Периндопресс® трио

Украина
Торговое название Периндопресс® трио
Форма выпуска таблетки
Действующее вещество / Дозировка
периндоприл · 3,338 мг
индапамид · 1,25 мг
амлодипин · 5 мг
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
C09BX01
Регистрационный номер UA/19239/01/01
Производитель ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница»
Периндопресс® трио таблетки

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЕРИНДОПРЕС® ТРИО (PERINDOPRES TRIO)

Состав:

действующие вещества: perindopril, indapamide, amlodipine;

Периндопрес® Трио, таблетки по 4 мг/1,25 мг/5 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 4 мг (что соответствует 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бецилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

Периндопрес® Трио, таблетки по 4 мг/1,25 мг/10 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 4 мг (что соответствует 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бецилата 13,87 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

Периндопрес® Трио, таблетки по 8 мг/2,5 мг/5 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 8 мг (что соответствует 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бецилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

Периндопрес® Трио, таблетки по 8 мг/2,5 мг/10 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 8 мг (что соответствует 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бецилата 13,87 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Периндопрес® Трио, таблетки по 4 мг/1,25 мг/5 мг – таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской.

Периндопрес® Трио, таблетки по 4 мг/1,25 мг/10 мг – таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Периндопрес® Трио, таблетки по 8 мг/2,5 мг/5 мг – таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Периндопрес® Трио, таблетки по 8 мг/2,5 мг/10 мг – таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), другие комбинации. Периндоприл, амлодипин и индапамид. Код АТХ С09В Х01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Периндопрес® Трио — это комбинация трёх антигипертензивных компонентов, механизмы действия которых дополняют друг друга при контроле артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприл трет-бутиламин — ингибитор АПФ, индапамид — сульфонамидный диуретик, амлодипин — ингибитор потока ионов кальция, относящийся к группе дигидропиридинов.

Фармакологическое действие лекарственного средства Периндопрес® Трио обусловлено свойствами каждого из компонентов в отдельности. Кроме того, комбинация периндоприла/индапамида обеспечивает аддитивный синергизм антигипертензивного эффекта двух компонентов.

Механизм действия.

Периндоприл — ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (вещество, вызывающее сужение сосудов), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и способствует распаду брадикинина (вещества, вызывающего расширение сосудов) до неактивных гептапептидов. В результате ингибирования АПФ происходит снижение секреции альдостерона; повышение активности ренина в плазме крови без негативного влияния альдостерона; уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления за счёт преимущественного влияния на сосуды мышц и почек. При этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже при длительном лечении.

Периндоприл снижает артериальное давление также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца за счёт вазодилатирующего действия на вены (возможно, вследствие изменений в метаболизме простагландинов), что уменьшает преднагрузку на сердце, а также за счёт снижения общего периферического сосудистого сопротивления, что уменьшает постнагрузку на сердце.

Исследования, проведённые с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков; снижению общего периферического сосудистого сопротивления; увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; увеличению регионарного кровотока в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели результатов тестов с физической нагрузкой.

Индапамид — сульфонамидное производное с индоловым кольцом, фармакологически родственное группе тиазидных диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, тем самым увеличивая диурез. Данный механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин — ингибитор потока ионов кальция, относящийся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки мышц миокарда и гладкой мускулатуры сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов любого возраста с артериальной гипертензией как в положении лёжа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата зависит от дозы. В ходе клинических исследований было показано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает синергический антигипертензивный эффект по сравнению с эффектом каждого компонента, применяемого в виде отдельных препаратов.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени тяжести: лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лёжа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приёма однократной дозы и сохраняется более 24 часов. Периндоприл обеспечивает высокий уровень остаточного блокирования АПФ (около 80 %) через 24 часа после применения.

У пациентов, отвечающих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентных артериях и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При необходимости добавления тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск развития гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Индапамид. Антигипертензивное действие индапамида, применяемого в качестве монотерапии, сохраняется в течение 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сосудистого сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендованной дозы антигипертензивный эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает плато, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение неэффективно, дозу препарата увеличивать не следует.

