INSTRUKCJA stosowania leku Perindopres® Trio

Skład:

substancje czynne: perindopryl, indapamid, amlodypina;

Perindopres® Trio, tabletki 4 mg/1,25 mg/5 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bezylanu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Perindopres® Trio, tabletki 4 mg/1,25 mg/10 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bezylanu 13,87 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

Perindopres® Trio, tabletki 8 mg/2,5 mg/5 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bezylanu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Perindopres® Trio, tabletki 8 mg/2,5 mg/10 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bezylanu 13,87 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, celuloza mikrokryształyczna, sodowa só krospovidonu, ditlenek krzemu koloidalny hydrofobowy, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Perindopres® Trio, tabletki 4 mg/1,25 mg/5 mg – tabletki białe lub prawie białe, płaskocylindryczne, z fasetą.

Perindopres® Trio, tabletki 4 mg/1,25 mg/10 mg – tabletki białe lub prawie białe, płaskocylindryczne, z fasetą i podziałem.

Perindopres® Trio, tabletki 8 mg/2,5 mg/5 mg – tabletki białe lub prawie białe, płaskocylindryczne, z fasetą i podziałem.

Perindopres® Trio, tabletki 8 mg/2,5 mg/10 mg – tabletki białe lub prawie białe, płaskocylindryczne, z fasetą i podziałem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), inne kombinacje. Perindopryl, amlodypina i indapamid. Kod ATC C09BX01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopres® Trio to kombinacja trzech składników przeciwhypertensyjnych, których mechanizmy działania uzupełniają się wzajemnie w kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Perindopryl tert-butylamina – inhibitor ACE, indapamid – diuretyk sulfonamidowy, amlodypina – inhibitor przepływu jonów wapniowych należący do grupy dihydropirydyn.

Działanie farmakologiczne leku Perindopres® Trio wynika z właściwości poszczególnych składników. Ponadto kombinacja perindoprylu/indapamidu powoduje addytywny efekt synergistyczny przeciwhypertensyjny obu składników.

Mechanizm działania.

Perindopryl – inhibitor ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. W wyniku hamowania ACE obserwuje się obniżenie wydzielania aldosteronu; wzrost aktywności reniny w osoczu bez negatywnego wpływu aldosteronu; zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego dzięki dominującemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe. Nie występuje przy tym zatrzymanie wody i soli ani tachykardia refleksyjna, nawet przy długotrwałym leczeniu.

Perindopryl obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny w osoczu.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Perindopryl zmniejsza obciążenie serca dzięki działaniu rozszerzającemu żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn), co zmniejsza obciążenie wstępne serca oraz zmniejsza ogólny opór obwodowy, co z kolei zmniejsza obciążenie następcze serca.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca; zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego; zwiększenia frakcji wyrzutowej i poprawy wskaźnika sercowego; zwiększenia przepływu krwi regionalnej w mięśniach.

Ponadto znacząco poprawiają się wyniki testów wydolnościowych.

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie pokrewną grupie diuretyków tiazydowych. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowych odcinkach nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu – wydalania potasu i magnezu, co zwiększa diurezę. Ten mechanizm zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapniowych), który blokuje transmembranowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.

Efekty farmakodynamiczne.

Perindopryl/indapamid. Kombinacja perindoprylu/indapamidu obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów w każdym wieku z nadciśnieniem tętniczym zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne leku jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powoduje działanie synergistyczne w porównaniu z efektem każdego składnika stosowanego oddzielnie.

Perindopryl. Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy nadciśnieniu tętniczym o dowolnym stopniu: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się po 4–6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80 %) po 24 godzinach od podania.

U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przestanie leczenia nie wiąże się z efektem odstawienia.

Perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza przerost lewej komory serca. W razie potrzeby dodanie diuretyku tiazydowego powoduje dodatkowy efekt synergistyczny.

Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może pojawić się przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Indapamid. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu stosowanego jako monoterapii trwa 24 godziny. Ten efekt występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne.

Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu związane jest z poprawą elastyczności tętnic i zmniejszeniem oporności tętniczków oraz ogólnego oporu obwodowego.

Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

Po przekroczeniu zalecanej dawki działanie przeciwhypertensyjne diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych osiąga plateau, natomiast liczba niepożądanych działań wzrasta. Jeśli leczenie nie przynosi efektu, nie należy zwiększać dawki leku.

Ponadto, jak wykazano w badaniach różnej długości (krótkich, średnich i długich) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Amlodypina. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego działania na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, dzięki któremu amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie jest w pełni poznany, ale wiadomo, że lek sprzyja zmniejszeniu ogólnego niedokrwienia spowodowanego obciążeniem dzięki dwóm działaniom:

amlodypina rozszerza naczynia obwodowe, co zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze); ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen;
amlodypina sprzyja częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek zarówno w niezmienionych, jak i w niedokrwionych obszarach mięśnia sercowego; takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z negatywnymi objawami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów w osoczu, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i podagrą.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Perindopryl/indapamid.

