Perindopres® Trio

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PERINDOPRES® TRIO (PERINDOPRES TRIO)

Composición:

Principios activos: perindopril, indapamida, amlodipino;

Perindopres® Trio, comprimidos de 4 mg/1,25 mg/5 mg

1 comprimido contiene: perindopril terbutilamina 4 mg (equivalente a 3,338 mg de perindopril), indapamida 1,25 mg y amlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de amlodipino);

Perindopres® Trio, comprimidos de 4 mg/1,25 mg/10 mg

1 comprimido contiene: perindopril terbutilamina 4 mg (equivalente a 3,338 mg de perindopril), indapamida 1,25 mg y amlodipino besilato 13,87 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino);

Perindopres® Trio, comprimidos de 8 mg/2,5 mg/5 mg

1 comprimido contiene: perindopril terbutilamina 8 mg (equivalente a 6,676 mg de perindopril), indapamida 2,5 mg y amlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de amlodipino);

Perindopres® Trio, comprimidos de 8 mg/2,5 mg/10 mg

1 comprimido contiene: perindopril terbutilamina 8 mg (equivalente a 6,676 mg de perindopril), indapamida 2,5 mg y amlodipino besilato 13,87 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino);

Excipientes: almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal hidrófobo, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físico-químicas principales:

Perindopres® Trio, comprimidos de 4 mg/1,25 mg/5 mg – comprimidos de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con bisel.

Perindopres® Trio, comprimidos de 4 mg/1,25 mg/10 mg – comprimidos de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con bisel y ranura.

Perindopres® Trio, comprimidos de 8 mg/2,5 mg/5 mg – comprimidos de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con bisel y ranura.

Perindopres® Trio, comprimidos de 8 mg/2,5 mg/10 mg – comprimidos de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con bisel y ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), otras combinaciones. Perindopril, amlodipino e indapamida. Código ATC C09BX01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Perindopres® Trio es una combinación de tres componentes antihipertensivos cuyos mecanismos de acción se complementan mutuamente en el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial. Perindopril terbutilamina — un inhibidor de la ECA, indapamida — un diurético sulfonamídico, amlodipino — un inhibidor del flujo de iones de calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas.

La acción farmacológica del medicamento Perindopres® Trio se debe a las propiedades de cada uno de sus componentes por separado. Además, la combinación de perindopril/indapamida produce un sinergismo aditivo del efecto antihipertensivo de ambos componentes.

Mecanismo de acción.

Perindopril — un inhibidor de la ECA que convierte la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y la degradación de la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) en heptapéptidos inactivos. Debido a la inhibición de la ECA, se produce una disminución en la secreción de aldosterona; un aumento en la actividad de la renina en plasma sin efecto negativo del aldosterona; una reducción en la resistencia vascular periférica total gracias al efecto predominante sobre los vasos musculares y renales. No se observa retención de agua ni de sales ni taquicardia refleja, incluso tras un tratamiento prolongado.

El perindopril reduce la presión arterial incluso en pacientes con niveles normales o bajos de renina en plasma.

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos.

El perindopril alivia el trabajo del corazón debido a su acción vasodilatadora sobre las venas (posiblemente por cambios en el metabolismo de las prostaglandinas), lo que reduce la precarga cardíaca y la resistencia periférica total, disminuyendo así la poscarga cardíaca.

Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril conduce a una reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho; disminución de la resistencia periférica total; aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco; aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos.

Además, se mejoran significativamente los resultados en pruebas con esfuerzo físico.

Indapamida es un derivado sulfonamídico con anillo indólico, farmacológicamente relacionado con el grupo de diuréticos tiazídicos. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción urinaria de sodio y cloruro y, en menor medida, la excreción de potasio y magnesio, aumentando así el diuresis. Este mecanismo proporciona el efecto antihipertensivo.

Amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de canales lentos de calcio o antagonista de iones de calcio) que bloquea el flujo transmembranal de iones de calcio hacia las células musculares del miocardio y los músculos lisos vasculares.

Efectos farmacodinámicos.

Perindopril/indapamida. La combinación de perindopril/indapamida reduce la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes de cualquier edad con hipertensión arterial, tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo del medicamento es dependiente de la dosis. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración simultánea de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo sinérgico en comparación con el efecto de cada componente administrado por separado.

Perindopril. El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en la hipertensión arterial de cualquier grado: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de la administración de una dosis única y persiste más de 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente el 80 %) 24 horas después de la administración.

En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se produce en un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no se asocia con efecto rebote.

El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico produce un sinergismo adicional.

La combinación de un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir cuando se administra un diurético como monoterapia.

Indapamida. El efecto antihipertensivo de la indapamida, cuando se utiliza como monoterapia, dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas.

El efecto antihipertensivo de la indapamida está relacionado con la mejora de la elasticidad arterial, la reducción de la resistencia de las arteriolas y la resistencia periférica total.

La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Cuando se excede la dosis recomendada, el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y tiazidomímicos alcanza un nivel de meseta, mientras que la cantidad de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es eficaz, no se debe aumentar la dosis del medicamento.

Además, estudios de diferente duración (corto, medio y largo plazo) en pacientes con hipertensión arterial han demostrado que la indapamida no afecta al metabolismo de los lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad) ni al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Amlodipino. El mecanismo del efecto antihipertensivo del amlodipino se debe a su acción relajante directa sobre el músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el cual el amlodipino reduce las manifestaciones de angina de pecho no está completamente definido, pero se sabe que el medicamento contribuye a la reducción de la isquemia total por carga mediante dos acciones:

• el amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (poscarga); como la frecuencia cardíaca no cambia, la reducción de la carga cardíaca disminuye el consumo de energía del miocardio y su demanda de oxígeno;
• el amlodipino promueve parcialmente la dilatación de las arterias coronarias principales y arteriolas tanto en zonas del miocardio normales como isquémicas; esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina de pecho vasoespástica (angina de Prinzmetal o angina variante).

