Периндоприл 2/индапамид 0,625 крка

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Периндоприл 2/индапамид 0,625 КРКА Периндоприл 4/индапамид 1,25 КРКА Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА (Perindopril 2/indapamide 0.625 KRKA Perindopril 4/indapamide 1.25 KRKA Perindopril 8/indapamide 2.5 KRKA)

Состав:

Действующие вещества: периндоприла тер-бутиламин, индапамид;

1 таблетка содержит 2 мг периндоприла тер-бутиламина и 0,625 мг индапамида или 4 мг периндоприла тер-бутиламина и 1,25 мг индапамида, или 8 мг периндоприла тер-бутиламина и 2,5 мг индапамида;

Вспомогательные вещества: кальция хлорид, гексагидрат; лактоза, моногидрат; кросповидон; целлюлоза микрокристаллическая; натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный водный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 2 мг/0,625 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета со скошенными краями и выгравированной короткой линией с одной стороны;

таблетки 4 мг/1,25 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета со скошенными краями и насечкой с одной стороны. Насечка предназначена для удобства проглатывания, а не для деления таблетки на равные дозы;

таблетки 8 мг/2,5 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета с насечкой с одной стороны. Насечка предназначена для удобства проглатывания, а не для деления таблетки на равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Периндоприл и диуретики. Код АТХ C09B A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Периндоприл/индапамид — это комбинация периндоприла терт-бутиламиновой соли, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и индапамида, сульфонамидного диуретика. Его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.

Механизм действия

Связанный с периндоприлом/индапамидом

Периндоприл/индапамид характеризуется дополнительным усилением антигипертензивного действия обоих компонентов.

Связанный с периндоприлом

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II — сосудосуживающее вещество; кроме того, фермент стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников, а также способствует распаду вазодилататорного вещества брадикинина с образованием неактивного гептапептида.

Это приводит к:

• снижению секреции альдостерона;
• повышению активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не вызывает негативной обратной реакции;
• уменьшению периферического сосудистого сопротивления за счёт действия на сосуды мышц и почек без задержки соли и воды или рефлекторной тахикардии при постоянном лечении.

Периндоприл также оказывает антигипертензивное действие у пациентов с низким и нормальным уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл уменьшает нагрузку на сердце вследствие:

• вазодилататорного эффекта на вены, который, возможно, обусловлен изменениями в метаболизме простагландинов (снижение преднагрузки);
• снижения общего периферического сопротивления (снижение постнагрузки).

В исследованиях, проведённых с участием пациентов с сердечной недостаточностью, наблюдалось:

• снижение давления наполнения левого и правого желудочков;
• снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
• увеличение сердечного выброса и нормализация сердечного индекса;
• увеличение регионарного кровотока в мышцах.

Значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Связанный с индапамидом

Индапамид — это производное сульфонамида с индольным кольцом, фармакологически сходное с тиазидными диуретиками. Индапамид уменьшает реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте. Он повышает выделение натрия и хлора с мочой, в меньшей степени — выделение калия и магния, тем самым приводит к увеличению диуреза и антигипертензивного действия.

Характеристика антигипертензивного действия

Связанная с периндоприлом/индапамидом

У пациентов с артериальной гипертензией независимо от возраста препарат оказывает дозозависимое антигипертензивное влияние на диастолическое и систолическое артериальное давление в положении пациента лёжа или стоя.

Этот антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов. Нормализация артериального давления достигается менее чем за 1 месяц без развития тахифилаксии; прекращение лечения не приводит к повышению артериального давления. В ходе клинических исследований совместный приём периндоприла и индапамида вызывал антигипертензивные эффекты синергического характера по сравнению с применением каждого компонента по отдельности.

Влияние низкодозовой комбинации периндоприл/индапамид, 2 мг/0,625 мг, на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не изучалось.

Связанная с периндоприлом

Периндоприл проявляет активность при лёгкой, умеренной и тяжёлой артериальной гипертензии. Он снижает систолическое и диастолическое артериальное давление как в положении пациента лёжа, так и в положении стоя. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 4–6 часов после однократного приёма препарата и сохраняется не менее 24 часов. Через 24 часа после приёма наблюдается высокий уровень остаточного блокирования АПФ (приблизительно 80 %).

У пациентов с обратимой реакцией стабилизация артериального давления происходит в среднем в течение 1 месяца лечения и поддерживается без развития тахифилаксии.

Прекращение лечения не сопровождается синдромом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и улучшает эластичность крупных артерий, корректирует структурные изменения в артериях и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Дополнительная терапия тиазидным диуретиком приводит к дополнительному синергизму.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазида уменьшает риск гипокалиемии, вызванной диуретиком, по сравнению с применением одного компонента.

