Перасин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЕРАСИН (PERASIN)

Состав:

действующие вещества: piperacillin, tazobactam;

1 флакон содержит пиперациллина (в форме пиперациллина натрия) 2 г, тазобактама (в форме тазобактама натрия) 0,25 г (для дозировки 2,25 г) или

1 флакон содержит пиперациллина (в форме пиперациллина натрия) 4 г, тазобактама (в форме тазобактама натрия) 0,5 г (для дозировки 4,5 г);

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: флаконы с белым или почти белым, возможно со сгустками, порошком.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинации пенициллинов, включая с ингибиторами бета-лактамаз. Код АТХ J01CR05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Пиперациллин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, подавляющий активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перегородки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам — бета-лактам, структурно схожий с пенициллинами, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, однако он не ингибирует ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включая многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазу, устойчивые к пиперациллину в монотерапии.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение

Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает минимальную подавляющую концентрацию (% T>МПК), считается основным фактором, определяющим фармакодинамическую эффективность пиперациллина.

Механизм устойчивости

Существует два механизма устойчивости к лекарственному средству Перасин:

• Инактивация пиперациллинового компонента бета-лактамазами, которые не ингибируются тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не защищает от бета-лактамаз широкого спектра действия (ESBLs) молекулярных классов А и D.
• Модификация пенициллинсвязывающих белков, приводящая к снижению сродства пиперациллина к молекулярной мишени у бактерии.

Кроме того, изменения проницаемости бактериальной мембраны, а также экспрессия многоканальных эффлюксных насосов могут вызвать резистентность бактерий к лекарственному средству Перасин, особенно грамотрицательных бактерий.

Пороговые значения

EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) установил клинические пороговые значения МПК для пиперациллина/тазобактама (02.12.2009, версия 1). Для целей тестирования антимикробной чувствительности установлена концентрация тазобактама 4 мг/л.

Патогенный микроорганизм	Связанные со штаммом пороговые значения, в зависимости от штамма (S ≤/R >)
Enterobacteriaceae	8/16
Pseudomonas	16/16
Грамотрицательные и грамположительные анаэробы	8/16
Пороговые значения независимо от штамма	4/16

Чувствительность streptococci предполагается на основании чувствительности к пенициллину.

Чувствительность staphylococci предполагается на основании чувствительности к оксациллину.

Чувствительность

Распространение приобретённой резистентности отдельных штаммов может различаться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если местное распространение резистентности ставит под сомнение целесообразность применения лекарственного средства для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций, следует проконсультироваться со специалистом.

Группы штаммов в зависимости от чувствительности к пиперациллину/тазобактаму

В основном чувствительные штаммы

Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, чувствительный к метициллину£ Staphylococcus species, Coagulase negative, чувствительные к метициллину Streptococcus pyogenes Streptococci (группа B)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Анаэробные грамположительные микроорганизмы Clostridium species Eubacterium species Peptostreptococcus species

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы группа Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species

Штаммы, для которых приобретённая резистентность может стать проблемой

Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecium $, + Streptococcus pneumoniae группа Streptococcus viridans

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumannii $ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia sрp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species

Микроорганизмы с природной резистентностью

Аэробные грамположительные микроорганизмы Corynebacterium jeikeium Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Legionella species Stenotrophomonas maltophilia +, $

Другие микроорганизмы Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

$ Штаммы со средней природной чувствительностью. + Штаммы, у которых наблюдается высокий уровень резистентности (свыше 50 %). £ Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к пиперациллину/тазобактаму.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальная концентрация пиперациллина и тазобактама после внутривенного введения (в течение более 30 минут) в дозе 4,5 г составляет 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение

Как пиперациллин, так и тазобактам приблизительно на 30 % связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от наличия других соединений. Связывание с белками метаболитов тазобактама незначительное.

Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, в частности в интерстициальной жидкости, желчном пузыре, лёгких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 % до 100 % по сравнению с плазменной. Как и при приёме других препаратов из группы пенициллинов, распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкое при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Биотрансформация

Пиперациллин метаболизируется до дезэтилового метаболита, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до одного микробиологически неактивного метаболита.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизменённом виде, 68 % принятой дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80 % принятой дозы — в неизменённом виде, а остаток — в виде одного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также секретируются в желчь. После введения однократной или многократных доз пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы крови составлял от 0,7 до 1,2 часа. Доза и продолжительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама увеличивался при снижении почечного клиренса. Введение тазобактама существенно не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама.