ADVANCE – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z dwuczynnikowym (2×2) projektem, mające na celu określenie korzyści z obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą stałej kombinacji perindoprylu/indapamidu w porównaniu z placebo na tle standardowej terapii [porównanie podwójnie ślepe (prospektywne, randomizowane badanie otwarte z oceną metodą ślepą)] w odniesieniu do wpływu na główne makro- i mikrowaskularne zdarzenia u pacjentów z cukrzycą typu II. Pierwotnym punktem końcowym były główne zdarzenia makrowaskularne (śmiertelność sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, nieśmiertelny udar mózgu) i mikrowaskularne (nowe przypadki lub nasilenie nefropatii, choroby oczu). Do badania włączono 11 140 pacjentów z cukrzycą typu II. Spośród nich 83 % pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 32 % i 10 % pacjentów miało w wywiadzie choroby mikro- i makrowaskularne odpowiednio, 27 % miało mikroalbuminurię. Leczenie wspomoczne obejmowało leki: obniżające ciśnienie tętnicze (75 %), obniżające poziom lipidów (35 %, głównie statyny – 28 %), kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwzakrzepowe (47 %).

Leczenie przez 4,3 roku kombinacją perindopryl/indapamid doprowadziło do istotnego statystycznie obniżenia względnego ryzyka punktu końcowego pierwotnego o 9 % (95 % CI [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyści z leczenia perindoprylem/indapamidem w porównaniu z placebo wynikały z istotnego statystycznie obniżenia względnego ryzyka śmiertelności ogólnej o 14 % (95 % CI [0,75; 0,98], p = 0,025); istotnego statystycznie obniżenia względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18 % (95 % CI [0,68; 0,98], p = 0,027); istotnego statystycznie obniżenia względnego ryzyka wszystkich zdarzeń nerkowych o 21 % (95 % CI [0,74; 0,86], p < 0,001).

W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych perindoprylem/indapamidem obserwowano istotne statystycznie obniżenie względnego ryzyka głównych zdarzeń makro- i mikrowaskularnych o 9 % (95 % CI [0,82; 1,00], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. W podgrupie pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano również istotne statystycznie obniżenie względnego ryzyka śmiertelności ogólnej o 16 % (95 % CI [0,73; 0,97], p = 0,019); istotne statystycznie obniżenie względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20 % (95 % CI [0,66; 0,97], p = 0,023); istotne statystycznie obniżenie względnego ryzyka wszystkich zdarzeń nerkowych o 20 % (95 % CI [0,73; 0,87], p < 0,001).

Farmakokinetyka.

Stosowanie perindoprylu/indapamidu i amlodypiny w stałej kombinacji nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu z ich stosowaniem jako leków monoterapeutycznych.

Perindopryl

Wchłanianie i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie (perindopryl jest lekiem prolekowym, a perindoprylat – aktywnym metabolitem). Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl tert-butylaminę należy przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dziennej rano przed posiłkiem. Istnieje zależność liniowa między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z ACE, i jest zależne od dawki.

Biotransformacja. Do krążenia wpływa 27 % przyjętej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się po 3–4 godzinach.

Wydalanie. Perindoprylat jest wydalany z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiąga się po 4 dniach.

Kategorie specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Wydalanie perindoprylatu jest zmniejszone u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Potrzeba dializy. Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Choroba wątroby. Farmakokinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość tworzonego perindoprylatu nie zmniejsza się (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Indapamid

Wchłanianie. Indapamid jest szybko i całkowicie wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godziny po przyjęciu doustnym.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza – 79 %.

Biotransformacja i wydalanie. Okres półtrwania wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie powoduje kumulacji.

Indapamid jest wydalany głównie z moczem (70 % dawki) i kałem (22 %) w postaci nieaktywnych metabolitów. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Amlodypina

Wchłanianie i biodostępność. W dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana po doustnym przyjęciu i osiąga maksymalne stężenie we krwi po 6–12 godzinach od przyjęcia. Biodostępność absolutna wynosi od 64 do 80 %. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Wydalanie. Okres półtrwania amlodypiny w osoczu wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie. Amlodypina w większości metabolizowana jest w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów, 60 % metabolitów wydala się z moczem, a 10 % – w postaci niezmienionej.

Kategorie specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wskaźnika AUC i czasu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Naruszenie funkcji wątroby. Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60 %.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Perindopres® Trio jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów, którzy wymagają terapii perindoprylem, indapamidem i amlodypiną w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Hemodializa;
Nieleczona niewydolność serca w dekompensacji;
Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w przypadku dawek 4 mg/1,25 mg/5 mg oraz 4 mg/1,25 mg/10 mg;
Umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) w przypadku dawek 8 mg/2,5 mg/5 mg lub 8 mg/2,5 mg/10 mg;
Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, inne leki sulfonamidowe, pochodne dihydropirydyny, inne inhibitory ACE lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie „Skład”;
Ciąża lub planowanie ciąży (patrz punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
Okres karmienia piersią (patrz punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
W wywiadzie angioedem (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
Wrodzony lub idiopatyczny angioedem;
Encefalopatia wątrobowo-powrotnej;
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
Hipokaliemia;
Ciężkie nadciśnienie tętnicze;
Szok, w tym szok kardiogenny;
Przeszkoda odpływu z lewej komory serca (np. ciężki zwężenie aorty);
Niewydolność serca z niestabilną hemodynamiką po ostrym zawałcie mięśnia serca;
Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Jednoczesne stosowanie z lekiem sakubitril/valsartan (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego funkcjonalnego nerki (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem oddziałującym na RAAS (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię.

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą powodować hiperkaliemię, mianowicie: aliskiren, sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, immunosupresanty, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia pozanaczyniowego: metody leczenia, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych błon o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanego, prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz punkt „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia błony dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciw nadciśnieniu.

Sakubitril/valsartan: jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny i ACE może zwiększyć ryzyko wystąpienia angioedemu. Leczenie sakubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Perindopryl/indapamid .