Более того, как показано в ходе исследований различной продолжительности (короткой, средней и длительной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определён, однако известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря двум действиям:

  • амлодипин расширяет периферические артериолы, тем самым снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку); поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце снижает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
  • амлодипин частично способствует расширению основных коронарных артерий и артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда; такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

При назначении амлодипина не отмечается негативных метаболических проявлений или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность.

Периндоприл/индапамид.

ADVANCE — международное многоцентровое рандомизированное исследование с бифакторным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии [двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой)] в отношении влияния на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Первичная конечная точка включала основные макрососудистые (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микрососудистые события (новые случаи или усугубление нефропатии, заболеваний глаз). В исследование было включено 11 140 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Из них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациентов имели в анамнезе микро- и макрососудистые заболевания соответственно, 27 % имели микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала лекарственные средства: для снижения АД (75 %), для снижения уровня липидов (35 %, в основном статины — 28 %), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47 %).

Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприл/индапамид привело к достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки (95 % ДИ [0,828; 0,996], р = 0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с плацебо были обусловлены достоверным снижением относительного риска общей летальности на 14 % (95 % ДИ [0,75; 0,98], р = 0,025); достоверным снижением относительного риска сердечно-сосудистой летальности на 18 % (95 % ДИ [0,68; 0,98], р = 0,027); достоверным снижением относительного риска всех почечных событий на 21 % (95 % ДИ [0,74; 0,86], р < 0,001).

В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, получавших лечение периндоприлом/индапамидом, наблюдалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых событий на 9 % (95 % ДИ [0,82; 1,00], р = 0,052) по сравнению с группой плацебо. В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо также отмечалось достоверное снижение относительного риска общей летальности на 16 % (95 % ДИ [0,73; 0,97], р = 0,019); достоверное снижение относительного риска сердечно-сосудистой летальности на 20 % (95 % ДИ [0,66; 0,97], р = 0,023); достоверное снижение относительного риска всех почечных событий на 20 % (95 % ДИ [0,73; 0,87], р < 0,001).

Фармакокинетика.

Назначение периндоприла/индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с их применением в виде монопрепаратов.

Периндоприл

Всасывание и биодоступность. После перорального приёма периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час (периндоприл является пролекарством, а периндоприлат — активным метаболитом). Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Поскольку приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприл трет-бутиламин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой. Существует линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Распределение. Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20 %, в основном с АПФ, и зависит от дозы.

Биотрансформация. В кровообращение поступает 27 % принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Равновесное состояние достигается через 4 суток.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид

Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приёма.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови — 79 %.

Биотрансформация и выведение. Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Повторный приём не вызывает кумуляции.

Индапамид выводится преимущественно с мочой (70 % дозы) и калом (22 %) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин

Всасывание и биодоступность. При применении в терапевтических дозах перорально амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Выведение. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60 % метаболитов выводится с мочой, а 10 % — в неизменённом виде.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследованных пациентов.

Нарушение функции печени. Клинические данные о применении амлодипина пациентам с нарушением функции печени крайне ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Периндопресс® Трио показан для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым необходима терапия периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Противопоказания.

  • Находящиеся на гемодиализе;
  • Нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность;
  • Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) для дозировок 4 мг/1,25 мг/5 мг и 4 мг/1,25 мг/10 мг;
  • Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) для дозировок 8 мг/2,5 мг/5 мг или 8 мг/2,5 мг/10 мг;
  • Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидным препаратам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору АПФ или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»;
  • Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
  • Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
  • Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);
  • Врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
  • Печеночная энцефалопатия;
  • Тяжелые нарушения функции печени;
  • Гипокалиемия;
  • Тяжелая артериальная гипотензия;
  • Шок, включая кардиогенный шок;
  • Обструкция выхода из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
  • Сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;
  • Одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
  • Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
  • Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
  • Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функциональной почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем применения комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию.

