Perindopryl 2/indapamid 0,625 KRKA

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Perindopryl 2/indapamid 0,625 KRKA Perindopryl 4/indapamid 1,25 KRKA Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA (Perindopril 2/indapamide 0.625 KRKA Perindopril 4/indapamide 1.25 KRKA Perindopril 8/indapamide 2.5 KRKA)

Skład:

substancje czynne: perindopryl z t-butylaminą, indapamid;

1 tabletka zawiera 2 mg perindoprylu z t-butylaminą i 0,625 mg indapamidu albo 4 mg perindoprylu z t-butylaminą i 1,25 mg indapamidu, albo 8 mg perindoprylu z t-butylaminą i 2,5 mg indapamidu;

substancje pomocnicze: wapnia chlorek, sześciowodny; laktoza, jednowodna; krosypwiwon; celuloza mikrokryształowa; wodorowęglan sodu; dwutlenek krzemu koloidalny wodny; stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 2 mg/0,625 mg: tabletki okrągłe, nieco dwuwypukłe, od białego do prawie białego koloru z postrzępionymi krawędziami i skośną linijką po jednej stronie;

tabletki 4 mg/1,25 mg: tabletki okrągłe, nieco dwuwypukłe, od białego do prawie białego koloru z postrzępionymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie. Rowek służy do ułatwienia połykania, a nie do dzielenia tabletki na równe dawki;

tabletki 8 mg/2,5 mg: tabletki okrągłe, nieco dwuwypukłe, od białego do prawie białego koloru z rowkiem po jednej stronie. Rowek służy do ułatwienia połykania, a nie do dzielenia tabletki na równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Perindopryl i diuretyki. Kod ATC C09B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl/indapamid – to kombinacja soli tert-butylaminy perindoprylu, inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) oraz indapamidu, diuretyku z grupy sulfonamidów. Działanie farmakologiczne wynika z właściwości każdego składnika (perindoprylu i indapamidu) oraz ich addytywnego synergizmu.

Mechanizm działania

Związany z perindoprylem/indapamidem

Perindopryl/indapamid charakteryzuje się dodatkowym wzmocnieniem działania przeciwciśnieniowego obu składników.

Związany z perindoprylem

Perindopryl jest inhibitorem ECA, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II, substancję zwężającą naczynia krwionośne; ponadto enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, a także przyspiesza rozkład substancji rozszerzającej naczynia krwionośne – bradykininy, w wyniku czego powstaje nieaktywny heptapeptyd.

Powoduje to:

• zmniejszenie wydzielania aldosteronu;
• zwiększenie aktywności reniny w osoczu krwi, ponieważ aldosteron nie wywołuje już negatywnej reakcji zwrotnej;
• zmniejszenie oporu obwodowego naczyń krwionośnych dzięki działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe bez zatrzymywania soli i wody oraz bez tachykardii odruchowej przy leczeniu długoterminowym.

Perindopryl wywiera również działanie przeciwciśnieniowe u pacjentów z niskim i normalnym stężeniem reniny w osoczu krwi.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez:

• działanie rozkurczowe na żyły, które może być spowodowane zmianami w metabolizmie prostaglandyn (zmniejszenie obciążenia wstępnego);
• zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego (zmniejszenie obciążenia następczego).

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z niewydolnością serca zaobserwowano:

• zmniejszenie ciśnienia wstępnych napełnienia lewego i prawego komory serca;
• zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego naczyń krwionośnych;
• zwiększenie wyrzutu serca i normalizację indeksu sercowego;
• zwiększenie krążenia regionalnego w mięśniach.

Istotnie poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Związany z indapamidem

Indapamid jest pochodną sulfonamidu z pierścieniem indolu, farmakologicznie spokrewnioną z diuretykami tiazydowymi. Indapamid zmniejsza resorpcję sodu w odcinku korowym. Zwiększa wydalanie sodu i chlorków z moczem, w mniejszym stopniu – potasu i magnezu, co prowadzi do zwiększenia diurezy i działania przeciwciśnieniowego.

Charakterystyka działania przeciwciśnieniowego

Związana z perindoprylem/indapamidem

U chorych na nadciśnienie tętnicze niezależnie od wieku lek wykazuje zależny od dawki wpływ przeciwciśnieniowy na ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe w pozycji leżącej i stojącej.

To działanie przeciwciśnieniowe trwa 24 godziny. Normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest w mniej niż 1 miesiąc bez tachyfilaksji; przerwanie leczenia nie prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego. W trakcie badań klinicznych jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu wywoływało efekty przeciwciśnieniowe o charakterze synergicznym w porównaniu z zastosowaniem każdego składnika oddzielnie.

Wpływ niskiej dawki kombinacji perindopryl/indapamid, 2 mg/0,625 mg, na chorobę sercowo-naczyniową i śmiertelność nie był badany.