Zgłaszano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i nasilenie jego toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z indapamidem i lekami litu nie jest zalecane. Jednakże, jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Perindopryl.

Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek, chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Blokery receptorów angiotensyny: z opublikowanych danych wiadomo, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie wiązało się z większym występowaniem hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na RAAS. Stosowanie podwójnej blokady (czyli kombinacji inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak angioedem (obrzęk naczynioruchowy).

Leki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid itp.), sole potasu: ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (addytywny efekt hiperkaliemizujący). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednakże, jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często kontrolować poziom potasu w osoczu. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): u pacjentów jednoczesnie stosujących ko-trimoksazol możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju hiperkaliemii (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amlodypina.

Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach obserwowano migotanie komór serca z końcem śmiertelnym i kolaps naczyniowo-sercowy w połączeniu z hiperkaliemią po wewnątrzżylnej aplikacji werapamilu i dantrolenu. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, pacjentom z ustaloną lub podejrzaną złośliwą hipertermią.

Grapefruit lub sok grejpfrutowy: u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie biodostępności amlodypiny, co prowadzi do nasilenia efektu hipotensyjnego.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi.

Perindopryl/indapamid.

Baklofen: nasila działanie hipotensyjne. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciw nadciśnieniu.

Perindopryl/indapamid.

NLPZ, w szczególności duże dawki kwasu acetylosalicylowego: możliwe osłabienie działania hipotensyjnego przy jednoczesnym przepisywaniu inhibitorów ACE i NLPZ, takich jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 oraz nieselektywne NLPZ. Także taka kombinacja może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia poziomu potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Taką kombinację należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni przywrócić równowagę wodną i rozważyć konieczność monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej i w trakcie dalszego leczenia.

Perindopryl.

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemiczne): badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z lekami przeciwcukrzycowymi może prowadzić do nasilenia działania obniżającego poziom glukozy z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen może występować szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

Diuretyki: możliwe nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE, szczególnie u pacjentów z zaburzonym stanem wodno-elektrolitowym. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej, spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem terapii inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania diuretyku stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, ewentualnie po zmniejszeniu dawki diuretyku. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton): przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według skali New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutową < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kaliiemii i kreatyninii co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Racecadotryl: inhibitory ACE (np. perindopryl) mogą powodować rozwój angioedemu. To ryzyko może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z racecadotrylem (lekiem stosowanym w leczeniu ostrej biegunki).

Inhibitory mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus): u pacjentów jednoczesnie stosujących inhibitory mTOR możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju angioedemu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Indapamid.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia hipokaliemii indapamid należy przepisywać ostrożnie w kombinacji z lekami, które mogą powodować rozwój paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsades de pointes”, takimi jak:

leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol);
niektóre neuroleptyki (chloropromazyna, cyamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpryd, sulpryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (doperydol, haloperidol), inne neuroleptyki (pimozyd);
inne leki, takie jak beprydyl, cisapryd, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryn, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winokamin dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna.

Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu w osoczu, w razie potrzeby korygować go i kontrolować interwał QT.

Amfoterycyna B dożylne, gluko- i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające (stymulujące perystaltykę): zwiększają ryzyko obniżenia poziomu potasu w osoczu (efekt addytywny). Należy kontrolować zawartość potasu w osoczu i korygować ją w razie potrzeby, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z glikozydami nasierdziowymi. Zaleca się stosowanie leków przeczyszczających, które nie stymulują perystaltyki.

Preparaty naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają nasileniu efektów toksycznych preparatów naparstnicy. Należy kontrolować poziom potasu, magnezu we krwi i EKG, a także w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Allopurinol: jednoczesne stosowanie z indapamidem może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amłodypina.

Inhibitory CYP3A4: przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4, w szczególności z silnymi induktorami CYP3A4 (np. z walerianą (Hypericum perforatum), ryfampicyną).

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z inhibitorami CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltyazem) może powodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W takich przypadkach może być konieczna kliniczna obserwacja pacjenta i dobór dawki.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w kombinacji z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładne monitorowanie.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi.

Perindopryl/indapamid/amlodypina.

Antydepresanty podobne do imipraminy (trójcykliczne), neuroleptyki: nasilają działanie hipotensyjne i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Inne leki przeciw nadciśnieniu: mogą powodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd: osłabienie działania hipotensyjnego (z powodu zatrzymania wody i soli przez kortykosteroidy).

Perindopryl.

Leki przeciw nadciśnieniu i rozkurczacze naczyń: jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi rozkurczaczami naczyń może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytotoksyczne, immunosupresanty, kortykosteroidy systemowe lub prokainamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia leukopenii.

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków stosowanych w znieczuleniu.

Diuretyki (tiazydowe i pętlowe): wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami diuretyków może prowadzić do odwodnienia, co zwiększa ryzyko hipotensji na początku terapii perindoprylem.

Gliptyny (linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna): u pacjentów otrzymujących kombinację gliptyny i inhibitora ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia angioedemu, ponieważ gliptyna zmniejsza aktywność dipeptydyl peptydazy-I (DPP-I).

Sympatomietyki: możliwe osłabienie działania hipotensyjnego inhibitorów ACE.

Preparaty złota: przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i wstrzykiwalnych preparatów złota (sodowy aurotiomalan) rzadko zgłaszano reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (rumień), nudności, wymioty i hipotensja).