Некоторые препараты или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алискирен: у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, кардиоваскулярных заболеваний и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения: методы лечения, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил/валсартан: одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение не рекомендуется.

Периндоприл/индапамид.

Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и увеличении его токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако если необходимость такой комбинации доказана, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл.

Алискирен: у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или с нарушением функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, кардиоваскулярных заболеваний, а также летальности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы рецепторов ангиотензина: из опубликованных данных известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в частности, острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Применение двойной блокады (то есть комбинации ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин: повышение риска развития побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).

Калийсберегающие препараты (например, триамтерен, амилорид и др.), соли калия: возникновение гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако, если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия в сыворотке крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. ниже «Одновременное применение, требующее особого внимания».

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): у пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол, возможно увеличение риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин.

Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. В связи с возможностью возникновения гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего усиливается гипотензивный эффект.

Одновременное применение, требующее особого внимания.

Периндоприл/индапамид.

Баклофен: усиливает антигипертензивное действие. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Периндоприл/индапамид.

НПВС, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты: возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном назначении ингибиторов АПФ и НПВС, таких как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВС. Также такая комбинация может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в частности к возможному развитию острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с имеющимся ослаблением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала сопутствующей терапии и в дальнейшем лечении.

Периндоприл.

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства): эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ с противодиабетическими средствами может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Вероятнее всего, этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и при нарушении функции почек.

Диуретики: возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ, особенно у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, увеличению объема циркулирующей крови, потреблению соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен позже) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретиков применение ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон): при одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, ранее принимавших ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Рацекадотрил: ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск может увеличиваться при одновременном применении с рацекадотрилом (препаратом, который назначают для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, возможно увеличение риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Индапамид.

Из-за риска развития гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), такими как:

  • антиаритмические препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
  • антиаритмические препараты класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол);
  • некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);
  • другие препараты, такие как бепридила, сизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин.

Следует предотвращать снижение калия в сыворотке крови, при необходимости корректировать его и контролировать интервал QT.

Амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикостероиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику): повышают риск снижения калия в сыворотке крови (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови и корректировать его при необходимости, в частности при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствуют увеличению токсических эффектов препаратов наперстянки. Необходимо контролировать уровень калия, магния в плазме крови и ЭКГ, а также при необходимости пересмотреть терапию.

Аллопуринол: одновременное применение с индапамидом может повысить риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Амлодипин.

Ингибиторы CYP3A4: при одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, зверобой (Hypericum perforatum), рифампицин).

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Клиническое проявление указанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Существует повышенный риск развития гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендован тщательный надзор.

Одновременное применение, требующее внимания.

Периндоприл/индапамид/амлодипин.

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики: повышают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Другие антигипертензивные препараты: могут вызвать дополнительное снижение артериального давления.

Кортикостероиды, тетракозактид: ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл.

Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск возникновения лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые): предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может привести к обезвоживанию, что увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): у пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптин снижает активность дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).

Симпатомиметики: возможно ослабление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ.

Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко сообщали о реакциях, подобных тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индапамид.

Метформин: риск возникновения лактоацидоза вследствие возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Поэтому перед их приемом необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция: риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением выведения кальция с мочой.

Циклоспорин: риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипин.

Аторвастатин, дигоксин или варфарин: в клинических исследованиях по взаимодействию установлено, что амлодипин не влияет на их фармакокинетику.

Такролимус: риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Для предотвращения токсичности необходимо контролировать уровень такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механизма действия рапамицина (mTOR): такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать их действие.

Циклоспорин: исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых наблюдалось увеличение колебаний минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, принимающих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости — уменьшить его дозу.

Симвастатин: применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77 % увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом как монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Особенности применения.

Все указанные ниже предупреждения для каждого компонента лекарственного средства относятся также к фиксированной комбинации Периндопрес® Тріо.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада РААС. Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому применение двойной блокады РААС в результате приема комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием.