Związany z perindoprylem

Perindopryl wykazuje aktywność przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim nadciśnieniu tętniczym. Zmniejsza ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest po 4-6 godzinach od jednorazowego przyjęcia leku i trwa co najmniej 24 godziny. Po 24 godzinach od przyjęcia leku obserwuje się wysoki poziom resztkowego blokowania ECA (około 80%).

U pacjentów z odwracalną reakcją stabilizacja ciśnienia tętniczego następuje średnio w ciągu 1 miesiąca leczenia i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przerwanie leczenia nie jest związane z zespołem odstawienia.

Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia krwionośne i poprawia elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany strukturalne w tętnicach oraz zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. Dodatkowa terapia diuretykiem tiazydowym prowadzi do dodatkowego synergizmu.

Kombinacja inhibitora ECA i tiazydu zmniejsza ryzyko hipokalii spowodowanej przez diuretyk w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego składnika.

Związany z indapamidem

Indapamid jako monoterapia wykazuje działanie przeciwciśnieniowe trwające 24 godziny. Dzieje się to przy dawkach, przy których efekt moczopędny jest słaby. Jego działanie przeciwciśnieniowe związane jest z poprawą elastyczności tętnic i zmniejszeniem oporności drobnych tętnic oraz ogólnego oporu obwodowego naczyń krwionośnych. Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory serca.

Przy przekroczeniu zalecanej dawki efekt terapeutyczny diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów nie wzrasta, natomiast liczba niepożądanych zjawisk rośnie. Jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, nie zaleca się zwiększania dawki.

Ponadto wykazano, że przy krótkoterminowym, średnio- i długoterminowym leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym indapamid:

• nie ma żadnego wpływu na metabolizm tłuszczów: trójglicerydów, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości;
• nie ma żadnego wpływu na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.

Dane badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA i blokerów receptora angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET – badanie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub z cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D – badanie u pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów u pacjentów z chorobą nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz na śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ECA i blokerów receptora angiotensyny II.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA i blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (badanie aliskireny u cukrzycy typu II z wykorzystaniem punktów końcowych choroby sercowo-naczyniowej i choroby nerek) – badanie korzyści leczenia z dodatkiem aliskireny do standardowej terapii inhibitorem ECA lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i/lub przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych, przypadki wystąpienia udaru oraz zgłoszenia niepożądanych zjawisk i poważnych powikłań (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza lub zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie placebo.

Stosowanie u dzieci

Brak danych dotyczących stosowania perindoprylu/indapamidu u dzieci.

Farmakokinetyka.

Związana z perindoprylem/indapamidem

Jednoczesne przyjmowanie perindoprylu i indapamidu nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu z przyjmowaniem składników oddzielnie.

Związana z perindoprylem

Absorpcja i biodostępność

Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się w przewodzie pokarmowym, maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu krwi wynosi 1 godzinę.

Ponieważ spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl tert-butylaminę zaleca się przyjmować doustnie jako pojedynczą dawkę dzienną rano przed posiłkiem.

Rozkład

Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie z białkami jest niewielkie (mniej niż 20% perindoprylatu wiąże się z ECA), ale zależy od stężenia.

Metabolizm

Perindopryl jest lekiem proleczem. 27% całkowitej ilości wchłoniętego perindoprylu przekształca się w aktywny metabolit – perindoprylat. Powstaje również pięć innych nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 3-4 godzin.

Wydalanie

Perindoprylat wydzielany jest z moczem, a okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość

Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Grupy specjalne

Pacjenci starsi

U osób starszych oraz pacjentów z niewydolnością serca lub nerek zmniejsza się wydalanie perindoprylatu.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki w zależności od stopnia zaburzenia (klirens kreatyniny).

W przypadku dializy

Perindoprylat wydzielany jest z krążenia krwi podczas dializy, jego klirens wynosi 70 ml/min.

Cyrkoza

W przypadku cyrkozy wątroby zmienia się kinetyka perindoprylu, przy czym wątrobowy klirens cząsteczki pierwotnej zmniejsza się o połowę, natomiast ilość wytworzonego perindoprylatu nie zmienia się, dlatego w tej chorobie dawkę leku można nie zmieniać (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Związana z indapamidem

Absorpcja

Indapamid uwalniany jest szybko i niemal całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym.

Rozkład

Maksymalne stężenie indapamidu w osoczu krwi osiągane jest około 1 godziny po przyjęciu leku. Wiązanie indapamidu z białkami osocza krwi wynosi 79%.

Biotransformacja i wydalanie

Okres półtrwania z osocza krwi wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Regularne przyjmowanie leku nie prowadzi do kumulacji indapamidu. 70% indapamidu wydzielane jest głównie przez nerki, a 22% wydzielane jest z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów.

Grupy specjalne

Zaburzenia funkcji nerek

Parametry farmakokinetyczne leku są niezmienione u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze.

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem

• Podwyższona wrażliwość na perindopryl lub inne inhibitory ACE.
• W wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Kobiety w ciąży lub kobiety planujące zajście w ciążę.
• Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi sacubitril/valsartan (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Znaczne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z indapamidem

• Podwyższona wrażliwość na indapamid lub inne sulfonamidy.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Encefalopatia wątrobowa lub ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Hipokaliemia.