Indapamid.

Metformina: ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w wyniku możliwego rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych. Nie należy przepisywać metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

W przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem diuretyków rośnie ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Dlatego przed ich przyjęciem należy przywrócić równowagę wodną.

Sole wapnia: ryzyko wystąpienia hiperkalcemii ze względu na zmniejszenie wydalania wapnia z moczem.

Cyklosporyna: ryzyko podwyższenia stężenia kreatyniny bez wpływu na poziom cyklosporyny krążącej, nawet jeśli nie ma niedoboru wody i sodu.

Amlodypina.

Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna: w badaniach klinicznych dotyczących interakcji wykazano, że amlodypina nie wpływa na ich farmakokinetykę.

Takrolimus: ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności, należy kontrolować poziom takrolimusu w osoczu i w razie potrzeby dostosować jego dawkę.

Inhibitory mechanicznego celu rapamycyny (mTOR): takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna: nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano zwiększenie wahania minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio od 0 do 40 %). U pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Simwastatyna: stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w połączeniu z 80 mg simwastatyny doprowadziło do 77 % zwiększenia stężenia simwastatyny w porównaniu z jej przyjmowaniem jako monoterapii. Pacjentom przyjmującym amlodypinę należy ograniczyć dawkę simwastatyny do 20 mg na dobę.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Wszystkie poniżej wymienione ostrzeżenia dotyczące każdego składnika leku dotyczą również stałej kombinacji Perindopres® Trio.

Lit. Jednoczesne stosowanie litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu nie jest ogólnie zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada układu RAA. Dane wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA poprzez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli leczenie z jednoczesnym zastosowaniem dwóch blokerów układu RAA jest uznawane za absolutnie konieczne, może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek.

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub substytuty soli zawierające potas.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas nie jest ogólnie zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii immunosupresyjnej, z allopurynolem, prokainamidem lub w połączeniu z tymi czynnikami, szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich infekcji, w niektórych przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Ponadto pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie infekcji (np. ból gardła, podwyższona temperatura ciała) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroba nerek naczyniowa. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek jest zwiększone podczas leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą objawiać się jedynie nieznacznymi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Leczeniem choroby nerek naczyniowej jest rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być korzystne dla pacjentów z chorobą nerek naczyniowej oczekujących na operację lub gdy operacja jest niemożliwa.

Jeśli lek Perindopres® Trio w dawkach 4 mg/1,25 mg/5 mg oraz 4 mg/1,25 mg/10 mg jest przepisywany pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego stanu, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych, od niskiej dawki, z kontrolą funkcji nerek i stężenia potasu we krwi, ponieważ u niektórych pacjentów obserwowano funkcjonalną niewydolność nerek, która była odwracalna po odstawieniu leku.

Nie należy przepisywać leku Perindopres® Trio w dawkach 8 mg/2,5 mg/5 mg lub 8 mg/2,5 mg/10 mg pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego stanu. W takim przypadku leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych, od dawki niższej niż zalecana dawka leku.

Podatność na reakcje alergiczne/światłoprzeciwny obrzęk. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia światłoprzeciwnego obrzęku twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia.

W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku obrzęku ograniczającego się do obszaru twarzy i warg stan pacjenta zwykle się poprawia bez terapii, a do złagodzenia objawów może być pomocne podanie leków przeciwhistaminowych.

Światłoprzeciwny obrzęk towarzyszący obrzękowi krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtanię lub krtanię z ryzykiem wystąpienia obturacji dróg oddechowych, wymagana jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub zapewnienie przepływu dróg oddechowych.

Zgłaszano, że u osób rasy czarnej inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie światłoprzeciwnego obrzęku w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci z historią światłoprzeciwnego obrzęku, który nie był związany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpiły rzadkie przypadki wystąpienia światłoprzeciwnego obrzęku jelitowego. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano obrzęku twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie światłoprzeciwnego obrzęku jelitowego stawiano podczas tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy światłoprzeciwnego obrzęku ustąpiły. W przypadku różnicowania przyczyny bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia światłoprzeciwnego obrzęku jelitowego.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju światłoprzeciwnego obrzęku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racecadotrilu) i inhibitorów ACE może również zwiększyć ryzyko rozwoju światłoprzeciwnego obrzęku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racecadotrylem) u pacjentów przyjmujących perindopryl należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirylimusu). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju światłoprzeciwnego obrzęku (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem oddychania lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia długotrwałych, zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizującej lekami zawierającymi jad owadów (pszczoły, osy). Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensybilizacji i unikać ich przepisywania podczas immunoterapii środkami zawierającymi substancje trujące pochodzenia zwierzęcego.

Jednak u pacjentów wymagających jednoczesnego przepisywania inhibitorów ACE i terapii desensybilizującej, można uniknąć tych reakcji poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitora ACE co najmniej 24 godziny przed przeprowadzeniem desensybilizacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy LDL. Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania plazmaferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanowego wystąpiły zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne. Rozwoju tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorem ACE przed każdą plazmaferezą.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwhypertensyjnych.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu RAA. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Encefalopatia wątrobowa. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej. Encefalopatia wątrobowa jest przeciwwskazaniem do stosowania leku.

Światłoczułość. Zgłaszano przypadki reakcji światłoczułości u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykami. W razie konieczności wznowienia przyjmowania diuretyków należy chronić wrażliwe obszary skóry przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznych źródeł ultrafioletu.