En pacientes con hipertensión arterial, la administración de amlodipino una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie. Debido a su inicio de acción lento, el amlodipino no provoca hipotensión aguda.

El uso de amlodipino no se asocia con efectos metabólicos negativos ni cambios en los niveles de lípidos en plasma, por lo que puede administrarse a pacientes con asma, diabetes mellitus y gota.

Eficacia clínica y seguridad.

Perindopril/indapamida.

ADVANCE — un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado con diseño bifactorial (2×2), diseñado para evaluar las ventajas de la reducción de la presión arterial mediante la combinación fija de perindopril/indapamida frente a placebo, sobre fondo de terapia estándar actual [comparación doble ciego (estudio prospectivo aleatorizado abierto con evaluación ciega)] respecto al impacto en eventos macro y microvasculares principales en pacientes con diabetes tipo II. El punto final primario incluía eventos macrovasculares principales (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal) y eventos microvasculares (nuevos casos o empeoramiento de nefropatía, enfermedad ocular). El estudio incluyó a 11.140 pacientes con diabetes tipo II. De ellos, el 83 % tenía hipertensión arterial, el 32 % y el 10 % tenían antecedentes de enfermedad micro y macrovascular respectivamente, y el 27 % presentaba microalbuminuria. La terapia concomitante incluyó medicamentos: para reducir la PA (75 %), para reducir los niveles de lípidos (35 %, principalmente estatinas — 28 %), ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios (47 %).

El tratamiento durante 4,3 años con la combinación perindopril/indapamida condujo a una reducción significativa del 9 % en el riesgo relativo de los eventos del punto final primario (IC 95 % [0,828; 0,996], p = 0,041). Las ventajas del tratamiento con perindopril/indapamida frente a placebo se debieron a una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 14 % (IC 95 % [0,75; 0,98], p = 0,025); una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 18 % (IC 95 % [0,68; 0,98], p = 0,027); y una reducción significativa del riesgo relativo de todos los eventos renales en un 21 % (IC 95 % [0,74; 0,86], p < 0,001).

En el subgrupo de pacientes con hipertensión arterial tratados con perindopril/indapamida, se observó una reducción significativa del 9 % en el riesgo relativo de eventos macro y microvasculares principales (IC 95 % [0,82; 1,00], p = 0,052) en comparación con el grupo placebo. En el subgrupo de pacientes que recibieron perindopril/indapamida, en comparación con el grupo placebo, también se observó una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 16 % (IC 95 % [0,73; 0,97], p = 0,019); una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 20 % (IC 95 % [0,66; 0,97], p = 0,023); y una reducción significativa del riesgo relativo de todos los eventos renales en un 20 % (IC 95 % [0,73; 0,87], p < 0,001).

Farmacocinética.

La administración de perindopril/indapamida y amlodipino en combinación fija no altera sus propiedades farmacocinéticas en comparación con su uso como medicamentos individuales.

Perindopril

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima a la hora (el perindopril es un profármaco y el perindoprilato es su metabolito activo). El período de semivida de eliminación del perindopril en plasma es de 1 hora.

Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad, se recomienda administrar perindopril terbutilamina por vía oral en una dosis única diaria por la mañana antes de las comidas. Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Distribución. El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, y es dependiente de la dosis.

Biotransformación. El 27 % de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación como metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril forma otros cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas.

Eliminación. El perindoprilato se elimina por orina, con un período de semivida de eliminación terminal de aproximadamente 17 horas para la fracción no unida. El estado de equilibrio se alcanza tras 4 días.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (clearance de creatinina).

Necesidad de diálisis. El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

Cirrosis hepática. La farmacocinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el clearance hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones especiales de uso»).

Indapamida

Absorción. La indapamida se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la hora tras la administración oral.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es del 79 %.

Biotransformación y eliminación. El período de semivida oscila entre 14 y 24 horas (en promedio 18 horas). La administración repetida no provoca acumulación.

La indapamida se elimina principalmente por orina (70 % de la dosis) y por heces (22 %) en forma de metabolitos inactivos. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Amlodipino

Absorción y biodisponibilidad. Cuando se administra por vía oral en dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y alcanza la concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 y el 80 %. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Distribución. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante en sangre se une a proteínas plasmáticas.

Eliminación. El período de semivida de eliminación del amlodipino en plasma es de aproximadamente 35–50 horas, lo que permite su administración una vez al día. El amlodipino se metaboliza principalmente en el hígado, formando metabolitos inactivos; el 60 % de los metabolitos se excretan por orina y el 10 % en forma inalterada.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes mayores y jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución del clearance del amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y del período de semivida. El aumento del AUC y del tiempo de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondió a las características de edad de los pacientes estudiados.

Alteración de la función hepática. Hay una cantidad muy limitada de datos clínicos sobre la administración de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, el clearance del amlodipino disminuye, lo que conduce a una prolongación del período de semivida y un aumento del AUC aproximadamente entre el 40 y el 60 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Perindopres® Trío está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que requieren tratamiento con perindopril, indapamida y amlodipino en las dosis disponibles en la combinación fija.

Contraindicaciones.

• Hemodiálisis en curso;
• Insuficiencia cardíaca descompensada no tratada;
• Alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) para las presentaciones de 4 mg/1,25 mg/5 mg y 4 mg/1,25 mg/10 mg;
• Alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min) para las presentaciones de 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg;
• Hipersensibilidad a los principios activos, a otros medicamentos sulfonamídicos, a derivados de dihidropiridina, a cualquier otro inhibidor de la ECA o a cualquier excipiente incluido en la sección «Composición»;
• Embarazo o intención de embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• Angioedema (edema de Quincke) en anamnesis asociado con tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»);
• Angioedema congénito o idiopático;
• Encefalopatía hepática;
• Alteración grave de la función hepática;
• Hipokalemia;
• Hipotensión arterial grave;
• Shock, incluido shock cardiogénico;
• Obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• Insuficiencia cardíaca con hemodinamia inestable tras infarto agudo de miocardio;
• Tratamiento concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Procedimientos extracorpóreos que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que pueden provocar hiperkalemia.

Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, como: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, y trimetoprim. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia.

La administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Aliskiren: en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Procedimientos extracorpóreos: procedimientos como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato, que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis de otro tipo o de otra clase de antihipertensivos.

Sacubitrilo/valsartán: la administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de neprilisina y ECA puede aumentar el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante no se recomienda.

Perindopril/indapamida.

Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y toxicidad incrementada con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. No se recomienda la administración concomitante de perindopril con indapamida y medicamentos que contengan litio. Sin embargo, si se considera necesaria esta combinación, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Perindopril.

Aliskiren: en cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta (ver sección «Precauciones de uso»).

Bloqueadores de los receptores de angiotensina: datos publicados indican que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con daño de órganos diana, la administración concomitante se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (especialmente insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con medicamentos que actúan sobre el SRAA. La doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, niveles de potasio y presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Estromustina: aumento del riesgo de reacciones adversas, como angioedema.

Medicamentos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, etc.) y sales de potasio: riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hiperkalemizante). No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con perindopril (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante es necesaria, debe hacerse con precaución y con control frecuente del potasio sérico. Para el uso concomitante de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver más adelante «Administración concomitante que requiere especial atención».

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): en pacientes que reciben co-trimoxazol concomitantemente, puede aumentar el riesgo de hiperkalemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Amlodipino.

Dantroleno (infusión): en estudios en animales se observaron fibrilación ventricular fatal y colapso cardiovascular combinado con hiperkalemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes con hipertermia maligna confirmada o sospechada.

Toronja o zumo de toronja: en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del amlodipino, lo que intensifica su efecto hipotensor.

Administración concomitante que requiere especial atención.

Perindopril/indapamida.

Baclofeno: potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del antihipertensivo.

Perindopril/indapamida.

AINE, especialmente altas dosis de ácido acetilsalicílico: puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos. Esta combinación también puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda, y elevar los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con función renal ya comprometida. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Se debe asegurar la hidratación del paciente y considerar la conveniencia de controlar la función renal tras iniciar el tratamiento concomitante y durante el tratamiento continuado.

Perindopril.

Medicamentos antidiabéticos (insulina, hipoglucemiantes orales): estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA con medicamentos antidiabéticos puede potenciar el efecto hipoglucemiante, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Diuréticos: puede producirse una hipotensión excesiva tras iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, especialmente en pacientes con alteración del equilibrio hidroelectrolítico. El riesgo de hipotensión se reduce suspendiendo el diurético, aumentando el volumen circulante y la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzarse con dosis bajas y aumentar progresivamente. En la hipertensión arterial, si el diurético previamente administrado pudo causar déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de la ECA (el diurético puede reintroducirse posteriormente) o debe iniciarse el inhibidor de la ECA con dosis bajas y aumentar progresivamente. En insuficiencia cardíaca congestiva bajo tratamiento con diuréticos, el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe iniciarse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En cualquier caso, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas del tratamiento con inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona): al administrar conjuntamente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg/día con dosis bajas de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA y fracción de eyección < 40 %, previamente tratados con inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones para esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un control riguroso de la kaliemia y creatininemia semanal durante el primer mes de tratamiento y mensual posteriormente.

Racecadotril: los inhibidores de la ECA (por ejemplo, perindopril) pueden provocar angioedema. Este riesgo puede aumentar con la administración concomitante de racecadotril (un medicamento utilizado para el tratamiento de la diarrea aguda).

Inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus): en pacientes que reciben inhibidores de mTOR concomitantemente, puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Indapamida.

Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, tales como:

• Antiarrítmicos de clase IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• Antiarrítmicos de clase III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol);
• Algunos neurolépticos (clorpromacina, ciamemacina, levomepromacina, tiotixeno, trifluoperacina), benzamidas (amisulprida, sulpirida, sulpirid, tiaprida), butirofenonas (drotebanol, haloperidol), otros neurolépticos (pimozida);
• Otros medicamentos como bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, sparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina.

Debe evitarse la disminución del potasio sérico, corregirlo si es necesario y controlar el intervalo QT.

Anfotericina B intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetracosactido, laxantes (estimulantes de la peristalsis): aumentan el riesgo de hipokalemia (efecto aditivo). Es necesario controlar el nivel sérico de potasio y corregirlo si es necesario, especialmente si se administra con glicósidos cardíacos. Se recomienda el uso de laxantes que no estimulen la peristalsis.

Glicósidos digitálicos. La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen el aumento de los efectos tóxicos de los glicósidos digitálicos. Es necesario controlar los niveles plasmáticos de potasio y magnesio, el ECG y, si es necesario, revisar el tratamiento.

Alopurinol: la administración concomitante con indapamida puede aumentar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Amlopidino.

Inhibidores de CYP3A4: al administrar conjuntamente con inductores conocidos de CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por tanto, debe controlarse la presión arterial y ajustarse la dosis durante y tras la administración concomitante con inductores de CYP3A4, especialmente con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, hipérico (Hypericum perforatum), rifampicina).

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiacem) puede provocar un aumento significativo de la concentración de amlodipino. La manifestación clínica de estos cambios farmacocinéticos puede ser más pronunciada en pacientes ancianos. En tales casos, puede ser necesario observar clínicamente al paciente y ajustar la dosis.

Existe un riesgo aumentado de hipotensión en pacientes que toman claritromicina en combinación con amlodipino. Se recomienda una vigilancia cuidadosa en estos pacientes.

Administración concomitante que requiere atención.

Perindopril/indapamida/amlodipino.

Antidepresivos tricíclicos (tipo imipramina), neurolépticos: potencian el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Otros medicamentos antihipertensivos: pueden provocar una disminución adicional de la presión arterial.