Особые группы пациентов

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается приблизительно на 25 % и 18 % соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл/мин наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 раза для пиперациллина и в 4 раза для тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

При гемодиализе выводится от 30 % до 50 % пиперациллина/тазобактама, а также дополнительно 5 % тазобактама выводится в виде метаболита. При перитонеальном диализе выводится приблизительно 6 % и 21 % дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, включая приблизительно 18 % дозы тазобактама в виде метаболита.

Педиатрическая популяция

При исследовании фармакокинетики в данной возрастной группе приблизительный показатель клиренса у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет сравнивали с показателем у взрослых. Средний показатель для возрастной группы (среднеквадратичное отклонение) составил 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Приблизительный клиренс пиперациллина у пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составил 80 % от этой величины. Средний для возрастной группы объём распределения пиперациллина (среднеквадратичное отклонение) составил 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста

Средний показатель периода полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами был длиннее на 32 % и 55 % соответственно. Эта разница, вероятно, обусловлена возрастными изменениями в клиренсе креатинина.

Раса

Различий в фармакокинетике пиперациллина и тазобактама у азиатских (n = 9) и европейских (n = 9) здоровых добровольцев, которым вводили однократную дозу 4,5 г, зафиксировано не было.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Перацин показано для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет:

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет:

• тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Лечение пациентов с бактериемией, возникающей одновременно или потенциально связанной с любой из вышеуказанных инфекций.

Лекарственное средство Перацин можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой, вероятно вызванной бактериальной инфекцией.

Применение при бактериемии, вызванной E. coli и K. pneumoniae (нечувствительными к цефтриаксону), продуцирующими расширенные бета-лактамазы, взрослым пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• осложненные внутрибрюшные инфекции.

Лекарственное средство Перацин можно применять для лечения педиатрических пациентов с нейтропенией и лихорадкой, вероятно вызванной бактериальной инфекцией.

Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу, антибактериальным средствам группы пенициллинов или вспомогательным веществам лекарственного средства.

Острые тяжелые аллергические реакции на другие бета-лактамные средства в анамнезе (например, цефалоспорины, монобактамы или карбапенемы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к удлинению нервно-мышечной блокады. С учетом схожего механизма действия ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым неполяризующим миорелаксантом, может удлиняться при введении пиперациллина.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут влиять на систему коагуляции крови, включая функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата. У пациентов, принимающих метотрексат, необходимо контролировать его уровень в сыворотке крови.

Пробенецид. Как и в случае с другими препаратами пенициллиновой группы, одновременное применение пробенецида и препарата Перацин приводит к удлинению периода полувыведения и снижению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако это не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови ни одного из препаратов.

Аминогликозиды. Пиперациллин отдельно или в комбинации с тазобактамом существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушениями функции почек легкой и средней степени. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболита М1 также существенно не изменялась при введении тобрамицина.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином.

Информацию о совместном применении пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Несовместимость».

Ванкомицин. Исследования выявили увеличение частоты острой почечной недостаточности у пациентов, которым одновременно вводили пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с отдельным введением ванкомицина. Некоторые из этих исследований показывают, что взаимодействие зависит от дозы ванкомицина.

Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не было зафиксировано.

Влияние на лабораторные анализы. Как и при применении других препаратов пенициллиновой группы, применение лекарственного средства Перацин может привести к ложноположительной реакции на наличие глюкозы в моче (при определении неферментативным методом). Следовательно, во время применения лекарственного средства Перацин рекомендуется ферментативный метод измерения глюкозы в моче.

Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. На измерение белка с помощью тест-полосок влияние отсутствует.

Прямая проба Кумбса может быть положительной.

Сообщалось о перекрестных реакциях с полисахаридами и полиуранозами, не являющимися компонентами клеточной стенки Aspergillus, при использовании тест-системы Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Положительные результаты вышеуказанных анализов у пациентов, принимавших лекарственное средство Перацин, необходимо подтверждать другими диагностическими методами.

Особенности применения.