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно при наличии нарушений функции почек. У некоторых таких пациентов наблюдалось развитие тяжелых инфекционных заболеваний, в некоторых случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например, боли в горле, повышении температуры тела) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть полезны для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих операцию, или если такая операция невозможна.

Если лекарственное средство Периндопрес® Тріо с дозировкой 4 мг/1,25 мг/5 мг и 4 мг/1,25 мг/10 мг назначено пациентам с наличием стеноза почечной артерии или подозрением на него, лечение необходимо начинать в условиях стационара с низкой дозы с контролем функции почек и уровня калия в крови, поскольку у некоторых пациентов наблюдалась функциональная почечная недостаточность, которая была обратимой при прекращении лечения.

Лекарственное средство Периндопрес® Тріо с дозировкой 8 мг/2,5 мг/5 мг или 8 мг/2,5 мг/10 мг не следует назначать пациентам с наличием стеноза почечной артерии или подозрением на него. В таком случае лечение необходимо начинать в условиях стационара с меньшей дозы, чем рекомендованная доза препарата.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любое время во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием лекарственного средства и установить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. При распространении отека только на область лица и губ состояние пациента, как правило, улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, требуется срочная неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения во время приема ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ наблюдались редкие случаи развития интестинального ангионевротического отека. У таких пациентов появлялась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1 эстеразы был в пределах нормы. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен при компьютерной томографии, ультразвуковом исследовании или хирургическом вмешательстве. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность развития интестинального ангионевротического отека.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»).

Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракекадотрила) и ингибиторов АПФ также может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЕП (например, ракекадотрилом) для пациентов, которые принимают периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса). У пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы mTOR, возможно увеличение риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о единичных случаях возникновения продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд насекомых (пчел, ос). Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, которым требуется назначение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ не менее чем за 24 часа до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНЩ. Редко у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛПНЩ с использованием декстрансульфата, возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитию последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ во время гемодиализа с использованием высокопоточных полимерных мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления РААС. Поэтому таким пациентам применять данное лекарственное средство не рекомендуется.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия является противопоказанием к применению лекарственного средства.

Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, которые принимали тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении таких реакций рекомендовано прекратить лечение диуретиками. При необходимости возобновления приема диуретиков следует защищать чувствительные участки кожи от солнца или источников искусственного ультрафиолетового излучения.

Функция почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказана терапия лекарственным средством Периндопрес® Тріо, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 8 мг/2,5 мг (т.е. Периндопрес® Тріо 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг). Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить; возможно возобновление лечения в меньшей дозе или одним из монокомпонентов. Таким пациентам необходимо проводить частый контроль калия и креатинина: через 2 недели после начала лечения и далее каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи развития почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефиците воды и электролитов и т.д.): значительная стимуляция РААС наблюдалась преимущественно в связи с периндоприлом при четко выраженных дефицитах воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками), у пациентов с изначально низким артериальным давлением, при стенозе почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом. Блокирование этой системы ингибитором АПФ, особенно при первом приеме и в течение первых двух недель лечения, может привести к резкому снижению артериального давления и/или повышению уровня креатинина в плазме крови, что демонстрирует наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и очень редко возникать в любое время. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением.

У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л, у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. В результате этого возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет негативных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющееся нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек.

Исследования применения фиксированной комбинации Периндопрес® Тріо пациентам с почечной дисфункцией не проводились. Для пациентов с нарушением функции почек дозировка фиксированной комбинации Периндопрес® Тріо должна соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов. Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с имеющимся дефицитом натрия (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть на фоне интеркуррентной рвоты или диареи. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема лекарственного средства. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов препарата.

Изначально снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Любое лечение диуретиками может привести к гипонатриемии, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия. Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности развития гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия плазмы крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, наблюдалось повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст от 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием также может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может привести к развитию серьезных, иногда летальных аритмий. Если одновременный прием периндоприла и любого из указанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение уровня калия при гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать риск возникновения гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л) у пациентов с высоким уровнем риска (пациенты пожилого возраста и/или пациенты, которые недостаточно питаются, пациенты, принимающие много медикаментов, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью). При возникновении гипокалиемии повышается кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Первое определение этого показателя следует провести в течение первой недели лечения.