Связанная с индапамидом

Индапамид в качестве монотерапии проявляет антигипертензивный эффект, сохраняющийся в течение 24 часов. Это происходит при дозах, при которых диуретический эффект слабый. Его антигипертензивное действие связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сосудистого сопротивления. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендованной дозы терапевтический эффект тиазидов и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество нежелательных явлений возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется.

Кроме того, доказано, что при краткосрочном, среднесрочном и длительном лечении пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не оказывает никакого влияния на метаболизм жиров: триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности и холестерина липопротеинов высокой плотности;
• не оказывает никакого влияния на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией, страдающих сахарным диабетом.

Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II изучалось в двух крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET — исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) — исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьёзных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушение функции почек) были наиболее частыми в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Применение у детей

Нет данных о применении периндоприла/индапамида у детей.

Фармакокинетика.

Связанная с периндоприлом/индапамидом

Совместный приём периндоприла и индапамида не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с приёмом компонентов по отдельности.

Связанная с периндоприлом

Абсорбция и биодоступность

После перорального приёма периндоприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Поскольку приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а, следовательно, снижает его биодоступность, периндоприл терт-бутиламин рекомендуется принимать перорально в виде однократной суточной дозы утром перед приёмом пищи.

Распределение

Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание с белками незначительное (менее 20 % периндоприлата связывается с АПФ), но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27 % от общей количества всосавшегося периндоприла превращается в активный метаболит — периндоприлат. Кроме этого, образуется ещё пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3–4 часов.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов, что приводит к стабильному состоянию в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность

Была продемонстрирована линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Специальные группы

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренс креатинина).

При диализе

Периндоприлат выводится из кровообращения путём диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Цирроз

При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс исходной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образовавшегося периндоприлата не изменяется, поэтому при этом заболевании дозу препарата можно не изменять (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Связанная с индапамидом

Абсорбция

Индапамид высвобождается быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Распределение

Максимальная концентрация индапамида в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 час после приёма препарата. Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79 %.

Биотрансформация и выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Регулярный приём препарата не приводит к накоплению индапамида. 70 % индапамида выводится преимущественно почками, а 22 % — с калом в виде неактивных метаболитов.

Специальные группы

Нарушение функции почек

Фармакокинетические параметры препарата остаются неизменными у пациентов с нарушением функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия.

Противопоказания.

Связанные с периндоприлом

• Повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека (отек Квинке), связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»).
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное назначение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Беременность или женщины, планирующие беременность.
• Совместное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с индапамидом

• Повышенная чувствительность к индапамиду или к другим сульфонамидам.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени.
• Гипокалиемия.

Связанные с комбинацией периндоприл/индапамид

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

В связи с отсутствием достаточного терапевтического опыта комбинацию периндоприл/индапамид не следует применять:

• пациентам, находящимся на диализе;
• пациентам с не леченой декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Периндоприл 2/индапамид 0,625 КРКА, Периндоприл 4/индапамид 1,25 КРКА

• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА

• Тяжелые и умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Общие для периндоприла и индапамида

Совместное применение не рекомендуется

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое увеличение его концентрации в сыворотке крови и появление признаков токсичности. Применение периндоприла с литием не рекомендуется, однако если комбинированная терапия необходима, требуется тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Совместное применение, требующее особого наблюдения

Баклофен: усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг артериального давления и функции почек, при необходимости — корректировать дозировку.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сутки)

Прием НПВП (в том числе ацетилсалициловой кислоты в режимах противовоспалительного дозирования, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, что может привести к нарушению функции почек, включая возможность острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентов необходимо обеспечить достаточным количеством жидкости. Следует рассмотреть вопрос о мониторинге функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.

Совместное применение, требующее внимания

Антидепрессанты, подобные имипрамину (трициклические препараты), нейролептики: усиление гипотензивного действия и увеличение риска развития ортостатической гипотензии (дополнительный эффект).

Связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что двойная блокада РААС при одновременном приеме ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, однако у некоторых пациентов, принимающих препарат Периндоприл/Индапамид КРКА, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут способствовать развитию гиперкалиемии, например алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Комбинация этих лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии.

Поэтому одновременное применение препарата Периндоприл/Индапамид КРКА с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если сопутствующее применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен

Одновременное применение периндоприла и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушениями функции почек из-за повышенного риска развития гиперкалиемии, нарушения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности (см. раздел «Противопоказания»).

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например, полиакриловые мембраны) и для афереза липопротеинов низкой плотности с декстрансульфатом — повышается риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных лекарственных средств.