При выборе данного лекарственного средства для лечения конкретного пациента следует учитывать целесообразность применения полусинтетического пенициллина широкого спектра действия на основании таких факторов, как тяжесть инфекции и распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам.

Перед началом применения лекарственного средства Перасин необходимо тщательно обследовать пациента на наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим бета-лактамным средствам (например, цефалоспоринам, монобактамам или карбапенемам) и другим аллергенам. Отмечались серьезные, а иногда и с летальным исходом реакции гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные, включая шок) у пациентов, получавших терапию пенициллинами, в том числе лекарственным средством с действующим веществом пиперациллин/тазобактам. Эти реакции более вероятны у лиц с чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. При возникновении серьезных реакций гиперчувствительности необходимо прекратить прием антибиотика; также может потребоваться введение адреналина и другие меры неотложной помощи.

Лекарственное средство Перасин может вызывать серьезные кожные побочные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулезный дерматит. При появлении у пациентов сыпи необходимо обеспечить тщательное наблюдение, а в случае прогрессирования — немедленно прекратить применение препарата.

При возникновении тяжелой стойкой диареи следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита, вызванного антибиотиками, который угрожает жизни. Его симптомы могут проявиться во время или после антибактериальной терапии. В таких случаях необходимо немедленно прекратить применение препарата.

Применение лекарственного средства Перасин может привести к появлению резистентных микроорганизмов, которые, в свою очередь, могут вызвать суперинфекцию.

У некоторых пациентов, принимавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда такие реакции были связаны с нарушениями коагуляции: временем свертывания крови, агрегацией тромбоцитов и протромбированным временем. Чаще всего такие нарушения отмечались у пациентов с почечной недостаточностью. При выявлении кровотечения введение антибиотиков следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Поскольку при длительной терапии могут развиться лейкопения и нейтропения, необходимо проводить периодический мониторинг показателей крови.

Как и при приеме других препаратов группы пенициллинов, при превышении рекомендованных доз у пациентов (особенно у пациентов с нарушением функции почек) возможно возникновение неврологических осложнений в виде нервно-мышечного возбуждения или судорог.

Данное лекарственное средство содержит натрий, поэтому это следует учитывать у пациентов, находящихся на диете с низким содержанием натрия.

У пациентов с низким уровнем калия в организме или у тех, кто принимает препараты, снижающие уровень калия, может развиться гипокалиемия. У таких пациентов необходимо периодически контролировать электролитный баланс.

Почечная недостаточность

С учетом потенциальной нефротоксичности пиперациллин/тазобактам следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Внутривенные дозы и интервалы введения должны быть скорректированы в зависимости от степени нарушения функции почек.

При вторичном анализе данных крупного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, в котором изучалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения часто используемых антибиотиков у тяжелобольных пациентов, применение пиперациллина/тазобактама ассоциировалось с меньшим показателем обратимой СКФ по сравнению с другими антибиотиками. Этот вторичный анализ показал, что пиперациллин/тазобактам был причиной задержки восстановления функции почек у этих пациентов.

Совместное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может увеличивать риск острой почечной недостаточности.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, пиперациллин, часто после лечения, продолжавшегося более 10 дней. ГЛГ — это опасный для жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов с ранними признаками патологической иммунной активации следует немедленно обследовать. При подтверждении диагноза ГЛГ лечение пиперациллином/тазобактамом, пиперациллином следует прекратить.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. На данный момент отсутствуют или ограничены данные о применении лекарственного средства Перасин у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие токсического влияния на плод, однако тератогенности не было при дозах, токсичных для организма матери. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Лекарственное средство Перасин можно применять в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрация тазобактама в грудном молоке не изучалась. Лечение женщин в период кормления грудью данным лекарственным средством показано только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность. Исследования на крысах показали, что внутрибрюшинное введение тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама не оказывает влияния на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не установлено.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Доза и частота введения лекарственного средства Перасин зависят от тяжести и локализации инфекции, а также от вероятных возбудителей.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Инфекции

Обычная доза препарата Перасин (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) составляет 4,5 г каждые 8 часов.

При нейтропении и тяжелой пневмонии рекомендуемая доза препарата (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) составляет 4,5 г каждые 6 часов.

Данная схема введения может также применяться для лечения пациентов с особенно тяжелыми формами других выявленных инфекций.