Corticosteroides, tetracosactido: disminución del efecto antihipertensivo (por retención de agua y sal inducida por corticosteroides).

Perindopril.

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores: la administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede potenciar la disminución adicional de la presión arterial.

Alopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida: la administración concomitante con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de leucopenia.

Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto hipotensor de ciertos medicamentos anestésicos.

Diuréticos (tiazídicos y de asa): el tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar deshidratación, aumentando el riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con perindopril.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): en pacientes que reciben combinación de gliptina e inhibidor de la ECA, aumenta el riesgo de angioedema, ya que las gliptinas reducen la actividad de la dipéptidil peptidasa-IV (DPP-IV).

Simpaticomiméticos: posible disminución del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos de oro: rara vez se han notificado reacciones al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA, incluido perindopril, e inyecciones de oro (tiomalato sódico de oro), similares a las reacciones con nitratos (síntomas: rubor facial (calor), náuseas, vómitos e hipotensión).

Indapamida.

Metformina: riesgo de acidosis láctica debido al posible desarrollo de insuficiencia renal funcional asociada al uso de diuréticos, especialmente diuréticos de asa. No debe administrarse metformina si el nivel de creatinina en plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

En caso de deshidratación asociada al uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de grandes dosis de medios de contraste yodados. Por tanto, antes de su administración debe restablecerse el equilibrio hídrico.

Sales de calcio: riesgo de hipercalcemia debido a la disminución de la eliminación urinaria de calcio.

Ciclosporina: riesgo de aumento de la concentración de creatinina sin afectar al nivel circulante de ciclosporina, incluso sin déficit de agua y sodio.

Amlodipino.

Atorvastatina, digoxina o warfarina: estudios clínicos de interacción han demostrado que el amlodipino no afecta a su farmacocinética.

Tacrolimus: riesgo de aumento de la concentración plasmática de tacrolimus con la administración concomitante de amlodipino. Para evitar toxicidad, debe controlarse el nivel de tacrolimus en plasma y ajustarse la dosis si es necesario.

Inhibidores de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR): inhibidores mTOR como sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. La administración concomitante con inhibidores mTOR puede potenciar sus efectos.

Ciclosporina: no se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, excepto en pacientes tras trasplante renal, donde se observó un aumento en las fluctuaciones de la concentración mínima de ciclosporina (de media entre 0 y 40 %). En pacientes tras trasplante renal que toman amlodipino, debe controlarse el nivel de ciclosporina en sangre y, si es necesario, reducir su dosis.

Sinvastatina: la administración de amlodipino en dosis múltiples de 10 mg junto con 80 mg de sinvastatina provocó un aumento del 77 % en la concentración de sinvastatina en comparación con su uso como monoterapia. En pacientes que toman amlodipino, la dosis de sinvastatina debe limitarse a 20 mg/día.

Características de uso.

Todas las advertencias indicadas a continuación para cada componente del medicamento también se aplican a la combinación fija Perindopres® Tres.

Litio. La administración concomitante de litio y la combinación de perindopril/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del SRAA. Existen datos que indican que la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el uso de un bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA se considera absolutamente necesario, solo debe realizarse bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio.

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio o suplementos alimenticios que contengan potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. En pacientes que han tomado inhibidores de la ECA se han registrado casos de neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia es rara en pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante terapia inmunosupresora, con allopurinol, procainamida o con combinación de estos factores, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, en algunos casos resistentes a antibióticos intensivos. En caso de prescripción de perindopril a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar a su médico cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (ver sección «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede manifestarse únicamente por cambios leves en los niveles de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los inhibidores de la ECA pueden ser útiles para pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o cuando esta no es posible.

Si el medicamento Perindopres® Tres con dosis de 4 mg/1,25 mg/5 mg y 4 mg/1,25 mg/10 mg se prescribe a pacientes con estenosis de la arteria renal confirmada o sospechada, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con dosis bajas y control de la función renal y del nivel de potasio en sangre, ya que en algunos pacientes se ha observado insuficiencia renal funcional reversible al suspender el tratamiento.

El medicamento Perindopres® Tres con dosis de 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg no debe administrarse a pacientes con estenosis de la arteria renal confirmada o sospechada. En tal caso, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis menor que la dosis recomendada del medicamento.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico. Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril, se han notificado casos raros de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y establecerse la vigilancia necesaria hasta la desaparición completa de los síntomas. Si el edema afecta solo la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, y puede ser útil la administración de antihistamínicos para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico que acompaña al edema de la laringe puede tener consecuencias fatales. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe con riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

Se ha notificado que los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en personas de raza negra en comparación con pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA tienen un mayor riesgo de desarrollarlo durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes durante tratamiento con inhibidores de la ECA se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal. Estos pacientes presentaban dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos no se había observado previamente edema angioneurótico facial y el nivel de esterasa C-1 estaba dentro de lo normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se estableció mediante tomografía computarizada, ecografía o intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico desaparecieron. Al realizar el diagnóstico diferencial de dolor abdominal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, debe considerarse la posibilidad de edema angioneurótico intestinal.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»).

El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Tras la suspensión del tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de otros inhibidores de la neprilisina (NEP) (por ejemplo, racecadotril) con inhibidores de la ECA también puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la NEP (por ejemplo, racecadotril) en pacientes que toman perindopril, debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Administración concomitante de inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus). En pacientes que toman inhibidores de mTOR concomitantemente, puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización. Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides graves y potencialmente mortales en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante la terapia de desensibilización con preparados que contienen veneno de insectos (abejas, avispas). Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos tras la desensibilización y deben evitarse durante la inmunoterapia con agentes que contengan sustancias tóxicas de origen animal.