Związane z kombinacją perindopryl/indapamid

• Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Z uwagi na brak wystarczającego doświadczenia terapeutycznego, kombinacji perindopryl/indapamid nie należy stosować:

• pacjentom poddawanym dializie;
• pacjentom z nieleczoną, dekompensowaną niewydolnością serca.

Perindopryl 2/indapamid 0,625 KRKA, Perindopryl 4/indapamid 1,25 KRKA

• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA

• Ciężkie i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalne zwiększenie jego stężenia w osoczu oraz objawy toksyczności. Stosowanie perindoprylu z litem nie jest zalecane, jednak jeśli terapia kombinowana jest konieczna, należy dokładnie monitorować poziom litu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Baklofen: nasilenie działania przeciwciśnieniowego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek, w razie potrzeby należy skorygować dawkowanie.

Nieprzeciwwirusowe leki przeciwzapalne (NLPZ) (w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥3 g/dobę)

Stosowanie NLPZ (w tym kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów cyklooksygenazy-2 oraz nieselektywnych NLPZ) może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE. Ponadto NLPZ i inhibitory ACE dodatkowo zwiększają poziom potasu w osoczu krwi, co może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, w tym do ostrych niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Kombinację należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjentów należy odpowiednio nawadniać. Należy rozważyć monitorowanie funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej oraz okresowe kontrole w przyszłości.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Antydepresanty podobne do imipraminy (trójpierścieniowe), neuroleptyki: nasilenie działania hipotensyjnego i zwiększenie ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAAZ poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ RAAZ (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Poziom potasu w osoczu krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Perindopryl/Indapamid KRKA może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować wystąpienie hiperkaliemii, np. aliskiren, sole potasu, moczopędniki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, NLPZ, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprym oraz ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak moczopędnik zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Dlatego jednoczesne stosowanie leku Perindopryl/Indapamid KRKA z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

Kombinacje przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie perindoprylu i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, zaburzeń funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Metody leczenia pozajelitowego, które prowadzą do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takimi jak błony o wysokiej przepuszczalności do dializy lub hemofiltracji (np. błony poliakrylowe) oraz do aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranem siarczanowym – zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia błony dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciwciśnieniowych.

Sacubitril/valsartan

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sacubitrilu/valsartanu zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sacubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie perindoprylu i aliskirenu u wszystkich innych grup pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek, nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, zaburzeń funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia wspomagająca inhibitorami ACE i blokerami receptorów angiotensyny

Zarejestrowano, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub u pacjentów z cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ RAAZ. Stosowanie podwójnej blokady (czyli kombinacji inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) możliwe jest tylko w wyjątkowych przypadkach przy ścisłym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopędniki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid…), potas (sole)

Hipokaliemia (potencjalnie śmiertelna), szczególnie w połączeniu z zaburzeniami funkcji nerek (addytywne działanie hipokaliemiczne). Połączenie perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przyjmowanie powyższych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i dokładnie monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz sekcja „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol)

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Preparaty przeciwcukrzycowe (insulina, doustne środki hipoglikemiczne)

Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może nasilać działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Moczopędniki niezawierające potasu

U pacjentów przyjmujących moczopędniki, a szczególnie u tych, u których występuje zaburzenie gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się dzięki odstawieniu moczopędnika, zwiększeniu objętości krążącej lub spożyciu soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem. Leczenie należy rozpocząć od niskich dawek i stopniowo je zwiększać.

W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopędnik mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędnika może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem dawki.

W przypadku niewydolności serca zastoinowej na tle stosowania moczopędnika przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopędnika.

W każdym przypadku należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Moczopędniki zatrzymujące potas (eplerenon lub spironolakton)

Jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach 12,5-50 mg na dobę z inhibitorami ACE w niskich dawkach jest konieczne:

• w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca II-IV klasy funkcjonalnej według klasyfikacji NYHA i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej stosowali inhibitory ACE i moczopędniki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed przepisaniem tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kaliamiemii i kreatyniemii co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Raekadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. perindopryl) mogą powodować rozwój obrzęku naczynioruchowego. To ryzyko wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z raekadotrylem (lek stosowany w leczeniu ostrej biegunki).

Inhibitory mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują inhibitory mTOR, zwiększa się ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory

Jednoczesne stosowanie leków przeciwciśnieniowych może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może przyczynić się do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytotoksyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe (stosowanie systemowe) lub prokaina: jednoczesne podawanie tych leków i inhibitorów ACE może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki znieczulające: inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych środków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Preparaty złota: przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i wstrzykiwanych preparatów złota (sodowy aurotiomalatan) rzadko mogą wystąpić reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Gliptyny (linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna)

Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorym ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia angioedemy ze względu na obniżenie aktywności dipeptydylodipeptydazy-IV (DPP-IV) przez gliptyny.

Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Cyklosporyna

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi.

Heparyna

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi.

Związane z indapamidem

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki powodujące komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes”: ze względu na ryzyko hipokaliemii indapamid należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przyjmowaniu leków powodujących komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes”, takich jak, ale nie tylko: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid); leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid, bretylium); niektóre antypsychotyki fenantiazynowe (np. chloropromazyna, tiameprazyna, lewomeprazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne neuroleptyki (pimozyd); inne substancje (np. beprydyl, cysapryda, difemanil, erytromycyna iv, halofantryn, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna, winokamin iv, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać niskiemu poziomowi potasu i w razie potrzeby korygować go: monitorować interwał QT.

Leki obniżające poziom potasu, amfoterycyna B (dożylne podanie), glikokortykosteroidy systemowe i mineralokortykosteroidy (podanie systemowe), tetrakozaktyd, stymulujące środki przeczyszczające: zwiększa się ryzyko hipokaliemii (działanie addytywne). Należy sprawdzić poziom potasu w osoczu krwi i w razie potrzeby go skorygować; szczególna ostrożność jest wymagana podczas stosowania glikozydów naparstnicy. Nie należy stosować środków przeczyszczających stymulujących perystaltykę.

Glikozydy naparstnicy: hipokaliemia i/lub hiponatremia nasilają toksyczne działanie naparstnicy. Zaleca się monitorowanie potasu, magnezu w osoczu krwi i EKG oraz, w razie potrzeby, przeanalizowanie terapii.

Allopurinol

Jednoczesne stosowanie z indapamidem może prowadzić do zwiększenia częstości występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie wymagające monitorowania

Moczopędniki zatrzymujące potas (amyloryd, spironolakton, triamteren)

Pomimo racjonalności przepisywania tej kombinacji niektórym pacjentom, możliwe jest wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub z cukrzycą). Należy kontrolować poziom potasu w osoczu krwi, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Metformina: przy czynnikach nerek związanych z stosowaniem moczopędników, szczególnie pętlowych, zwiększa się ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej w wyniku stosowania metforminy. Nie należy stosować metforminy przy poziomie kreatyniny w osoczu krwi powyżej 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe: w przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem moczopędników przy stosowaniu środków kontrastowych jodowych, szczególnie w wysokich dawkach, zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek. Należy przywrócić równowagę wodną przed przepisaniem środków kontrastowych jodowych.

Sole wapnia: ryzyko hiperkalcemii w wyniku zmniejszenia wydalania wapnia przez nerki.

Cyklosporyna, takrolimus: ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu krwi bez zmian poziomu cyklosporyny w krążeniu, nawet przy braku zmniejszenia objętości płynu/soli.

Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (stosowanie systemowe)

Obniżenie działania przeciwciśnieniowego (zatrzymanie soli i wody przez kortykosteroidy).

Szczególne ostrzeżenia wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Lit

Jednoczesne stosowanie litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu zazwyczaj nie jest zalecane.

Związane z perindoprylem

Podwójna blokada układu RAAŚ

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Podwójna blokada układu RAAŚ poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zatem zalecana. Jednak w razie potrzeby może być stosowana w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą funkcji nerek, stężenia potasu i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnego stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia

Neutropenia/agranulocytoza, trombocytopenia i anemia występowały u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka, przyjmujących inhibitory ACE, neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej lub u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, a także przy kombinacji niektórych z tych czynników ryzyka, szczególnie na tle zaburzeń funkcji nerek. U niektórych pacjentów rozwijały się ciężkie infekcje, które w niektórych przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli perindopryl był stosowany w leczeniu takich pacjentów, przeprowadzano okresowe monitorowanie liczby leukocytów i instruowano pacjentów o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji (np. zapalenie gardła, gorączka) (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Nadciśnienie naczyniowo-nerek

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, podczas leczenia inhibitorami ACE, zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Obniżenie funkcji nerek może towarzyszyć jedynie nieznacznym zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerki.

Podwyższona wrażliwość/światłooddychowe

U pacjentów leczonych inhibitorem ACE, w tym perindoprylem, w niektórych przypadkach wystąpił obrzęk naczynioruchowy twarzy, warg, błon śluzowych, języka, gardła i/lub krtani. Może on wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takim przypadku stosowanie perindoprylu należy natychmiast przerwać i rozpocząć dokładne badanie do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku obrzęku twarzy i warg stan może się poprawić bez leczenia, ale stosowanie antyhistaminików może złagodzić objawy.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może być śmiertelny. Przy obrzęku języka, szczeliny głosowej lub krtani istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia obturacji dróg oddechowych. W tych przypadkach konieczne jest stosowanie leczenia nagłego. Może ono obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub utrzymanie drożności dróg oddechowych.

Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów czarnoskórych niż u przedstawicieli innych ras.

Pacjenci z przypadkami obrzęku naczynioruchowego niezwiązanego ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego przy stosowaniu inhibitorów ACE.