Funkcja nerek. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stosowanie leku jest przeciwwskazane. Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) przeciwwskazane jest leczenie lekiem Perindopres® Trio zawierającym kombinację perindoprylu/indapamidu w dawkach 8 mg/2,5 mg (czyli Perindopres® Trio 8 mg/2,5 mg/5 mg oraz 8 mg/2,5 mg/10 mg). Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów uszkodzenia nerek badania laboratoryjne krwi wykazują objawy funkcjonalnej niewydolności nerek, leczenie należy przerwać; możliwe jest wznowienie leczenia w niższej dawce lub jednym z komponentów. Takim pacjentom należy często monitorować potas i kreatyninę: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie terapeutycznej stabilizacji. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nie zaleca się stosowania tej kombinacji pacjentom z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów itp.): znaczna stymulacja układu RAA obserwowana była głównie w związku z perindoprylem w przypadku wyraźnego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta bezsodowa lub długotrwałe leczenie diuretykami), u pacjentów z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym, przy zwężeniu tętnic nerkowych, niewydolności serca lub u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzusze. Blokowanie tego układu inhibitorem ACE, szczególnie podczas pierwszego przyjęcia i w pierwszych dwóch tygodniach leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co wskazuje na obecność funkcjonalnej niewydolności nerek. Czasem może to mieć ostry początek i bardzo rzadko wystąpić w dowolnym czasie. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami mózgowymi znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne wykazują największą skuteczność, jeśli nie ma zaburzeń funkcji nerek lub są one nieznaczne (stężenie kreatyniny około poniżej 25 mg/l, czyli 220 μmol/l, u dorosłych).

U pacjentów starszych stężenie kreatyniny w osoczu krwi powinno odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku stosowania diuretyków na początku leczenia prowadzi do obniżenia filtracji kłębuszkowej. W wyniku tego możliwe jest wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Tymczasowa funkcjonalna niewydolność nerek nie ma negatywnych konsekwencji u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może nasilić istniejące zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z niewydolnością nerek można stosować amlodypinę w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Perindopres® Trio u pacjentów z dysfunkcją nerek nie były prowadzone. Dla pacjentów z zaburzoną funkcją nerek dawkowanie stałej kombinacji Perindopres® Trio powinno odpowiadać indywidualnie dobranym dawkom pojedynczych składników.

Hipotensja, niedobór wody i elektrolitów. Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z istniejącym niedoborem sodu (szczególnie u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego konieczne jest systematyczne monitorowanie objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić na tle współistniejącego wymiotowania lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w surowicy krwi.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji może być konieczne wewnętrzne podanie izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku. Po przywróceniu objętości krwi krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie może być wznowione w niższej dawce lub jednym z komponentów leku.

Początkowo obniżenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego bardzo ważne jest regularne laboratoryjne monitorowanie tego parametru. Częstsza kontrola jest konieczna u pacjentów starszych i pacjentów z marskością wątroby (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemią może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego; częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu. Leczenie kombinacją indapamidu z perindoprylem i amlodypiną nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania każdego leku przeciwhypertensyjnego w połączeniu z diuretykiem, należy regularnie monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

U niektórych pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano wzrost stężenia potasu w osoczu krwi. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas lub substytutów soli zawierających potas; przyjmowanie innych leków, które powodują wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol). Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas może również prowadzić do znacznego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. Jeśli jednoczesne przyjmowanie perindoprylu i któregokolwiek z wymienionych leków jest uznawane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością, często kontrolując poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Obniżenie poziomu potasu przy hipokaliemii jest głównym ryzykiem przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych. Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia hipokaliemii (< 3,4 mmol/l) u pacjentów z wysokim ryzykiem (pacjenci starsi i/lub niedożywieni, pacjenci przyjmujący wiele leków, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzuszu, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i pacjenci z niewydolnością serca). W przypadku wystąpienia hipokaliemii wzrasta kardiotoxyczność glikozydów nasierdziowych i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Pacjenci z wydłużonym odstępie QT wrodzonym lub iatrogenicznym również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, mogą sprzyjać rozwojowi ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym paroksystycznej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, która może być śmiertelna.

We wszystkich tych przypadkach konieczna jest częstsza kontrola poziomu potasu w surowicy krwi. Pierwsze oznaczenie tego parametru należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia.

W przypadku obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi konieczna jest jego korekta. Hipokaliemia wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być oporna na leczenie, jeśli nie koryguje się poziomu magnezu w surowicy krwi.

Poziom magnezu. Wykazano, że diuretyki tiazydowe i powiązane z nimi diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do nieznacznego i tymczasowego wzrostu stężenia wapnia w osoczu krwi. Znacznie podwyższone poziomy wapnia mogą być wynikiem wcześniej niezdiagnozowanego hiperparatireozy. Leczenie należy przerwać do czasu przeprowadzenia badania funkcji przytarczyc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kaszel. Zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę iatrogenną etiologię kaszlu. Jeśli nadal preferuje się przepisanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację terapii.

Choroba miażdżycowa. Ryzyko wystąpienia hipotensji istnieje u wszystkich pacjentów, ale perindopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niskiej dawki.

Kryzis nadciśnieniowy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny u pacjentów w stanie kryzisu nadciśnieniowego nie zostały zbadane.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Pacjentom z niewydolnością serca amlodypinę należy przepisywać z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III, IV według funkcjonalnej klasyfikacji New York Heart Association – NYHA) częstotliwość wystąpienia obrzęku płucnego przy stosowaniu amlodypiny była wyższa w porównaniu z placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ zwiększają one ryzyko wystąpienia zdarzeń kardiowaskularnych i śmiertelnych skutków.