При снижении уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не вносится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Уровень магния. Доказано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Значительно повышенные уровни кальция могут быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Лечение следует прекратить до обследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является продолжительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует учитывать ятрогенную этиологию кашля. Если назначению ингибитора АПФ все еще отдается предпочтение, можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз. Риск возникновения гипотензии существует у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучались.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности — NYHA) частота случаев развития отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом. Лечение пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия в крови) следует начинать под медицинским наблюдением с пониженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно когда уровень калия снижен.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендовано по возможности отменить за одни сутки до хирургического вмешательства.

Нарушение функции печени. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный период полувыведения амлодипина и более высокие значения AUC; рекомендаций по дозировке нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с наименьших доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении дозы. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени могут потребоваться постепенный подбор дозы и тщательный мониторинг.

Исследования применения фиксированной комбинации Периндопрес® Тріо пациентам с дисфункцией печени не проводились. Поскольку известно о влиянии отдельных компонентов фиксированной комбинации Периндопрес® Тріо, препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и его следует применять с осторожностью при нарушениях функции печени легкой и умеренной степени.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу следует корректировать в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и подраздел «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Лекарственные средства, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения лекарственного средства. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно быстрее прекратить применение препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные, медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит менее 23 мг/дозу натрия, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Периндопрес® Тріо противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта в результате приема ингибиторов АПФ в I триместре беременности не окончательны, поэтому незначительного повышения риска исключить нельзя. Лекарственное средство нельзя применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности.

Если во время лечения ингибитором АПФ подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Индапамид. Данные о применении индапамида в период беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика в III триместре беременности возможно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровонаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, редко у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсичного влияния на репродуктивную функцию.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена.

В исследованиях на животных токсичное влияние на репродуктивную функцию выявлено при введении высоких доз.

Период кормления грудью. Периндопрес® Тріо противопоказан в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью на время лечения или об отмене препарата в период кормления грудью с учетом важности терапии для матери.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца следует назначить альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности в течение кормления грудью.

Индапамид. Наличной информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Могут развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью ассоциировалось со снижением и подавлением лактации.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть начальной дозы, принятой матерью, которую получает младенец, оценивалась как межквартильный размах 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность.

Периндоприл и индапамид. Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность самок и самцов животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено негативное влияние амлодипина на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Периндопрес® Тріо на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводились.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможны нарушения реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Рекомендовано быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Принимать 1 таблетку лекарственного средства Периндопрес® Трио в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу фиксированной комбинации Периндопрес® Трио можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз по каждому компоненту.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин) противопоказано назначение лекарственного средства Периндопрес® Трио в дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия в крови.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»). Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. подраздел «Фармакокинетика»). Назначение лекарственного средства Периндопрес® Трио пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение препаратом Периндопрес® Трио противопоказано. Периндопрес® Трио следует назначать с осторожностью пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Дети.

Данные о безопасности и эффективности применения лекарственного средства Периндопрес® Трио детям отсутствуют, поэтому его не следует применять в этой возрастной группе.

Передозировка.

Данные о передозировке препарата Периндопрес® Трио у людей отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее частой нежелательной реакцией при передозировке является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (в результате гиповолемии). Возможны нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня натрия и калия в сыворотке крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара до тех пор, пока эти показатели не вернутся в пределы нормы.

При возникновении значительной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости следует ввести изотонический раствор натрия хлорида внутривенно или использовать любой другой способ восстановления объема циркулирующей крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Данные о преднамеренной передозировке амлодипином у людей ограничены.