Rzadko donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelita u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie było żadnego poprzedniego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziomy esterazy C-1 były normalne. Obrzęk naczynioruchowy był rozpoznawany za pomocą procedur, w tym tomografii komputerowej narządów jamy brzusznej lub badania ultrasonograficznego, lub podczas zabiegu chirurgicznego, a objawy poprawiły się po przerwaniu przyjmowania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelita należy uwzględnić w różnicowaniu diagnozy u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE i mających ból brzucha.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie sakubitrylu/walsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/walsartanem, terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. rakacekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wilogliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (w szczególności obrzęku dróg oddechowych lub języka, z lub bez zaburzeń funkcji oddechowej) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie rakacekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wilogliptynem) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensybilizacji

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas procedury desensybilizacji (np. do jadu osy lub pszczoły), donoszono o pojedynczych przypadkach długotrwałych reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią podczas procedury desensybilizacji i unikać ich u tych, którzy poddają się immunoterapii jadem. Jednak te reakcje można wyeliminować poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitorów ACE co najmniej przez 24 godziny przed leczeniem u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i desensybilizacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z dekstranem siarczanem obserwowano reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Takie reakcje eliminuje się poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE przed każdą aferzą.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepływowych membran (np. AN 69®) i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE, obserwowano reakcje anafilaktyczne. Takim pacjentom należy rozważyć możliwość stosowania innych typów membran dializacyjnych lub innej klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu RAAŚ. Takim pacjentom nie zaleca się stosowania tego leku.

Leki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub zastępcze sole zawierające potas

Kombinacja leków zatrzymujących potas, suplementów potasu lub zastępczych soli zawierających potas oraz perindoprylu zazwyczaj nie jest zalecana (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać terapii inhibitorami ACE w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli w czasie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć alternatywną terapię lekiem dozwolonym dla stosowania u ciężarnych (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Związane z indapamidem

Encefalopatia wątrobowo

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie tiazydów i diuretyków tiazydopodobnych może spowodować wystąpienie encefalopatii, szczególnie przy zaburzeniach równowagi elektrolitowej, która może postępować do śpiączki wątrobowej. W takim przypadku stosowanie diuretyków należy natychmiast przerwać.

Wrażliwość na światło

Donoszono o przypadkach reakcji na światło u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykami. Jeśli istnieje potrzeba ponownego przepisania diuretyków, zaleca się ochronę narażonych obszarów przed słońcem lub sztucznymi źródłami światła ultrafioletowego.

Wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Funkcja nerek

W przypadku niewydolności nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie kombinacją perindopryl/indapamid jest przeciwwskazane. W przypadku niewydolności nerek umiarkowanego i ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA jest przeciwwskazane.

Jeśli podczas stosowania leku u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez istniejących widocznych objawów zaburzeń funkcji nerek wystąpią objawy laboratoryjne niewydolności nerek, stosowanie leku należy przerwać z możliwością wznowienia leczenia w niższej dawce lub jednym ze składników leku. Takim pacjentom należy przeprowadzać monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i co dwa miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek, w tym u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerki.

Nie zaleca się stosowania leku pacjentom z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Hipotensja tętnicza i niedobór wody i elektrolitów

Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z istniejącym niedoborem sodu (szczególnie u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego należy systematycznie sprawdzać obecność objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić przy wymiotach lub biegunkach.

Takim pacjentom należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu krwi.

W przypadku wystąpienia znacznej hipotensji tętniczej pacjent może wymagać wlewu dożylnego 0,9% roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku. Po przywróceniu objętości krwi krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można rozpocząć w niższej dawce lub jednym ze składników leku.

Poziom potasu

Kombinacja perindoprylu i indapamidu nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Tak jak przy stosowaniu każdego innego leku zawierającego diuretyk, należy przeprowadzać regularny kontrolę poziomu potasu.

Składniki pomocnicze

Ze względu na obecność laktozy w składzie leku, nie należy przepisywać tego leku pacjentom z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy, zaburzeniem wchłaniania glukozy i/lub galaktozy.

Związane z perindoprylem

Kaszel

Przy stosowaniu inhibitorów ACE czasem występuje suchy kaszel – nieproduktywny, trwały, który ustępuje po przerwaniu terapii. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należy rozważyć jako część różnicowania diagnozy kaszlu. Jeśli przepisanie inhibitora ACE nadal jest wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i zaburzeń równowagi elektrolitowej)

Znaczna stymulacja układu RAAŚ, szczególnie przy znacznym niedoborze wody i zaburzeniach równowagi elektrolitowej (ścisła dieta z ograniczeniem sodu lub długotrwałe leczenie diuretykami), obserwowano u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze początkowo było niskie, w przypadkach zwężenia tętnic nerkowych, przy niewydolności serca z objawami zastoju lub z wodobrzuszem i obrzękami wątrobowymi.