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień IV) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. Leczenia β-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwieniem serca nie należy przerywać: inhibitor ACE dodaje się do β-blokera.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Inhibitory ACE należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z przeszkodą odpływu z lewej komory.

Pacjenci z cukrzycą. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu we krwi) należy rozpocząć pod nadzorem medycznym od zmniejszonej dawki początkowej.

U chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi lub insulinę należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu terapii inhibitorem ACE.

U chorych na cukrzycę ważne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie gdy poziom potasu jest obniżony.

Cechy rasowe. Perindopryl, jak i inne inhibitory ACE, prawdopodobnie mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi tych pacjentów.

Zabieg chirurgiczny/aniestezja. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję podczas przeprowadzania anestezji, szczególnie podczas stosowania środka znieczulającego prowadzącego do obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego podczas leczenia inhibitorami ACE długodziałającymi, takimi jak perindopryl, zaleca się odstawienie leku, jeśli to możliwe, jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Zaburzenia funkcji wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i rozwijającym się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub występuje znaczny wzrost stężenia enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i przeprowadzić odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby obserwuje się wydłużony okres półwydalenia amlodypiny i wyższe wartości AUC; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższych dawek, zachowując ostrożność na początku terapii i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może być potrzebne stopniowe dopasowanie dawki i dokładne monitorowanie.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Perindopres® Trio u pacjentów z dysfunkcją wątroby nie były prowadzone. Ponieważ znane są efekty poszczególnych składników stałej kombinacji Perindopres® Trio, lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby i należy go stosować z ostrożnością u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego może występować tendencja do zwiększenia liczby napadów podagry.

Pacjenci starsi. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie. Dawkę pacjentom starszym należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Wypływ wodny z błony naczyniowej, krótkowzroczność (miopia) i wtórna jaskra kątowa. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu wodnego z błony naczyniowej z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą jaskrą kątową. Objawy obejmują ostry początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczone ostre jaskry kątowe mogą prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze odstawienie leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leków operacyjnych, medycznych lub chirurgicznych. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry kątowej może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 23 mg/porcję sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Perindopres® Trio jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka efektu teratogennego w wyniku przyjmowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są ostateczne, dlatego nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Leku nie można stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym zajść w ciążę. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajść w ciążę należy przepisać na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa w okresie ciąży.

Jeśli potwierdza się ciążę podczas leczenia inhibitorem ACE, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym alternatywnym lekiem dozwolonym w okresie ciąży.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli kobieta przyjmowała inhibitory ACE od II trymestru ciąży, dziecku zaleca się przeprowadzenie ultrasonograficznego badania funkcji nerek i kości czaszki. Noworodkom, których matki w okresie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Indapamid. Dane dotyczące stosowania indapamidu w okresie ciąży są ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Przy długotrwałym stosowaniu diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży możliwe jest zmniejszenie objętości krwi krążącej i krążenia maciczno-płodowego, co może prowadzić do niedokrwienia płodowo-płacodowego i opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto rzadko u noworodków obserwowano hipoglikemię i trombocytopenię. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą przy podawaniu wysokich dawek.

Okres karmienia piersią. Perindopres® Trio jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią na czas leczenia lub odstawieniu leku w okresie karmienia piersią, biorąc pod uwagę ważność terapii dla matki.

Perindopryl. Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. Szczególnie w okresie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka należy przepisać leczenie alternatywne z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią.

Indapamid. Dostępna informacja dotycząca przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki jest niewystarczająca. Mogą rozwinąć się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/dzieci nie może być wykluczone.

Indapamid należy do diuretyków tiazydopodobnych, których stosowanie w okresie karmienia piersią wiązano ze zmniejszeniem i zahamowaniem laktacji.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki początkowej przyjmowanej przez matkę, którą otrzymuje niemowlę, szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Plodność.

Perindopryl i indapamid. Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samic i samców zwierząt. Nie oczekuje się wpływu na płodność człowieka.

Amlodypina. Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemnika u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Brakuje danych klinicznych dotyczących potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. Wiadomo, że badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ amlodypiny na płodność samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Badania dotyczące wpływu leku Perindopres® Trio na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi automatyzowanymi systemami nie były prowadzone.

Perindopryl i indapamid nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Możliwe jest zaburzenie reakcji w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności u pacjenta. W związku z tym może pogorszyć się zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi automatyzowanymi systemami. Zaleca się ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie 1 tabletki leku Perindopres® Trio na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Stosowanie stałej kombinacji nie jest wskazane w leczeniu wstępnym.

W razie potrzeby dawkę stałej kombinacji Perindopres® Trio można zmienić lub może być zalecane indywidualne dobranie dawek poszczególnych składników.

Grupy pacjentów szczególne.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Leczenie lekiem Perindopres® Trio jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirem kreatyniny poniżej 30 ml/min). Przeciwwskazane jest przepisywanie leku Perindopres® Trio w dawkach 8 mg/2,5 mg/5 mg oraz 8 mg/2,5 mg/10 mg pacjentom z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia (klirem kreatyniny 30–60 ml/min). Zwykła opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu we krwi.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy wziąć pod uwagę, że eliminacja perindoprylatu u pacjentów w wieku podeszłym jest obniżona (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”). Przepisywanie leku Perindopres® Trio pacjentom w wieku podeszłym jest możliwe z uwzględnieniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie lekiem Perindopres® Trio jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Lek Perindopres® Trio należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na brak zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Perindopres® Trio u dzieci, dlatego nie należy go stosować w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Perindopres® Trio u ludzi.

