione del numero di leucociti nel sangue, riduzione del numero di linfociti nel sangue, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, riduzione dell'emoglobina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, riduzione dell'emocrito, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue, aumento del potassio nel sangue, aumento del MCV# Raro Aumento del glucosio nel sangue, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, riduzione del numero di eritrociti nel sangue, aumento dell'alkaline fosfatasi nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue*
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Non comune Contusione#

*Reazioni avverse osservate nell'ambito dell'esperienza post-marketing del medicinale.

**Diaria non infettiva e alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, verificatesi durante il trattamento nei dati degli studi, si sono sviluppate più frequentemente nei pazienti che assumevano colchicina in terapia concomitante.

***Vedere la sezione «Farmacodinamica» per la frequenza delle riacutizzazioni (attacchi) della gotta.

#Reazioni indesiderate osservate negli studi post-commercializzazione per la valutazione della sicurezza.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Nell'esperienza post-commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi rari di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock anafilattico. Il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica si caratterizzano per un'eruzione cutanea progressiva con formazione di bolle (possibile distacco della pelle) o coinvolgimento delle mucose e irritazione della mucosa oculare. Le reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono manifestarsi con sintomi quali reazioni cutanee caratterizzate da eruzioni maculopapulari infiltrate, eruzioni generalizzate o esfoliative, lesioni cutanee, gonfiore del viso, aumento della temperatura corporea, alterazioni ematiche come trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento di un singolo organo o di più organi (fegato e reni, inclusa la nefrite tubulointerstiziale).

Le riacutizzazioni (attacchi) della gotta si sono generalmente verificate poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. Successivamente, la frequenza degli attacchi di gotta è diminuita nel tempo. Si raccomanda la profilassi degli attacchi acuti di gotta.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Profilo generale di sicurezza del farmaco

Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato di fase 3 FLORENCE (FLO-01), in cui si è confrontato febuxostat con allopurinolo (pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o elevato di TLS), le reazioni avverse sono state osservate complessivamente solo nel 6,4% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse era di grado lieve o moderato.

Nel complesso, durante lo studio FLORENCE non sono emersi particolari problemi di sicurezza aggiuntivi rispetto all'esperienza precedente con febuxostat nei pazienti con gotta, ad eccezione delle tre reazioni avverse indicate di seguito (vedere tabella).

Alterazioni del sistema cardiaco:

Non comuni: blocco di branca sinistra del fascio di His, tachicardia sinusale.

Alterazioni del sistema vascolare:

Non comuni: emorragie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse rivestite con film in un blister; 2, 4 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Grecia.