Sin embargo, en pacientes que requieren tanto inhibidores de la ECA como terapia de desensibilización, puede evitarse este tipo de reacciones mediante la suspensión temporal del inhibidor de la ECA al menos 24 horas antes de la desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis con LDL. Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante plasmaféresis con LDL utilizando dextrano sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Pacientes en hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un grupo diferente de fármacos antihipertensivos.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Encefalopatía hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la administración de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares puede provocar encefalopatía hepática. La encefalopatía hepática es una contraindicación para el uso del medicamento.

Fotosensibilización. Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilización en pacientes que toman diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren tales reacciones, se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos. Si es necesario reanudar el tratamiento con diuréticos, se debe proteger la piel sensible de la exposición al sol o a fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Función renal. El tratamiento con el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). El tratamiento con Perindopres® Tres que contiene la combinación de perindopril/indapamida en dosis de 8 mg/2,5 mg (es decir, Perindopres® Tres 8 mg/2,5 mg/5 mg y 8 mg/2,5 mg/10 mg) está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min). Si en algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de daño renal los análisis de sangre muestran signos de insuficiencia renal funcional, el tratamiento debe suspenderse; puede considerarse la reanudación del tratamiento con una dosis menor o con uno de los componentes individuales. A estos pacientes se les debe realizar un control frecuente de potasio y creatinina: a las dos semanas del inicio del tratamiento y posteriormente cada dos meses durante la estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal se han observado principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteración de la función renal, incluyendo estenosis de la arteria renal.

No se recomienda el uso de esta combinación en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos, etc.): una estimulación significativa del SRAA se observó principalmente relacionada con el perindopril en casos de déficit marcado de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos), en pacientes con presión arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de las arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o en pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis. La inhibición de este sistema mediante un inhibidor de la ECA, especialmente tras la primera dosis y durante las primeras dos semanas de tratamiento, puede provocar una disminución brusca de la presión arterial y/o un aumento del nivel de creatinina en plasma, lo que indica insuficiencia renal funcional. A veces esto puede tener un inicio agudo y muy raramente aparecer en cualquier momento. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis más baja, aumentándola progresivamente.

En pacientes con enfermedad coronaria o enfermedades cerebrovasculares, una disminución significativa de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Los diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares muestran su mayor eficacia cuando no hay alteración de la función renal o esta es leve (nivel de creatinina aproximadamente por debajo de 25 mg/l, es decir, 220 μmol/l, en adultos).

En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe corresponder a la edad, peso corporal y sexo. La hipovolemia causada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento conduce a una disminución de la filtración glomerular. Como consecuencia, puede aumentar el nivel de urea y creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias negativas en pacientes con función renal normal, pero puede agravar una alteración preexistente de la función renal.

A los pacientes con insuficiencia renal se les puede administrar amlodipino en dosis habituales. Las concentraciones de amlodipino en plasma no se correlacionan con el grado de alteración de la función renal.

No se han realizado estudios sobre el uso de la combinación fija Perindopres® Tres en pacientes con disfunción renal. Para pacientes con alteración de la función renal, la dosificación de la combinación fija Perindopres® Tres debe ajustarse según las dosis individuales de los componentes.

Hipotensión, déficit de agua y electrolitos. Existe riesgo de disminución repentina de la presión arterial en pacientes con déficit de sodio (especialmente en pacientes con estenosis de las arterias renales). Por lo tanto, es necesario un monitoreo sistemático de los signos clínicos de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir durante episodios intercurrentes de vómitos o diarrea. En tales pacientes, es necesario controlar regularmente los niveles de electrolitos en suero.

En caso de hipotensión marcada, puede ser necesario administrar una solución isotónica de cloruro de sodio por vía intravenosa. La hipotensión transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento con el medicamento. Tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse con una dosis más baja o con uno de los componentes del medicamento.

Inicialmente, la disminución de la concentración de sodio puede ser asintomática, por lo que es muy importante realizar un monitoreo de laboratorio regular de este parámetro. Un control más frecuente es necesario en pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede provocar deshidratación e hipotensión arterial ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria; la frecuencia y gravedad de este efecto son insignificantes.

Nivel de potasio. El tratamiento con la combinación de indapamida, perindopril y amlodipino no excluye la posibilidad de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Como con cualquier fármaco antihipertensivo combinado con diuréticos, debe realizarse un monitoreo regular del nivel de potasio en plasma.

En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en plasma. Los factores de riesgo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad ≥ 70 años, diabetes, condiciones intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de sal con potasio; y el uso de otros fármacos que provocan aumento de la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol). La administración de suplementos alimenticios que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal con potasio también puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. La hiperpotasemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril con cualquiera de estas sustancias, debe hacerse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La disminución del nivel de potasio en caso de hipokalemia es el principal riesgo con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares. Debe prevenirse el riesgo de hipokalemia (< 3,4 mmol/l) en pacientes con alto riesgo (pacientes de edad avanzada y/o malnutridos, pacientes que toman múltiples medicamentos, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con enfermedad coronaria y pacientes con insuficiencia cardíaca). En caso de hipokalemia, aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos digitálicos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con intervalo QT prolongado de origen congénito o iatrogénico también pertenecen al grupo de riesgo. La hipokalemia, al igual que la bradicardia, puede favorecer el desarrollo de arritmias graves, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, que puede ser fatal.

En todos estos casos, es necesario un control más frecuente del nivel de potasio en suero. La primera determinación de este parámetro debe realizarse durante la primera semana de tratamiento.

En caso de disminución del nivel de potasio en suero, debe corregirse. La hipokalemia detectada junto con una baja concentración de magnesio en suero puede ser refractaria al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.

Nivel de magnesio. Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos y relacionados, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nivel de calcio. Los diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y transitorio del nivel de calcio en plasma. Los niveles elevados de calcio pueden ser consecuencia de un hipoparatiroidismo previamente no diagnosticado. El tratamiento debe suspenderse hasta realizar un estudio de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Reacciones adversas»).

Tos. Se han notificado casos de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Al presentarse este síntoma, debe considerarse una etiología iatrogénica de la tos. Si aún se prefiere continuar con el inhibidor de la ECA, puede considerarse continuar el tratamiento.