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение периндоприла со сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение не рекомендуется

Алискирен

Одновременное применение периндоприла и алискирена у всех других групп пациентов, кроме пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек, не рекомендуется из-за повышенного риска развития гиперкалиемии, нарушения функции почек и сердечно-сосудистых заболеваний и летальности (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующая терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина

У пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или у пациентов с сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Применение двойной блокады (то есть комбинации ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстромустин

Существует риск увеличения частоты развития таких побочных реакций, как ангионевротический отек (ангиоотек).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид…), калий (соли)

Гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно в сочетании с нарушениями функции почек (аддитивная гиперкалиемическая активность). Сочетание периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Однако, если одновременное назначение вышеуказанных веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

О применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. раздел «Совместное применение, требующее особого наблюдения».

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение, требующее особого наблюдения

Антидиабетические препараты (инсулин, пероральные гипогликемические средства)

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может усиливать эффект снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. Это явление более вероятно в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с нарушениями функции почек.

Диуретики, не содержащие калий

У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушена водно-электролитная функция, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается за счет отмены диуретика, увеличения объема циркулирующей крови или потребления соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать дефицит воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен позже) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон или спиронолактон)

Одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах 12,5–50 мг в сутки с ингибиторами АПФ в низких дозах необходимо:

• при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, ранее принимавших ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск развития гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед назначением данной комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатинемии еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Рацекадотрил

Известно, что ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызывать развитие ангионевротического отека. Этот риск возрастает при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, применяемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Совместное применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Совместное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды (системное применение) или прокаинамид: совместное введение этих препаратов и ингибиторов АПФ может привести к повышению риска развития лейкопении (см. раздел «Особенности применения»).

Анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивные эффекты некоторых анестетиков (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникнуть реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

При одновременном применении с ингибитором АПФ повышается риск развития ангиоотека из-за снижения активности дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) глиптином.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Связанные с индапамидом

Совместное применение, требующее особого внимания

Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт»: из-за риска гипокалиемии индапамид следует применять с осторожностью при сопутствующем приеме лекарственных средств, вызывающих желудочковую тахикардию типа «пируэт», таких как, но не ограничиваясь: антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум); некоторые антипсихотические фенотиазины (например, хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (например, амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например, дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие вещества (например, бепридила, цисаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин). Необходимо предотвращать низкий уровень калия и при необходимости корректировать его: проводить мониторинг интервала QT.

Препараты, снижающие уровень калия, амфотерицин B (внутривенное введение), системные глюкокортикостероиды и минералокортикоиды (системное введение), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства: повышается риск гипокалиемии (аддитивное действие). Следует проверять уровень калия в плазме крови и при необходимости корректировать его; особая осторожность требуется при применении гликозидов наперстянки. Не применять стимулирующие перистальтику слабительные средства.

Препараты наперстянки: гипокалиемия и/или гипонатриемия усиливают токсическое действие наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг калия, магния в плазме крови и ЭКГ и, при необходимости, пересмотреть терапию.

Аллопуринол

Одновременное применение с индапамидом может привести к увеличению частоты возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Совместное применение, требующее наблюдения

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

Несмотря на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или с сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и при необходимости пересмотреть терапию.

Метформин: при функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых, увеличивается риск развития лактоацидоза при применении метформина. Не следует применять метформин при уровне креатинина в плазме крови выше 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства: при дегидратации, связанной с применением диуретиков, при применении йодсодержащих контрастных средств, особенно в высоких дозах, увеличивается риск развития острой почечной недостаточности. Необходимо восстановить водный баланс до назначения йодсодержащих контрастных средств.

Соли кальция: риск гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин, такролимус: риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без каких-либо изменений уровня циклоспорина в кровотоке, даже при отсутствии уменьшения объема жидкости/соли.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное введение)

Снижение антигипертензивного эффекта (задержка соли и воды вследствие кортикостероидов).

Особенности применения.

Особые предупреждения, общие для периндоприла и индапамида

Литий

Одновременный прием лития и комбинаций периндоприл/индапамид, как правило, не рекомендуется.

Связанные с периндоприлом

Двойная блокада РААС

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, потери сознания, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, таким образом, не рекомендуется. Однако при необходимости может применяться в индивидуальных случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия развивались у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска при приеме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко. Периндоприл следует с особой осторожностью применять при лечении пациентов с коллагеновыми васкулярными заболеваниями или пациентов, которым проводится лечение с помощью иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, а также при сочетании некоторых из этих факторов риска, особенно на фоне нарушения функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, которые в отдельных случаях не поддавались интенсивной терапии антибиотиками. Если для лечения таких пациентов применяли периндоприл, проводился периодический контроль количества лейкоцитов и инструктаж пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции (например, воспаление горла, лихорадка) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

У пациентов, которых лечили ингибитором АПФ, включая периндоприл, в отдельных случаях появлялся ангионевротический отек лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и/или гортани. Он может возникать в любое время в течение лечения. В таком случае применение периндоприла необходимо немедленно прекратить и начать тщательное обследование до полного исчезновения симптомов. При отеке лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминов может облегчить симптомы.