W związku z tym blokada tego układu inhibitorem ACE może spowodować, szczególnie w momencie pierwszego podania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, niespodziewane nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co wskazuje na funkcjonalną niewydolność nerek. Czasem może to mieć postać ostrego napadu, choć rzadko, i z różnym okresem napadu.

W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niskiej dawki, a dawkę stopniowo zwiększać.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Początkową dawkę należy dostosować zgodnie z reakcją ciśnienia tętniczego, szczególnie w przypadku niedoboru wody i zaburzeń równowagi elektrolitowej, w celu uniknięcia niespodziewanego wystąpienia hipotensji tętniczej.

Ateroskleroza

Ryzyko hipotensji tętniczej istnieje u wszystkich pacjentów, ale szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z chorobą wieńcową lub niedostatecznością krążenia mózgowego. Takim chorym leczenie należy rozpocząć od niskiej dawki.

Nadciśnienie naczyniowo-nerek

Leczeniem nadciśnienia naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być stosowane u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerek oczekujących na korektę chirurgiczną lub jeśli taka operacja jest niemożliwa.

Stosowanie leku Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA nie jest zalecane pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnic nerkowych lub podejrzeniem o jego istnienie, ponieważ leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych w dawce niższej niż dawka Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA.

W przypadku przepisywania inhibitorów ACE pacjentom z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Czynnikiem sprzyjającym może być leczenie diuretykami. Utrata funkcji nerek może objawiać się jedynie nieznacznymi zmianami stężenia kreatyniny w osoczu krwi nawet u pacjentów ze zwężeniem tętnicy jednej z nerek.

Jeśli kombinacja perindopryl/indapamid jest przepisywana pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnic nerkowych lub podejrzeniem o jego istnienie, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych w niskiej dawce i sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się funkcjonalna niewydolność nerek, która była odwracalna po przerwaniu leczenia.

Niewydolność serca/ciężka niewydolność serca

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień IV) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem medycznym w zmniejszonej dawce początkowej, dlatego lek Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA nie jest odpowiedni do rozpoczęcia leczenia. Nie należy odstawiać beta-blokerów u wrażliwych pacjentów z niedokrwieniem wieńcowym: do beta-blokera należy dodać inhibitor ACE.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu), leczenie Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA nie jest wskazane, ponieważ leczenie należy rozpocząć pod nadzorem medycznym w zmniejszonej dawce początkowej.

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub stosującym insulinę, należy dokładnie kontrolować poziom glukozy we krwi w pierwszych miesiącach leczenia inhibitorem ACE (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pochodzenie rasowe

Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów czarnoskórych niż u przedstawicieli innych ras, prawdopodobnie ze względu na większy odsetek stanów z niskim poziomem reniny u pacjentów czarnoskórych.

Chirurgia/ogólna anestezja

Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą w przypadku znieczulenia ogólnego, szczególnie gdy stosowany znieczulenie ma potencjał hipotensyjny.

W związku z tym zaleca się, aby leczenie inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, zostało przerwane, jeśli to możliwe, dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z obturacją odpływu z lewej komory.

Niewydolność wątroby

Leczenie inhibitorem ACE czasem towarzyszyło wystąpieniu zespołu rozpoczynającego się jako żółtaczka cholesteryczna z postępem do fulminantnego martwicy wątroby i (czasem) śmiertelnego skutku. Mechanizm takiego zespołu nie został wyjaśniony. W przypadku wystąpienia żółtaczki lub znacznego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych należy przerwać stosowanie inhibitorów ACE i przeprowadzić obserwację medyczną i leczenie.

Hipokaliemia

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek lub obniżona funkcja nerek, wiek (ponad 70 lat), cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub innych leków powodujących podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi (takich jak heparyna, trimetoprymin lub ko-trymoksazol, znany również jako trimetoprymin/sulfametoksazol, szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny, kwasu acetylosalicylowego ≥ 3 g/dobę, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych LNPZP, immunosupresantów, takich jak cyklosporyna lub tacrolium). Stosowanie suplementów potasu, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia równoległego należy regularnie określać poziom potasu w surowicy krwi.

Związane z indapamidem

Równowaga wodno-elektrolitowa

Poziom sodu w osoczu krwi

Stężenie sodu w osoczu krwi należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach czasu podczas leczenia. Ponieważ zmniejszenie stężenia sodu w osoczu krwi może być początkowo bezobjawowe, konieczne jest regularne monitorowanie. U pacjentów w podeszłym wieku i chorych na marskość wątroby stężenie sodu w osoczu krwi należy oznaczać częściej (patrz sekcje „Przedawkowanie” i „Działania niepożądane”).

Każde leczenie diuretykami może powodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia z hipowolemia może być przyczyną odwodnienia i ortostatycznej hipotensji. Utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalosisu metabolicznego: częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu w osoczu krwi

Głównym ryzykiem leczenia tiazydami i diuretykami tiazydopodobnymi jest nagłe obniżenie stężenia potasu i hipokaliemia. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśniowe. Donoszono o przypadkach wystąpienia rabdomiolizy, głównie w połączeniu z ciężką hipoglikemią. U pacjentów źle odżywionych i/lub przyjmujących jednocześnie kilka leków, u pacjentów w podeszłym wieku, u chorych na marskość wątroby i wodobrzusze, z chorobą wieńcową i niewydolnością serca należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (< 3,4 mmol/l).