Aterosclerosis. El riesgo de hipotensión existe en todos los pacientes, pero debe tenerse especial precaución al administrar perindopril a pacientes con enfermedad coronaria o insuficiencia de la circulación cerebral. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis baja.

Crisis hipertensiva. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de amlodipino en pacientes con crisis hipertensiva.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave. El amlodipino debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III, IV según la clasificación funcional de la Asociación Cardiológica de Nueva York para insuficiencia cardíaca crónica – NYHA), la frecuencia de edema pulmonar angioneurótico con amlodipino fue mayor en comparación con placebo. Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave (grado IV), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. El tratamiento con betabloqueadores en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia coronaria no debe suspenderse: el inhibidor de la ECA se añade al betabloqueador.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Debe tenerse precaución al administrar inhibidores de la ECA a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Pacientes con diabetes mellitus. El tratamiento de pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (con tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio en sangre) debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.

En pacientes con diabetes que toman hipoglucemiantes orales o reciben insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA.

En pacientes con diabetes es importante controlar el nivel de glucosa en sangre, especialmente cuando el nivel de potasio está disminuido.

Características raciales. Es probable que el perindopril, como otros inhibidores de la ECA, sea menos eficaz en la reducción de la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre de estos pacientes.

Intervención quirúrgica/anestesia. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión durante la anestesia, especialmente con anestésicos que reducen la presión arterial. Por lo tanto, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, como el perindopril, se recomienda suspender el medicamento si es posible un día antes de la intervención quirúrgica.

Alteración de la función hepática. Rara vez, la administración de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática rápida, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de los niveles de enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, se les debe suspender el tratamiento y realizar un examen y tratamiento médico adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con alteración de la función hepática se observa un periodo de semivida prolongado de amlodipino y un valor AUC más alto; no existen recomendaciones de dosificación. El tratamiento con amlodipino debe iniciarse con las dosis más bajas, con precaución al inicio de la terapia y durante el aumento de dosis. Los pacientes con alteración hepática grave pueden requerir ajuste progresivo de la dosis y monitoreo cuidadoso.

No se han realizado estudios sobre el uso de la combinación fija Perindopres® Tres en pacientes con disfunción hepática. Debido al efecto conocido de los componentes individuales de la combinación fija Perindopres® Tres, el medicamento está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave y debe usarse con precaución en alteraciones hepáticas leves y moderadas.

Ácido úrico. En pacientes con niveles elevados de ácido úrico puede observarse una tendencia al aumento de los ataques de gota.

Pacientes de edad avanzada. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio. Para reducir el riesgo de hipotensión repentina, especialmente con déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial al tratamiento. Las dosis deben aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y subsección «Farmacocinética»).

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren dentro de unas horas o semanas tras el inicio del medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular no se controla, puede ser necesario tratamiento médico, quirúrgico u operativo. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene menos de 23 mg/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Perindopres® Tres está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Perindopril. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo. Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efecto teratogénico tras la administración de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes, por lo que no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. El medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a mujeres que planeen quedar embarazadas. Si se considera necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a fármacos antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo.

Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento alternativo permitido durante el embarazo.

Se sabe que la administración de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Si una mujer ha tomado inhibidores de la ECA desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar un estudio ecográfico de la función renal y los huesos craneales del niño. A los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo, debe observárseles cuidadosamente para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Indapamida. Los datos sobre el uso de indapamida durante el embarazo son limitados (menos de 300 casos). Con el uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre de embarazo, es probable una disminución del volumen sanguíneo circulante y del flujo sanguíneo materno-placentario, lo que puede provocar isquemia fetoplacentaria y retraso en el desarrollo fetal. Además, rara vez se han observado hipoglucemia y trombocitopenia en recién nacidos. Los estudios en animales no revelaron toxicidad directa o indirecta sobre la función reproductiva.

Amlodipino. No se ha establecido la seguridad del uso de amlodipino en mujeres embarazadas.

En estudios en animales, se observó toxicidad sobre la función reproductiva con dosis altas.

Lactancia. Perindopres® Tres está contraindicado durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre suspender la lactancia durante el tratamiento o suspender el medicamento durante la lactancia, considerando la importancia del tratamiento para la madre.

Perindopril. No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia debido a la falta de datos. Especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros, debe considerarse un tratamiento alternativo con perfil de seguridad confirmado durante la lactancia.

Indapamida. La información disponible sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche materna es insuficiente. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipokalemia. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes.

La indapamida pertenece a los diuréticos tiazídicos similares, cuyo uso durante la lactancia se ha asociado con disminución y supresión de la lactancia.

Amlodipino. El amlodipino penetra en la leche materna. La fracción de la dosis inicial tomada por la madre que recibe el lactante se estimó entre el rango intercuartílico del 3-7 % con un máximo del 15 %. El impacto del amlodipino en lactantes es desconocido.

Fertilidad.

Perindopril e indapamida. Los estudios de toxicidad reproductiva no revelaron efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de animales. No se espera un efecto sobre la fertilidad humana.

Amlodipino. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible impacto del amlodipino en la fertilidad. Se sabe que en estudios en animales se observó un efecto negativo del amlodipino sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el impacto del medicamento Perindopres® Tres sobre la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros sistemas automatizados.

El perindopril y la indapamida no afectan la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria. Sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial.

El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y trabajar con maquinaria. Puede ocurrir alteración de la reacción si el paciente experimenta mareo, dolor de cabeza, debilidad, fatiga o náuseas. Como consecuencia, puede empeorar la capacidad para conducir vehículos y trabajar con sistemas automatizados. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

Tomar 1 comprimido de medicamento Perindopres® Trio al día, una sola vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.

No está previsto el uso de esta combinación fija para el tratamiento inicial.