Ангионевротический отек гортани может быть летальным. При отеке языка, голосовой щели или гортани вероятно возникновение обструкции дыхательных путей. В этих случаях необходимо применение неотложной терапии. Она может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или поддержку свободной проходимости дыхательных путей.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас.

Пациенты с случаями ангионевротического отека, не связанными с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ.

Редко сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У этих пациентов был абдоминальный болевой синдром (с тошнотой или без нее и рвотой); в некоторых случаях не было предшествующего ангионевротического отека лица, а уровни эстеразы С-1 были нормальными. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью процедур, включая компьютерную томографию органов брюшной полости или ультразвуковое исследование, или при хирургическом вмешательстве, а симптомы улучшились после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника следует включить в дифференциальный диагноз пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и имеющих абдоминальный болевой синдром.

Одновременное применение периндоприла со сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (в частности, отека дыхательных путей или языка, с или без нарушения функции дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например, к осиному или пчелиному яду), сообщалось об отдельных случаях длительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни. Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять пациентам с аллергией во время процедуры десенсибилизации и избегать тем, кто проходит иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно устранить с помощью временного прекращения применения ингибиторов АПФ не менее чем на 24 часа до лечения у пациентов, которым требуется одновременное применение ингибиторов АПФ и десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с декстраном сульфатом, наблюдаются анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Такие реакции устраняют временным отменой приема ингибиторов АПФ перед каждым аферезом.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

У пациентов, которым проводился диализ с высокопоточными мембранами (например, AN 69®) и которые одновременно принимали ингибиторы АПФ, наблюдались анафилактоидные реакции. Для таких пациентов необходимо рассмотреть возможность применения других типов диализных мембран или другого класса антигипертензивных средств.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путем ингибирования РААС. Поэтому таким пациентам применять этот лекарственный препарат не рекомендуется.

Калийсберегающие препараты, добавки калия или солевые заменители, содержащие калий

Комбинация калийсберегающих препаратов, добавок калия или солевых заменителей, содержащих калий, и периндоприла, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Не следует начинать терапию ингибиторами АПФ во время беременности. Если продолжение лечения гипотензивными лекарственными средствами считается обязательным, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Связанные с индапамидом

Печеночная энцефалопатия

У пациентов с нарушениями функции печени применение тиазидов и тиазидоподобных диуретиков может вызвать развитие энцефалопатии, особенно при нарушениях электролитного баланса, которая может прогрессировать до печеночной комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакции фоточувствительности у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики. При возникновении таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. Если есть необходимость повторно назначить диуретики, рекомендуется защищать уязвимые участки от солнца или от источников искусственного ультрафиолетового излучения.

Общие для периндоприла и индапамида

Нарушение функции почек

При тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение комбинацией периндоприл/индапамид противопоказано. При умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) лечение препаратом Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА противопоказано.

Если во время применения препарата у пациентов с артериальной гипертензией без существующих видимых признаков нарушения функции почек появились лабораторные признаки почечной недостаточности, применение препарата необходимо прекратить с возможностью возобновления лечения с меньшей дозой или одним из компонентов препарата. Таким пациентам необходимо проводить мониторинг уровня калия и креатинина через 2 недели от начала лечения и каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с существующими нарушениями функции почек, включая пациентов со стенозом почечной артерии.

Препарат не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов

Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с существующим дефицитом натрия (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять наличие признаков дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее.

Таким пациентам необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.

При возникновении значительной артериальной гипотензии у пациента может потребоваться внутривенное введение 0,9 % раствора хлорида натрия. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно начать с более низкой дозы или одним из компонентов препарата.

Уровень калия

Комбинация периндоприла и индапамида не исключает возможность возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов, больных сахарным диабетом, или у пациентов с почечной недостаточностью. Как и при применении любого другого препарата, содержащего диуретик, следует проводить регулярный контроль уровня калия.

Вспомогательные вещества

Из-за наличия в составе препарата лактозы данный лекарственный препарат не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы и/или галактозы.