U tych pacjentów hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność leków digitalis i ryzyko wystąpienia arytmii.

Pacjenci z wydłużonym interwałem QT również są narażeni na pewne ryzyko, gdy przyczyną może być dziedziczna lub iatrogeniczna. Hipokaliemia (a także bradykardia) jest zatem czynnikiem sprzyjającym rozwojowi niebezpiecznych arytmii, w szczególności polimorficznej tachykardii komorowej typu „pistolet”, czasem ze śmiertelnym skutkiem.

We wszystkich przypadkach takim chorym należy częściej kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia.

W przypadku wykrycia niskiego poziomu potasu należy przeprowadzić korektę dawkowania. Hipokaliemia wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być odporna na leczenie, jeśli poziom magnezu w surowicy krwi nie zostanie skorygowany.

Poziom magnezu

Udowodniono, że diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Poziom wapnia

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować nieznaczne przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu krwi. Trwała hipercalcemia może być spowodowana obecnością hiperparatyreoidyzmu. W związku z tym leczenie diuretykiem należy przerwać do sprawdzenia funkcji gruczołów przytarczyc.

Glukoza we krwi

U chorych na cukrzycę ważne jest kontrolowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie przy hipokaliemii.

Kwas moczowy

U pacjentów z hiperurykemią może obserwować się tendencję do napadów podagry.

Funkcje nerek i diuretyki

Diuretyki tiazydowe i pokrewne są skuteczniejsze przy prawidłowej funkcji nerek lub przy niewielkim jej zaburzeniu (poziom kreatyniny w osoczu krwi dorosłych < 25 mg/l lub 220 µmol/l).

U pacjentów w podeszłym wieku poziom kreatyniny w osoczu krwi należy korygować względem wieku, masy ciała i płci zgodnie ze wzorem Cockcrofta:

clcr = (140 - wiek) x masa ciała/0,814 x poziom kreatyniny w osoczu krwi,

gdzie: wiek wyrażony w latach, masa ciała – w kilogramach, poziom kreatyniny w osoczu krwi – w µmol/l.

Wzór jest odpowiedni dla mężczyzn w podeszłym wieku i należy go dostosować dla kobiet poprzez pomnożenie wyniku przez 0,85.

Hipowolemia, która pojawia się na początku leczenia z powodu utraty wody i sodu w wyniku stosowania diuretyku, może powodować obniżenie filtracji kłębuszkowej. Może to prowadzić do zwiększenia poziomu mocznika i kreatyniny w osoczu krwi. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek taka przemijająca funkcjonalna niewydolność nerek ustępuje bez skutków, ale przy istniejącej już niewydolności nerek może to pogorszyć stan.

Sportowcy

Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że ten lek zawiera substancję aktywną (indapamid), która może dać pozytywny wynik podczas kontroli dopingu.

Wypot choroidalny, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętocięciowa

Sulfonamidy lub pochodne sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosyncratyczną prowadzącą do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, tymczasowej krótkowzroczności i ostrej jaskry zamkniętocięciowej. Nieleczona ostra jaskra zamkniętocięciowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Objawy mają ostry początek obniżenia ostrości wzroku lub bólu oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Pierwszym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie przyjmowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętocięciowej mogą obejmować alergię na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Leku nie należy stosować w czasie ciąży ani kobietom planującym ciążę.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. W przypadkach, gdy kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli w czasie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym dla stosowania u ciężarnych.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży powoduje toksyczny wpływ na zarodek (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, spowolnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i na organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli przyjmowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II i III trymestrze, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i budowy czaszki noworodka.

Noworodkom, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować w celu szybkiego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Ostrzeżenia związane z indapamidem

Dane (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczące stosowania indapamidu w czasie ciąży są ograniczone. Skutkiem długotrwałego stosowania diuretyku tiazydowego w III trymestrze może być zmniejszenie objętości krwi krążącej ciężarnej i przepływu krwi przez łożysko, co może prowadzić do niedokrwienia płodowo-łożyskowego i opóźnienia rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie szkodliwe skutki dotyczące toksyczności reprodukcyjnej.

Jako środka zapobiegawczego, należy unikać stosowania indapamidu w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Leku nie zaleca się stosować w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę ważność terapii dla matki.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Stosowanie perindoprylu w czasie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących stosowania u tej kategorii pacjentów. Należy preferować alternatywne leczenie z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w czasie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Ostrzeżenia związane z indapamidem

Brakuje wystarczających informacji na temat przenikania indapamidu/metabolitów do mleka ludzkiego. Może wystąpić zwiększona wrażliwość na leki pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Indapamid należy do diuretyków tiazydowych, które w czasie karmienia piersią hamują wydzielanie mleka.