W przypadku przedawkowania kombinacji perindopryl/indapamid najpowszechniejszą niepożądaną reakcją jest hipotensja tętnicza, która czasem może towarzyszyć nudnościom, wymiotom, drgawkom, zawrotom głowy, senności, dezorientacji, oligurii, która może postępować do anurii (na skutek hipowolemii). Może wystąpić zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia sodu i potasu w osoczu).

Pierwsza pomoc obejmuje szybkie usunięcie leku z organizmu: przepłukanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego, a następnie przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej w warunkach szpitalnych, aż do powrotu tych parametrów do normy.

W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby należy podać wewnętrznie (i.v.) roztwór izotoniczny chlorku sodu lub zastosować inną metodę przywrócenia objętości krwi.

Perindoprylat, forma czynna perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone.

Na podstawie dostępnych danych można przypuszczać, że przyjęcie bardzo dużych dawek prowadzi do nadmiernej wazodilatacji obwodowej i odruchowej tachykardii. Opisano przypadki wyraźnej, prawdopodobnie długotrwałej hipotensji systemowej i wstrząsu zakończonego śmiercią.

Klinicznie wyraźna hipotensja spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddychania, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz monitorowania objętości krwi krążącej i diurezy.

Podanie wazokonstryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań. Wewnętrzne (i.v.) podanie glukonianu wapnia może pomóc w skorygowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach przepłukanie żołądka może być wskazane. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, hemodializa uznawana jest za nieskuteczną.

Efekty uboczne.

Najczęstszymi efektami ubocznymi obserwowanymi podczas stosowania perindoprylu, indapamidu i amlodypiny oddzielnie są zawroty głowy, ból głowy, parestezje, senność, dysgezja, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie, szum w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, napływy gorąca, hipotensja tętnicza (i związane z nią objawy), duszność, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, zaparcia, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka skórna, wysypka makularna i plamnicza, skurcze mięśni, obrzęk kostek, osłabienie, obrzęk i zmęczenie, a także hipokaliemia**.

Należy uprzedzić pacjenta o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów anurii/oligurii, napływów gorąca, a także depresji, ciemnienia w oczach, nudności, wymiotów, skurczów mięśni, dezorientacji, które mogą wskazywać na rozwój zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNS ADH).

Podczas leczenia perindoprylem, indapamidem lub amlodypiną obserwowano następujące efekty uboczne, które pod względem częstości występowania zostały sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje. Zapalenie nosa: perindopryl – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego. Eozynofilia: perindopryl – rzadko*; agranulocytoza: perindopryl i indapamid – bardzo rzadko; anemia aplastyczna: indapamid – bardzo rzadko; pancytopenia: perindopryl – bardzo rzadko; leukopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina – bardzo rzadko; neutropenia: perindopryl – bardzo rzadko; anemia hemolityczna: perindopryl, indapamid – bardzo rzadko; trombocytopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości: amlodypina – bardzo rzadko, indapamid – rzadko.

Ze strony układu endokrynnego. ZNS ADH: perindopryl – rzadko.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń odżywiania. Hipoglikemia: perindopryl – rzadko*; hiperkaliemia, ustępująca po odstawieniu leku: perindopryl – rzadko*; hiponatremia: perindopryl i indapamid – rzadko*; hiper-glikemia: amlodypina – bardzo rzadko; hiperkalcemia: indapamid – bardzo rzadko; obniżenie stężenia potasu we krwi do stanu hipokaliemii**, w tym poważnej u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka: indapamid – często, hipochloremia (indapamid – rzadko), hipomagnezemia (indapamid – rzadko).

Ze strony psychiki. Bezsenność: amlodypina – rzadko; zaburzenia nastroju (w tym niepokój): amlodypina, perindopryl – rzadko; depresja: perindopryl i amlodypina – rzadko; zaburzenia snu: perindopryl – rzadko; dezorientacja: perindopryl – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko.

Ze strony układu nerwowego. Zawroty głowy: perindopryl i amlodypina – często; ból głowy: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; parestezje: perindopryl – często, indapamid – rzadko, amlodypina – rzadko; senność: perindopryl – rzadko*, amlodypina – często; hipestezja: amlodypina – rzadko; dysgezja: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; drżenie: amlodypina – rzadko; omdlenia: perindopryl – rzadko*, indapamid – nieznana częstość, amlodypina – rzadko;

hipertensja: amlodypina – bardzo rzadko; neuropatia obwodowa: amlodypina – bardzo rzadko; zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy): amlodypina – nieznana częstość; udar, potencjalnie spowodowany nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl – bardzo rzadko; w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej: indapamid – nieznana częstość.

Ze strony narządów wzroku. Zaburzenia wzroku: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – nieznana częstość; podwójne widzenie: amlodypina – często; krótkowzroczność: indapamid – nieznana częstość; nieostre widzenie: indapamid – nieznana częstość; wypływ cieczy do warstwy naczyniówki: indapamid – nieznana częstość.

Ze strony narządów słuchu i błędnika. Szum w uszach: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; zawroty głowy: perindopryl – często, indapamid – rzadko.