Связанные с периндоприлом

Кашель

При применении ингибиторов АПФ иногда появляется сухой кашель — непродуктивный, стойкий, который исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля. Если назначение ингибитора АПФ остается предпочтительным, можно рассмотреть вопрос о продолжении лечения.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, водного и электролитного дисбаланса)

Значительная стимуляция РААС, особенно при значительном водном и электролитном дисбалансе (строгая диета с ограничением натрия или продолжительное лечение диуретиками), наблюдалась у пациентов, артериальное давление которых изначально было низким, в случаях стеноза почечных артерий, при сердечной недостаточности с застойными явлениями или циррозе с отеками и асцитом.

Таким образом, блокирование этой системы ингибитором АПФ может вызвать, особенно в момент первого введения и в течение первых 2 недель лечения, неожиданное внезапное снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, демонстрируя функциональную почечную недостаточность. Иногда это возможно в виде острого приступа, хотя и редко, и с различным периодом приступа.

В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы, а дозу повышать постепенно.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Начальную дозу необходимо скорректировать в соответствии с реакцией артериального давления, особенно в случае водного и электролитного дисбаланса, с целью избежания неожиданного возникновения артериальной гипотензии.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но особое внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения. Таким больным лечение нужно начинать с низкой дозы.

Реноваскулярная гипертензия

Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть приемлемыми для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих хирургической коррекции, или если такая операция невозможна.

Прием препарата Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА не рекомендуется пациентам с наличием стеноза почечных артерий или с подозрением на него, поскольку лечение следует начинать в стационаре с дозы ниже дозы Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА.

В случае назначения ингибиторов АПФ пациентам с двусторонним стенозом артерий почек или стенозом артерии единственной функционирующей почки повышается риск возникновения гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Благоприятным фактором может быть лечение диуретиками. Потеря функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в плазме крови даже у пациентов со стенозом артерии одной из почек.

Если комбинация периндоприл/индапамид назначена пациентам с наличием стеноза почечных артерий или с подозрением на него, лечение следует начинать в стационаре с низкой дозы и проверять функцию почек и уровень калия, поскольку у некоторых пациентов развивалась функциональная почечная недостаточность, которая была обратима при прекращении лечения.

Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV стадия) лечение необходимо начинать под медицинским наблюдением с уменьшенной начальной дозы, поэтому препарат Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА не подходит для начала лечения. Не следует прекращать прием бета-блокаторов чувствительным пациентам с коронарной недостаточностью: к бета-блокатору нужно добавить ингибитор АПФ.

Пациенты, больные сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия), лечение Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА нецелесообразно, поскольку лечение следует начинать под медицинским наблюдением с пониженной начальной дозы.

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические средства или применяют инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень сахара в крови в первые месяцы лечения ингибитором АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расовая принадлежность

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл может быть менее эффективным в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, из-за более высокой распространенности состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы.

Хирургия/общая анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию в случае анестезии, особенно когда вводимый анестетик является препаратом с гипотензивным потенциалом.

Таким образом, рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, было прекращено при возможности за день до хирургического вмешательства.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ необходимо с осторожностью применять при лечении пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Печеночная недостаточность

Лечение ингибитором АПФ иногда сопровождалось появлением синдрома, начинавшегося как холестатическая желтуха с прогрессированием до молниеносного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм такого синдрома не выяснен. При появлении желтухи или при значительном повышении активности ферментов печени необходимо прекратить применение ингибиторов АПФ и провести медицинское наблюдение и лечение.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (свыше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, или других лекарственных средств, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (таких как гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ацетилсалициловая кислота ≥ 3 г/сут, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус). Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или солевых заменителей, содержащих калий, в частности у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному увеличению калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. При необходимости проведения такого параллельного лечения следует регулярно определять уровень калия в сыворотке крови.

Связанные с индапамидом

Водный и электролитный баланс

Уровень натрия в плазме крови

Концентрацию натрия в плазме крови необходимо определять перед началом лечения и через равные промежутки времени во время лечения. Поскольку снижение концентрации натрия в плазме крови изначально может быть бессимптомным, необходим регулярный мониторинг. У пациентов пожилого возраста и больных циррозом печени определять концентрацию натрия в плазме крови нужно чаще (см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Любое лечение диуретиками может вызывать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия с гиповолемией может быть причиной дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря хлорид-ионов может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень этого эффекта незначительны.

Уровень калия в плазме крови

Основным риском лечения тиазидами и тиазидными диуретиками является внезапное снижение концентрации калия и гипокалиемия. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Сообщались о случаях возникновения рабдомиолиза, главным образом вместе с тяжелой гипогликемией. У пациентов, которые плохо питаются и/или принимают сразу несколько препаратов, у пациентов пожилого возраста, у больных циррозом печени и асцитом, с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью необходимо предотвратить появление гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л).

У таких пациентов гипокалиемия увеличивает кардиотоксичность препаратов дигиталиса и риск появления аритмий.