С учетом имеющихся данных можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый контроль функции сердца и респираторной функции, положение пациента лежа с приподнятыми нижними конечностями, а также мониторинг объема циркулирующей крови и диуреза.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка является целесообразным. Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что применение активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности, являются головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, дисгевзия, нарушения зрения, диплопия, шум в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение ритма дефекации), зуд, кожные высыпания, макулопапулёзная сыпь, спазмы мышц, отёк лодыжек, астения, отёки и утомляемость, а также гипокалиемия**.

Следует предупредить пациента о необходимости обратиться к врачу при появлении признаков анурии/олигурии, приливов, а также депрессии, потемнения мочи, тошноты, рвоты, судорог мышц, спутанности сознания, которые могут свидетельствовать о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).

Во время лечения периндоприлом, индапамидом или амлодипином наблюдались следующие побочные реакции, распределённые по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии. Ринит: периндоприл – очень редко, амлодипин – нечасто.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Эозинофилия: периндоприл – нечасто*; агранулоцитоз: периндоприл и индапамид – очень редко; апластическая анемия: индапамид – очень редко; панцитопения: периндоприл – очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин – очень редко; нейтропения: периндоприл – очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид – очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин – очень редко.

Со стороны иммунной системы. Реакции повышенной чувствительности: амлодипин – очень редко, индапамид – нечасто.

Со стороны эндокринной системы. СНС АДГ: периндоприл − редко.

Со стороны метаболизма и нарушений обмена веществ. Гипогликемия: периндоприл – нечасто*; гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата: периндоприл – нечасто*; гипонатриемия: периндоприл и индапамид – нечасто*; гипергликемия: амлодипин – очень редко; гиперкальциемия: индапамид – очень редко; снижение уровня калия в крови до состояния гипокалиемии**, в т.ч. тяжёлой — у некоторых пациентов из группы высокого риска: индапамид – часто, гипохлоремия (индапамид − редко), гипомагниемия (индапамид − редко).

Со стороны психики. Бессонница: амлодипин – нечасто; изменения настроения (включая тревожность): амлодипин, периндоприл – нечасто; депрессия: периндоприл и амлодипин – нечасто; нарушения сна: периндоприл – нечасто; спутанность сознания: периндоприл – очень редко, амлодипин – редко.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин – часто; головная боль: периндоприл и амлодипин – часто, индапамид – редко; парестезия: периндоприл – часто, индапамид – редко, амлодипин – нечасто; сонливость: периндоприл – нечасто*, амлодипин – часто; гипестезия: амлодипин – нечасто; дисгевзия: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; тремор: амлодипин – нечасто; обморок: периндоприл – нечасто*, индапамид – частота неизвестна, амлодипин – нечасто;

гипертония: амлодипин – очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин – очень редко; экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром): амлодипин – частота неизвестна; инсульт, потенциально вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов с высокой степенью риска: периндоприл – очень редко; при печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии: индапамид – частота неизвестна.

Со стороны органов зрения. Нарушения зрения: периндоприл и амлодипин – часто, индапамид – частота неизвестна; диплопия: амлодипин – часто; миопия: индапамид – частота неизвестна; нечёткость зрения: индапамид – частота неизвестна; хориоидальный выпот: индапамид − частота неизвестна.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха. Шум в ушах: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; вертиго: периндоприл – часто, индапамид – редко.

Со стороны сердца. Сердцебиение: периндоприл – нечасто*, амлодипин – часто; тахикардия: периндоприл – нечасто*; стенокардия: периндоприл – очень редко; аритмия (в частности, брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий): периндоприл и индапамид – очень редко, амлодипин – нечасто; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов с высокой степенью риска: периндоприл и амлодипин – очень редко; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), потенциально летальная: индапамид – частота неизвестна.

Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин – часто, периндоприл – редко; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл – часто, индапамид – очень редко, амлодипин – нечасто; васкулит: периндоприл – нечасто*, амлодипин – очень редко; феномен Рейно: периндоприл – частота неизвестна.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; одышка: периндоприл и амлодипин – часто; бронхоспазм: периндоприл – нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл – очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Боли в животе: периндоприл и амлодипин – часто; запор: периндоприл и амлодипин – часто, индапамид – редко; диарея: периндоприл и амлодипин – часто; диспепсия: периндоприл и амлодипин – часто; тошнота: периндоприл и амлодипин – часто, индапамид – редко; рвота: периндоприл – часто, индапамид и амлодипин – нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин – нечасто, индапамид – редко; изменение ритма дефекации: амлодипин – часто; гиперплазия десен: амлодипин – очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин – очень редко; гастрит: амлодипин – очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин – очень редко, индапамид – частота неизвестна; желтуха: амлодипин – очень редко; нарушения функции печени: индапамид – очень редко.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Зуд: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; сыпь: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; макулопапулёзные высыпания: индапамид – часто; крапивница: периндоприл и амлодипин – нечасто, индапамид – очень редко; ангионевротический отёк: периндоприл – нечасто, индапамид и амлодипин – очень редко; алопеция: амлодипин – нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин – нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин – нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин – нечасто; экзантема: амлодипин – нечасто; реакция фотосенсибилизации: периндоприл – нечасто*, индапамид – частота неизвестна, амлодипин – очень редко; усиление симптомов псориаза: периндоприл – редко; пемфигоид: периндоприл – нечасто*; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин – очень редко; синдром Стивенса–Джонсона: индапамид и амлодипин – очень редко; экссудативный дерматит: амлодипин – очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид – очень редко, амлодипин – частота неизвестна; отёк Квинке: амлодипин – очень редко.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Спазмы мышц: периндоприл и амлодипин – часто; отёк лодыжек: амлодипин – часто; артралгия: периндоприл – нечасто*, амлодипин – нечасто; миалгия: периндоприл – нечасто*, амлодипин – нечасто; боль в спине: амлодипин – нечасто; возможное усиление проявлений уже существующего системного красного волчанки: индапамид – частота неизвестна.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нарушения мочеиспускания: амлодипин – нечасто; никтурия: амлодипин – нечасто; полиурия: амлодипин – нечасто; острая почечная недостаточность: периндоприл – редко, индапамид – очень редко; почечная недостаточность: периндоприл – нечасто, индапамид – очень редко; анурия/олигурия (редко − периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Эректильная дисфункция: периндоприл, амлодипин и индапамид – нечасто; гинекомастия: амлодипин – нечасто.

Общие расстройства. Астения: периндоприл и амлодипин – часто; повышенная утомляемость: индапамид – редко, амлодипин – часто; отёк: амлодипин – очень часто; боль в груди: периндоприл – нечасто*, амлодипин – нечасто; боль: амлодипин – нечасто; недомогание: периндоприл – нечасто*, амлодипин – нечасто; периферические отёки: периндоприл – нечасто*; гипертермия: периндоприл – нечасто*.

Исследования. Увеличение массы тела: амлодипин – нечасто; уменьшение массы тела: амлодипин – нечасто; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл – нечасто*; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл – нечасто*; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл – редко; повышение уровня печеночных ферментов: периндоприл – редко, индапамид – частота неизвестна, амлодипин – очень редко; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл – очень редко; удлинение интервала QT на электрокардиограмме: индапамид – частота неизвестна; повышение уровня глюкозы в крови: индапамид – частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид – частота неизвестна.

Травмы, отравления и осложнения приёма. Падения: периндоприл – нечасто*.

*Частота побочных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, рассчитана по данным клинических исследований.

**В ходе исследований II и III фаз с сравнением доз индапамида 1,5 и 2,5 мг анализ уровня калия в плазме крови показал дозозависимый эффект индапамида:

Индапамид 1,5 мг: уровень калия в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 10 % пациентов и < 3,2 ммоль/л — у 4 % пациентов после 4–6 недель лечения. Через 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме крови составило 0,23 ммоль/л.

Индапамид 2,5 мг: уровень калия в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 25 % пациентов и < 3,2 ммоль/л — у 10 % пациентов после 4–6 недель лечения. Через 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме крови составило 0,41 ммоль/л.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.