Ze strony serca. Kołatanie serca: perindopryl – rzadko*, amlodypina – często; tachykardia: perindopryl – rzadko*; dławica piersiowa: perindopryl – bardzo rzadko; arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków): perindopryl i indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko; zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko; paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „pistoletowa” (torsade de pointes), potencjalnie śmiertelna: indapamid – nieznana częstość.

Ze strony układu naczyniowego. Napływy gorąca: amlodypina – często, perindopryl – rzadko; hipotensja (i związane z nią objawy): perindopryl – często, indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko; zapalenie naczyń: perindopryl – rzadko*, amlodypina – bardzo rzadko; zespół Raynauda: perindopryl – nieznana częstość.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej. Kaszel: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; duszność: perindopryl i amlodypina – często; skurcz oskrzeli: perindopryl – rzadko; eozynofilowe zapalenie płuc: perindopryl – bardzo rzadko.

Ze strony układu pokarmowego. Ból brzucha: perindopryl i amlodypina – często; zaparcia: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; biegunka: perindopryl i amlodypina – często; dyspepsja: perindopryl i amlodypina – często; nudności: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; wymioty: perindopryl – często, indapamid i amlodypina – rzadko; suchość w ustach: perindopryl i amlodypina – rzadko, indapamid – rzadko; zmiana rytmu wypróżnień: amlodypina – często; hiperplazja dziąseł: amlodypina – bardzo rzadko; zapalenie trzustki: perindopryl, indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; zapalenie żołądka: amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Zapalenie wątroby: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko, indapamid – nieznana częstość; żółtaczka: amlodypina – bardzo rzadko; zaburzenia funkcji wątroby: indapamid – bardzo rzadko.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Świąd: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; wysypka: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; wysypka makularna i plamnicza: indapamid – często; pokrzywka: perindopryl i amlodypina – rzadko, indapamid – bardzo rzadko; obrzęk naczynioruchowy: perindopryl – rzadko, indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; łysienie: amlodypina – rzadko; purpura: indapamid i amlodypina – rzadko; przebarwienia skóry: amlodypina – rzadko; nadpotliwość: perindopryl i amlodypina – rzadko; egzantema: amlodypina – rzadko; reakcja fotouczulenia: perindopryl – rzadko*, indapamid – nieznana częstość, amlodypina – bardzo rzadko; nasilenie objawów łuszczycy: perindopryl – rzadko; pęcherzyca: perindopryl – rzadko*; zespół wielopostaciowego rumienia: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko; zespół Stevensa–Johnsona: indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; odspajające zapalenie skóry: amlodypina – bardzo rzadko; toksyczne martwicze zapalenie nabłonka: indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – nieznana częstość; obrzęk Quinckego: amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Skurcze mięśni: perindopryl i amlodypina – często; obrzęk kostek: amlodypina – często; ból stawów: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; ból mięśni: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; ból pleców: amlodypina – rzadko; możliwe nasilenie objawów istniejącego toczenia się: indapamid – nieznana częstość.

Ze strony nerek i układu moczowego. Zaburzenia oddawania moczu: amlodypina – rzadko; nokturia: amlodypina – rzadko; polakiuria: amlodypina – rzadko; ostra niewydolność nerek: perindopryl – rzadko, indapamid – bardzo rzadko; niewydolność nerek: perindopryl – rzadko, indapamid – bardzo rzadko; anuria/oliguria (rzadko – perindopryl).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Dysfunkcja erektilna: perindopryl, amlodypina i indapamid – rzadko; ginekomastia: amlodypina – rzadko.

Zaburzenia ogólne. Osłabienie: perindopryl i amlodypina – często; zwiększona zmęczalność: indapamid – rzadko, amlodypina – często; obrzęk: amlodypina – bardzo często; ból klatki piersiowej: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; ból: amlodypina – rzadko; niedowaga: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; obrzęki obwodowe: perindopryl – rzadko*; hipertermia: perindopryl – rzadko*.

Badania. Przyrost masy ciała: amlodypina – rzadko; spadek masy ciała: amlodypina – rzadko; podwyższenie stężenia mocznika we krwi: perindopryl – rzadko*; podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi: perindopryl – rzadko*; podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi: perindopryl – rzadko; podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych: perindopryl – rzadko, indapamid – nieznana częstość, amlodypina – bardzo rzadko; obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu: perindopryl – bardzo rzadko; wydłużenie odcinka QT w EKG: indapamid – nieznana częstość; podwyższenie stężenia glukozy we krwi: indapamid – nieznana częstość; podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi: indapamid – nieznana częstość.

Urazy, zatrucia i powikłania związane z przyjmowaniem leku. Upadki: perindopryl – rzadko*.

*Częstość efektów ubocznych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń, obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

**W badaniach II i III fazy porównujących dawki indapamidu 1,5 i 2,5 mg analiza stężenia potasu w osoczu wykazała działanie dawkowo-zależne indapamidu:

Indapamid 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu < 3,4 mmol/l obserwowano u 10 % pacjentów oraz < 3,2 mmol/l u 4 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wyniosło 0,23 mmol/l.

Indapamid 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu < 3,4 mmol/l obserwowano u 25 % pacjentów oraz < 3,2 mmol/l u 10 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wyniosło 0,41 mmol/l.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku „korzyść/ryzyko” dla danego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub po 9 blisterów w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Akcyjne „Farmaceutyczna firma „Darnica”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.