Пациенты с удлиненным интервалом QT также находятся под определенным риском, когда причина может быть наследственной или ятрогенной. Гипокалиемия (а также брадикардия), таким образом, является фактором, способствующим развитию опасных аритмий, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», иногда с летальным исходом.

Во всех случаях таким больным нужно чаще контролировать уровень калия в плазме крови. Первое измерение концентрации калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения.

При выявлении низкого уровня калия следует провести коррекцию дозирования. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть стойкой к лечению, если уровень магния в сыворотке крови не скорректирован.

Уровень магния.

Доказано, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики, включая индапамид, увеличивают выведение магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать незначительное транзиторное увеличение концентрации кальция в плазме крови. Стойкая гиперкальцемия может быть обусловлена наличием гиперпаратиреоза. Поэтому лечение диуретиком следует прекратить до проверки функции паращитовидной железы.

Глюкоза в крови

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при гипокалиемии.

Мочевая кислота

У пациентов с гиперурикемией может наблюдаться тенденция к приступам подагры.

Функции почек и диуретики

Тиазидные и родственные диуретики эффективнее при нормальной функции почек или при незначительном ее нарушении (уровень креатинина в плазме крови взрослых < 25 мг/л или 220 мкмоль/л).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови следует корректировать относительно возраста, массы тела и пола, согласно формуле Кокрофта:

clcr = (140 - возраст) x масса тела/0,814 x уровень креатинина в плазме крови,

где: возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, уровень креатинина в плазме крови — в мкмоль/л.

Формула подходит для пожилых мужчин и должна быть адаптирована для женщин путем умножения результата на 0,85.

Гиповолиемия, возникающая в начале лечения из-за потери воды и натрия в результате применения диуретика, может вызвать снижение клубочковой фильтрации. Это может привести к увеличению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек такая транзиторная функциональная почечная недостаточность исчезает без последствий, но при уже существующей почечной недостаточности она может ухудшить состояние.

Спортсмены

Спортсменам следует учитывать, что этот препарат содержит активное вещество (индапамид), которое может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, временной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Симптомы имеют острый начало снижения остроты зрения или боли в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель от начала приема препарата. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию к сульфонамиду или пенициллину в анамнезе.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют беременность.

Предупреждения, связанные с периндоприлом

Лечение ингибиторами АПФ не следует начинать во время периода беременности. В случаях, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациентки, которые планируют беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает токсическое воздействие на эмбрион (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если прием ингибиторов АПФ имел место во II и III триместрах, рекомендовано ультразвуковое обследование функции почек и строения черепа новорожденного.

За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Предупреждения, связанные с индапамидом

Количество данных (менее 300 случаев беременности) о применении индапамида во время беременности ограничено. Результатом длительного применения тиазидного диуретика во время III триместра может быть снижение объема циркулирующей крови беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Исследования на животных не свидетельствуют о прямых или непрямых вредных эффектах в отношении репродуктивной токсичности.

В качестве меры предосторожности, желательно избегать применения индапамида во время беременности.

Период лактации

Препарат не рекомендуется применять в период лактации. Необходимо принять решение о прекращении лактации или отмене препарата, учитывая важность терапии для матери.

Предупреждения, связанные с периндоприлом

Применение периндоприла в период лактации не рекомендуется в связи с отсутствием данных о применении этой категории пациентов. Следует отдать предпочтение альтернативному лечению с доказанным профилем безопасности, особенно в период лактации новорожденного или недоношенного младенца.

Предупреждения, связанные с индапамидом

Недостаточно информации о проникновении индапамида/метаболитов в молоко человека. Может возникнуть повышенная чувствительность к лекарственным средствам, производным сульфонамида, и гипокалиемия. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Индапамид относится к тиазидным диуретикам, которые в период лактации подавляют выделение молока.

Индапамид не рекомендуется применять во время лактации.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на фертильность у самок и самцов крыс. Влияние на фертильность человека отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ни две активные вещества, ни комбинация непосредственно не влияют на внимание, но у некоторых пациентов могут возникнуть индивидуальные реакции, связанные с низким артериальным давлением, особенно в начале лечения или в сочетании с другими антигипертензивными препаратами.

В результате чего способность управлять автомобилем или другими механизмами может ухудшиться.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Периндоприл 2/индапамид 0,625 КРКА

Обычная доза составляет 1 таблетку препарата Периндоприл 2/индапамид 0,625 КРКА один раз в сутки, которую желательно принимать утром перед едой. Если артериальное давление не контролируется в течение одного месяца лечения, дозу можно удвоить.

Периндоприл 4/индапамид 1,25 КРКА

Показано по 1 таблетке препарата Периндоприл 4/индапамид 1,25 КРКА один раз в сутки, которую желательно принимать утром перед едой.