Indapamidu nie zaleca się stosować w czasie karmienia piersią.

Płodność

Badania toksyczności reprodukcyjnej nie wykazały wpływu na płodność u samic i samców szczurów. Brak wpływu na płodność u ludzi.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Żadna z dwóch substancji aktywnych, ani ich kombinacja, nie wpływa bezpośrednio na uwagę, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym, szczególnie na początku leczenia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

W rezultacie zdolność prowadzenia samochodu lub innych urządzeń może się pogorszyć.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Perindopryl 2/indapamid 0,625 KRKA

Zwykła dawka to 1 tabletka leku Perindopryl 2/indapamid 0,625 KRKA, raz dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem. Jeśli ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane przez miesiąc leczenia, dawkę można podwoić.

Perindopryl 4/indapamid 1,25 KRKA

Zalecana dawka to 1 tabletka leku Perindopryl 4/indapamid 1,25 KRKA, raz dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem.

W razie potrzeby zaleca się indywidualne dozowanie składników.

Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA

Zalecana dawka to 1 tabletka leku Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA, raz dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem.

Maksymalna dawka dzienna to 1 tabletka leku Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Perindopryl 2/indapamid 0,625 KRKA

Leczenie należy rozpocząć od dawki standardowej – 1 tabletka leku Perindopryl 2/indapamid 0,625 KRKA dziennie.

Perindopryl 4/indapamid 1,25 KRKA

Leczenie należy rozpocząć z uwzględnieniem odpowiedzi ciśnienia tętniczego i funkcji nerek.

Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA

U pacjentów w podeszłym wieku poziom kreatyniny w osoczu należy dostosować do wieku, masy ciała i płci. Leczenie można przepisać pacjentom w podeszłym wieku, jeśli funkcja nerek jest prawidłowa i w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego.

Zaburzenia funkcji nerek

Perindopryl 2/indapamid 0,625 KRKA, Perindopryl 4/indapamid 1,25 KRKA

W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie tym lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiednich dawek pojedynczych składników leku. Pacjenci z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają dostosowania dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować staranne monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu w osoczu.

Perindopryl 8/indapamid 2,5 KRKA

W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie tym lekiem jest przeciwwskazane. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają dostosowania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby leczenie tym lekiem jest przeciwwskazane.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Może wystąpić wystąpienie takich objawów jak: hipotensja tętnicza, nudności, wymioty, drgawki, zawroty głowy, senność, dezorientacja. Oliguria aż do anurii (spowodowane hipowolämią). Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (niski poziom sodu, niski poziom potasu).

Leczenie. Pierwszą pomocą jest szybkie usunięcie leku z organizmu poprzez przemywanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego, a następnie przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej w placówce medycznej. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjentowi należy nadać pozycję poziomą z niskim ułożeniem głowy. Zalecane leczenie polega na dożylnej infuzji 0,9 % roztworu chlorku sodu lub zastosowaniu innej metody zwiększenia objętości wewnątrznaczyniowej. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Konieczne jest ciągłe monitorowanie podstawowych parametrów życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Stosowanie perindoprylu, który hamuje układ RAAS, ma tendencję do zmniejszania utraty potasu spowodowanych przez indapamid.

Hipokaliemia (stężenie potasu <3,4 mmol/l) występowała u 2 % pacjentów przyjmujących tabletki perindopryl/indapamid 2 mg/0,625 mg.

Hipokaliemia (stężenie potasu <3,4 mmol/l) występowała u 4 % pacjentów przyjmujących tabletki perindopryl/indapamid 4 mg/1,25 mg.

Hipokaliemia (stężenie potasu <3,4 mmol/l) występowała u 6 % pacjentów przyjmujących tabletki perindopryl/indapamid 8 mg/2,5 mg.

Najczęściej obserwowane efekty uboczne:

• związane z perindoprylem: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zaburzenia wzroku, uczucie wiru, szum w uszach, hipotensja, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni oraz osłabienie;
• związane z indapamidem: hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u pacjentów skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypka makulopapularna.

Lista efektów ubocznych

Efekty uboczne, które mogą wystąpić podczas leczenia, sklasyfikowano według następującej częstości:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

1. Częstotliwość działań niepożądanych obliczono na podstawie doniesień spontanicznych podczas badań klinicznych.
2. Zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.
3. Zobacz rozdziały „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Opis wybranych działań niepożądanych

W trakcie badań faz II i III porównujących 1,5 mg i 2,5 mg indapamidu analiza stężenia potasu w osoczu wykazała zależny od dawki efekt indapamidu:

Indapamid 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu < 3,4 mmol/l obserwowano u 10 % pacjentów oraz < 3,2 mmol/l u 4 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l.

Indapamid 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu < 3,4 mmol/l obserwowano u 25 % pacjentów oraz < 3,2 mmol/l u 10 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu raportowania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze; po 3 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Po 15 tabletów w blistrze; po 2 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria dostępności.

Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Adres producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.