Si fuera necesario, puede modificarse la dosis de la combinación fija Perindopres® Trio o puede recomendarse un ajuste individual de las dosis de cada componente por separado.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min). La administración del medicamento Perindopres® Trio en dosis de 8 mg/2,5 mg/5 mg y 8 mg/2,5 mg/10 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min). La vigilancia médica habitual debe incluir un control frecuente de los niveles sanguíneos de creatinina y potasio.

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse en cuenta que la eliminación de perindoprilato en pacientes de edad avanzada está reducida (ver subsección «Farmacocinética»). La administración del medicamento Perindopres® Trio en pacientes de edad avanzada debe hacerse considerando la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y subsección «Farmacocinética»). El tratamiento con Perindopres® Trio está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática. Perindopres® Trio debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada debido a la falta de recomendaciones sobre la dosificación de amlodipino.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento Perindopres® Trio en niños, por lo que no debe administrarse a este grupo de edad.

Sobredosis.

No existen datos sobre sobredosis con el medicamento Perindopres® Trio en humanos.

En la combinación perindopril/indapamida, la reacción adversa más frecuente en caso de sobredosis es la hipotensión arterial, que a veces puede ir acompañada de náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria que puede progresar a anuria (debido a hipovolemia). Pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles de sodio y potasio en suero).

Las medidas de primeros auxilios incluyen la eliminación rápida del medicamento del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado, seguido de la restauración del equilibrio hidroelectrolítico en condiciones hospitalarias hasta que estos parámetros regresen a valores normales.

En caso de hipotensión significativa, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si fuera necesario, debe administrarse solución isotónica de cloruro de sodio por vía intravenosa o cualquier otro método para restaurar el volumen sanguíneo.

El perindoprilato, forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis (ver subsección «Farmacocinética»).

Los datos sobre sobredosis intencionada de amlodipino en humanos son limitados.

Según los datos disponibles, puede suponerse que la ingestión de dosis muy elevadas provocará una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave, posiblemente prolongada, y shock con desenlace letal.

La hipotensión clínicamente manifiesta provocada por sobredosis de amlodipino requiere una intervención cardiovascular activa, incluyendo control frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, así como monitorización del volumen sanguíneo circulante y la diuresis.

La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restaurar el tono vascular y la presión arterial, si no existen contraindicaciones. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ayudar a contrarrestar los efectos de la bloqueo de los canales de calcio.

En algunos casos, el lavado gástrico puede ser conveniente. Estudios realizados en voluntarios sanos han demostrado que la administración de carbón activado 2 horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino reduce la velocidad de absorción del fármaco. Debido a que el amlodipino presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis se considera ineficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso de perindopril, indapamida y amlodipino por separado son mareo, dolor de cabeza, parestesias, somnolencia, disgeusia, alteraciones visuales, diplopía, acúfenos, vértigo, palpitaciones, sofocos, hipotensión arterial (y síntomas relacionados), tos, disnea, trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, alteración del ritmo defecatorio), picor, erupciones cutáneas, erupción maculopapular, calambres musculares, edema de tobillos, astenia, hinchazón y fatiga, así como hipokalemia**.

Debe advertirse al paciente que consulte al médico si aparecen signos de anuria/oliguria, sofocos o depresión, así como orina oscura, náuseas, vómitos, calambres musculares o confusión mental, que podrían indicar la aparición del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Durante el tratamiento con perindopril, indapamida o amlodipino se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e infestaciones. Rinitis: perindopril – muy raro, amlodipino – poco frecuente.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Eosinofilia: perindopril – poco frecuente*; agranulocitosis: perindopril e indapamida – muy raro; anemia aplásica: indapamida – muy raro; pancitopenia: perindopril – muy raro; leucopenia: perindopril, indapamida, amlodipino – muy raro; neutropenia: perindopril – muy raro; anemia hemolítica: perindopril, indapamida – muy raro; trombocitopenia: perindopril, indapamida, amlodipino – muy raro.

Trastornos del sistema inmunitario. Reacciones de hipersensibilidad: amlodipino – muy raro, indapamida – poco frecuente.

Trastornos del sistema endocrino. SIADH: perindopril – raro.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Hipoglucemia: perindopril – poco frecuente*; hiperkalemia, que desaparece tras la interrupción del fármaco: perindopril – poco frecuente*; hiponatremia: perindopril e indapamida – poco frecuente*; hiperglucemia: amlodipino – muy raro; hipercalcemia: indapamida – muy raro; disminución del nivel sérico de potasio hasta hipokalemia**, incluyendo casos graves en algunos pacientes de alto riesgo: indapamida – frecuente; hipocloremia (indapamida – raro), hipomagnesemia (indapamida – raro).

Trastornos psiquiátricos. Insomnio: amlodipino – poco frecuente; alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad): amlodipino, perindopril – poco frecuentes; depresión: perindopril y amlodipino – poco frecuente; alteraciones del sueño: perindopril – poco frecuente; confusión mental: perindopril – muy raro, amlodipino – raro.

Trastornos del sistema nervioso. Mareo: perindopril y amlodipino – frecuente; dolor de cabeza: perindopril y amlodipino – frecuente, indapamida – raro; parestesia: perindopril – frecuente, indapamida – raro, amlodipino – poco frecuente; somnolencia: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – frecuente; hipoestesia: amlodipino – poco frecuente; disgeusia: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; temblor: amlodipino – poco frecuente; síncope: perindopril – poco frecuente*, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – poco frecuente;

hipertensión: amlodipino – muy raro; neuropatía periférica: amlodipino – muy raro; trastornos extrapiramidales (síndrome extrapiramidal): amlodipino – frecuencia desconocida; accidente cerebrovascular, potencialmente debido a una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo: perindopril – muy raro; en caso de insuficiencia hepática, puede aparecer encefalopatía hepática: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos de la vista. Alteraciones visuales: perindopril y amlodipino – frecuentes, indapamida – frecuencia desconocida; diplopía: amlodipino – frecuente; miopía: indapamida – frecuencia desconocida; visión borrosa: indapamida – frecuencia desconocida; derrame coroideo: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos del oído y del laberinto. Acúfenos: perindopril – frecuentes, amlodipino – poco frecuentes; vértigo: perindopril – frecuente, indapamida – raro.