При возможности рекомендуется индивидуальное титрование дозы по компонентам.

Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА

Показано по 1 таблетке препарата Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА один раз в сутки, которую желательно принимать утром перед едой.

Максимальная суточная доза составляет 1 таблетку препарата Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Периндоприл 2/индапамид 0,625 КРКА

Лечение следует начинать с обычной дозы — 1 таблетка препарата Периндоприл 2/индапамид 0,625 КРКА в сутки.

Периндоприл 4/индапамид 1,25 КРКА

Лечение следует начинать в зависимости от реакции артериального давления и функции почек.

Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови следует корректировать в зависимости от возраста, массы тела и пола. Пациентам пожилого возраста можно назначать лечение, если функция почек нормальная и в зависимости от реакции артериального давления.

Нарушение функции почек

Периндоприл 2/индапамид 0,625 КРКА, Периндоприл 4/индапамид 1,25 КРКА

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с применения соответствующих доз отдельных компонентов препарата. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать тщательный контроль уровня креатинина и калия в плазме крови.

Периндоприл 8/индапамид 2,5 КРКА

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Пациенты с умеренными нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Нарушение функции печени

При тяжелых нарушениях функции печени применение препарата противопоказано.

Пациентам с умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Дети

Препарат не рекомендуется применять детям из-за недостаточного количества данных о безопасности и эффективности для этой группы пациентов.

Передозировка

Возможны следующие симптомы: артериальная гипотензия, тошнота, рвота, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, олигурия вплоть до анурии (вследствие гиповолемии). Нарушения водно-электролитного баланса (низкий уровень натрия, низкий уровень калия).

Лечение. Первая помощь — быстрое выведение препарата из организма путем промывания желудка и/или приема активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса в медицинском учреждении. При возникновении артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. Рекомендуемое лечение — внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида или применение любого другого метода объемного увеличения. Периндоприл может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо обеспечить постоянный мониторинг основных жизненных показателей, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Сводка профиля безопасности

Применение периндоприла подавляет РААС и способствует снижению потерь калия, вызванных индапамидом.

У 2 % пациентов, получавших таблетки периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг, наблюдалась гипокалиемия (уровень калия <3,4 ммоль/л).

У 4 % пациентов, получавших таблетки периндоприл/индапамид 4 мг/1,25 мг, наблюдалась гипокалиемия (уровень калия <3,4 ммоль/л).

У 6 % пациентов, получавших таблетки периндоприл/индапамид 8 мг/2,5 мг, наблюдалась гипокалиемия (уровень калия <3,4 ммоль/л).

Наиболее часто наблюдаются следующие побочные реакции:

• с периндоприлом: головокружение, головная боль, парестезия, нарушение вкуса, нарушение зрения, вертиго, шум в ушах, гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, сыпь, мышечные спазмы и астения;
• с индапамидом: гипокалиемия, реакции повышенной чувствительности, преимущественно дерматологические, у пациентов, склонных к аллергическим и астматическим реакциям, а также макулопапулезные высыпания.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, которые могут возникать во время лечения, классифицированы по следующей частоте:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Система органов	Побочные реакции	Частота
		Периндоприл	Индапамид
Инфекции и инвазии	Ринит	Очень редко	-
Со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	Нечасто1)	-
	Агранулоцитоз2)	Очень редко	Очень редко
	Апластическая анемия	-	Очень редко
	Панцитопения	Очень редко	-
	Лейкопения	Очень редко	Очень редко
	Нейтропения2)	Очень редко	-
	Гемолитическая анемия	Очень редко	Очень редко
	Тромбоцитопения2)	Очень редко	Очень редко
Со стороны иммунной системы	Реакции повышенной чувствительности (преимущественно дерматологические, у пациентов, склонных к аллергическим и астматическим реакциям, и макулопапулезных высыпаний)	-	Часто
Со стороны эндокринной системы	Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (СНАДГ)	Редко	-
Нарушения метаболизма и нарушения питания	Гипогликемия3)	Нечасто1)	-
	Гиперкалиемия, обратимая при отмене2)	Нечасто1)	-
	Гипонатриемия2)	Нечасто1)	Нечасто
	Гиперкальциемия	-	Очень редко
	Гипокалиемия2)	-	Часто
	Гипохлоремия	-	Редко
	Гипомагниемия	-	Редко
Психические расстройства	Нарушения настроения	Нечасто
	Нарушения сна	Нечасто
	Депрессия	Нечасто	-
	Спутанность сознания	Очень редко	-
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	-
	Головная боль	Часто	Редко
	Парестезия	Часто	Редко
	Искажение вкуса	Часто	-
	Сонливость	Нечасто1)	-
	Обморок	Нечасто1)	Неизвестно
	Инсульт, возможно вторичный вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2)	Очень редко	-
	Развитие печеночной энцефалопатии при печеночной недостаточности2)	-	Неизвестно
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	Часто	Неизвестно
	Близорукость2)	-	Неизвестно
	Размытое зрение	-	Неизвестно
	Острая закрытоугольная глаукома	-	Неизвестно
	Хориоидальный выпот	-	Неизвестно
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Вертиго	Часто	Редко
	Шум в ушах	Часто	-
Со стороны сердца	Учащенное сердцебиение	Нечасто1)	-
	Тахикардия	Нечасто1)	-
	Стенокардия2)	Очень редко	-
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий)	Очень редко	Очень редко
	Инфаркт миокарда, возможно вторичный после чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2)	Очень редко	-
	Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) 3)		Неизвестно
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия (и симптомы, связанные с гипотензией)2)	Часто	Очень редко
	Васкулит	Нечасто1)	-
	Приливы	Редко	-
	Феномен Рейно	Неизвестно	-
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель2)	Часто	-
	Одышка	Часто	-
	Бронхоспазм	Нечасто	-
	Эозинофильная пневмония	Очень редко	-
Со стороны ЖКТ	Боль в животе	Часто	-
	Запор	Часто	Редко
	Диарея	Часто	-
	Диспепсия	Часто	-
	Тошнота	Часто	Редко
	Рвота	Часто	Нечасто
	Сухость во рту	Нечасто	Редко
	Панкреатит	Очень редко	Очень редко
Со стороны гепатобилиарной системы	Гепатит2)	Очень редко	Неизвестно
	Нарушение функции печени	-	Очень редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Зуд	Часто	-
	Высыпания	Часто	-
	Макулопапулезные высыпания	-	Часто
	Крапивница2)	Нечасто	Очень редко
	Ангионевротический отек2)	Нечасто	Очень редко
	Пурпура	-	Нечасто
	Гипергидроз	Нечасто1)	-
	Реакция фоточувствительности	Нечасто1)	Неизвестно
	Пемфигоид	Нечасто	-
	Усиление симптомов псориаза	Редко1)	-
	Многоформная эритема	Очень редко	-
	Токсический эпидермальный некролиз	-	Очень редко
	Синдром Стивенса–Джонсона	-	Очень редко
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Спазмы мышц	Часто	Неизвестно
	Ухудшение уже существующего системного красного волчанки	-	Неизвестно
	Артралгия	Нечасто1)	-
	Миалгия	Нечасто1)	-
	Мышечная слабость	-	Неизвестно
	Рабдомиолиз	-	Неизвестно
Со стороны мочевыделительной системы	Почечная недостаточность	Нечасто	-
	Острая почечная недостаточность	Редко	Очень редко
	Анурия/олигурия	Редко	-
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	Нечасто	Нечасто
Общие реакции и нарушения в месте введения	Астения	Часто	-
	Боль в груди	Нечасто1)	-
	Недомогание	Нечасто1)	-
	Периферические отеки	Нечасто1)	-
	Пирексия	Нечасто1)	-
	Утомляемость	-	Редко
Исследования	Повышение уровня мочевины в плазме крови	Нечасто1)	-
	Повышение уровня креатинина в плазме крови	Нечасто1)	-
	Повышение уровня билирубина в плазме крови	Редко	-
	Повышение уровня ферментов печени	Редко	Неизвестно
	Снижение уровня гемоглобина и объема эритроцитов в крови2)	Очень редко	-
	Повышение уровня глюкозы в плазме крови	-	Неизвестно
	Повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови	-	Неизвестно
	Удлинение интервала QT на ЭКГ3)	-	Неизвестно
Травмы, отравления и осложнения после процедур	Падения	Нечасто1)	-

1. Частота побочных реакций рассчитана на основании спонтанных сообщений в ходе клинических исследований.
2. См. раздел «Особенности применения».
3. См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

В ходе исследований II и III фаз сравнения 1,5 и 2,5 мг индапамида анализ калия в плазме крови показал дозозависимый эффект индапамида:

Индапамид 1,5 мг: уровень калия в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 10 % пациентов и < 3,2 ммоль/л — у 4 % пациентов после 4–6 недель лечения. Через 12 недель лечения средний показатель снижения уровня калия в плазме крови составил 0,23 ммоль/л.

Индапамид 2,5 мг: уровень калия в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 25 % пациентов и < 3,2 ммоль/л — у 10 % пациентов после 4–6 недель лечения. Через 12 недель лечения средний показатель снижения уровня калия в плазме крови составил 0,41 ммоль/л.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывное наблюдение за соотношением «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать информацию о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

По 15 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.