Trastornos cardíacos. Palpitaciones: perindopril – poco frecuentes*, amlodipino – frecuentes; taquicardia: perindopril – poco frecuente*; angina de pecho: perindopril – muy raro; arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular): perindopril e indapamida – muy raro, amlodipino – poco frecuente; infarto de miocardio, que puede ocurrir como consecuencia de una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo: perindopril y amlodipino – muy raro; taquicardia ventricular paroxística del tipo torsade de pointes, que puede ser potencialmente fatal: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos vasculares. Sofocos: amlodipino – frecuentes, perindopril – raros; hipotensión (y síntomas relacionados): perindopril – frecuente, indapamida – muy raro, amlodipino – poco frecuente; vasculitis: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – muy raro; fenómeno de Raynaud: perindopril – frecuencia desconocida.

Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico. Tos: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; disnea: perindopril y amlodipino – frecuente; broncoespasmo: perindopril – poco frecuente; neumonía eosinofílica: perindopril – muy raro.

Trastornos gastrointestinales. Dolor abdominal: perindopril y amlodipino – frecuente; estreñimiento: perindopril y amlodipino – frecuente, indapamida – raro; diarrea: perindopril y amlodipino – frecuente; dispepsia: perindopril y amlodipino – frecuente; náuseas: perindopril y amlodipino – frecuentes, indapamida – raro; vómitos: perindopril – frecuentes, indapamida y amlodipino – poco frecuentes; sequedad de boca: perindopril y amlodipino – poco frecuente, indapamida – raro; alteración del ritmo defecatorio: amlodipino – frecuente; hiperplasia gingival: amlodipino – muy raro; pancreatitis: perindopril, indapamida y amlodipino – muy raro; gastritis: amlodipino – muy raro.

Trastornos hepatobiliares. Hepatitis: perindopril y amlodipino – muy raro, indapamida – frecuencia desconocida; ictericia: amlodipino – muy raro; alteración de la función hepática: indapamida – muy raro.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Picor: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; erupción cutánea: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; erupciones maculopapulares: indapamida – frecuentes; urticaria: perindopril y amlodipino – poco frecuente, indapamida – muy raro; angioedema: perindopril – poco frecuente, indapamida y amlodipino – muy raro; alopecia: amlodipino – poco frecuente; púrpura: indapamida y amlodipino – poco frecuente; despigmentación de la piel: amlodipino – poco frecuente; hiperhidrosis: perindopril y amlodipino – poco frecuente; exantema: amlodipino – poco frecuente; reacción de fotosensibilización: perindopril – poco frecuente*, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – muy raro; empeoramiento de los síntomas de psoriasis: perindopril – raro; penfigoide: perindopril – poco frecuente*; eritema multiforme: perindopril y amlodipino – muy raro; síndrome de Stevens-Johnson: indapamida y amlodipino – muy raro; dermatitis exfoliativa: amlodipino – muy raro; necrólisis epidérmica tóxica: indapamida – muy raro, amlodipino – frecuencia desconocida; angioedema de Quincke: amlodipino – muy raro.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Calambres musculares: perindopril y amlodipino – frecuentes; edema de tobillos: amlodipino – frecuente; artralgia: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; mialgia: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; dolor de espalda: amlodipino – poco frecuente; posible empeoramiento de un lupus eritematoso sistémico preexistente: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos renales y urinarios. Alteraciones miccionales: amlodipino – poco frecuentes; nicturia: amlodipino – poco frecuente; polaquiuria: amlodipino – poco frecuente; insuficiencia renal aguda: perindopril – rara, indapamida – muy rara; insuficiencia renal: perindopril – poco frecuente, indapamida – muy rara; anuria/oliguria (rara – perindopril).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Disfunción eréctil: perindopril, amlodipino e indapamida – poco frecuente; ginecomastia: amlodipino – poco frecuente.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Astenia: perindopril y amlodipino – frecuente; fatiga: indapamida – rara, amlodipino – frecuente; edema: amlodipino – muy frecuente; dolor torácico: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; dolor: amlodipino – poco frecuente; malestar general: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; edemas periféricos: perindopril – poco frecuente*; hipertermia: perindopril – poco frecuente*.

Pruebas complementarias. Aumento de peso: amlodipino – poco frecuente; pérdida de peso: amlodipino – poco frecuente; aumento de la urea en sangre: perindopril – poco frecuente*; aumento de la creatinina en sangre: perindopril – poco frecuente*; aumento de bilirrubina en sangre: perindopril – raro; aumento de enzimas hepáticas: perindopril – raro, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – muy raro; disminución de hemoglobina y hematocrito: perindopril – muy raro; prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma: indapamida – frecuencia desconocida; aumento de glucosa en sangre: indapamida – frecuencia desconocida; aumento de ácido úrico en sangre: indapamida – frecuencia desconocida.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones relacionadas con la administración. Caídas: perindopril – poco frecuente*.

*Frecuencia de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas, calculada a partir de datos de estudios clínicos.

**En estudios clínicos de Fases II y III, el análisis comparativo de 1,5 y 2,5 mg de indapamida mostró un efecto dependiente de la dosis sobre el potasio plasmático:

Indapamida 1,5 mg: potasio plasmático < 3,4 mmol/l en el 10 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 4 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. A las 12 semanas de tratamiento, la reducción media del potasio plasmático fue de 0,23 mmol/l.

Indapamida 2,5 mg: potasio plasmático < 3,4 mmol/l en el 25 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 10 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. A las 12 semanas de tratamiento, la reducción media del potasio plasmático fue de 0,41 mmol/l.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 ó 9 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Farmacéutica Daritsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.