В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения для взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с указанием показаний или состояний:

Частота введения	Показания к применению Перацина в дозировке 4,5 г
Каждые 6 часов	Тяжелая пневмония
	Нейтропения у взрослых, вероятно, связанная с бактериальной инфекцией
Каждые 8 часов	Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)
	Осложненные внутрибрюшные инфекции
	Инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы)

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама
> 40	Коррекция дозы не требуется
20-40	Максимальная рекомендуемая доза: 4 г/0,5 г каждые 8 часов
< 20	Максимальная рекомендуемая доза: 4 г/0,5 г каждые 12 часов

В связи с тем, что гемодиализ выделяет 30–50 % пиперациллина за 4 часа, необходимо вводить одну дополнительную дозу пиперациллина/тазобактама 2 г/0,25 г после каждого сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или значением клиренса креатинина свыше 40 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

Инфекции

В таблице ниже приведены рекомендуемая частота применения и дозировка в зависимости от массы тела детей в возрасте от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний:

Доза в соответствии с массой тела и частота введения	Показания или состояния
80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама на 1 кг массы тела/каждые 6 часов	Нейтропения у детей, у которых наблюдается лихорадка, вероятно, вызванная бактериальной инфекцией*
100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на 1 кг массы тела/каждые 8 часов	Осложнённые внутрибрюшные инфекции*

* Не превышать максимальную дозу 4,5 г, введенную в течение 30 минут.

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама
> 50	Коррекция дозы не требуется
≤ 50	70 мг пиперациллина/8,75 мг тазобактама на 1 кг массы тела каждые 8 часов

Для детей на гемодиализе необходима одна дополнительная доза 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама на 1 кг массы тела после каждой процедуры диализа.

Дети в возрасте до 2 лет

Эффективность и безопасность лекарственного средства Перасин для лечения детей в возрасте до 2 лет не установлена.

Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют.

Продолжительность лечения

Обычно продолжительность лечения при большинстве показаний составляет 5–14 дней. Однако для определения продолжительности лечения необходимо руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования.

Способ применения

Лекарственное средство Перасин применяют в виде внутривенной инфузии (более 30 мин).

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного применения

Содержимое флакона необходимо растворить растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. При постоянном перемешивании восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут.

Содержимое флакона	Объем растворителя*, который следует добавить во флакон	Объемное замещение	Конечная концентрация на 1 мл
Пиперациллин/тазобактам 2 г/0,25 г	10 мл	1,6 мл	Пиперациллин: 172,4 мг/мл. Тазобактам: 21,5 мг/мл.
Пиперациллин/тазобактам 4 г/0,5 г	20 мл	3 мл	Пиперациллин: 173,9 мг/мл. Тазобактам: 21,7 мг/мл.

* Совместимые растворители для восстановления:

• Стерильная вода для инъекций¹.
• 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций.
• 5 % водный раствор глюкозы.

¹ Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одну дозу — 50 мл.

Восстановленные растворы должны быть извлечены из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама.

Восстановленные растворы могут быть дополнительно разбавлены до необходимого объема (от 50 мл до 150 мл) с одним из следующих совместимых растворителей:

• 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций;
• 5 % раствор глюкозы;
• 6 % раствор декстрана в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с законодательством.

Лекарственное средство Перасин предназначено только для однократного использования. Неиспользованный раствор не подлежит дальнейшему применению.

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки препарата. Большинство таких случаев, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендованных доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендованных доз для внутривенного введения (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

В случае передозировки необходимо прекратить дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама. Специфический антидот неизвестен.

Лечение — поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента.

Избыточную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таком побочном действии препарата, как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Среди наиболее серьезных побочных реакций отмечали псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые наблюдались у 1–10 пациентов из 10 000.

Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса–Джонсона не может быть оценена на основании имеющихся на данный момент данных.

В таблице ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов в основном с использованием терминов MedDRA. Данные о побочных реакциях приведены ниже по частоте их возникновения в порядке снижения тяжести.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Классы систем органов	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Часто	Кандидозная суперинфекция*
Редко	Псевдомембранозный колит
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Часто	Тромбоцитопения, анемия*
Нечасто	Лейкопения
Редко	Агранулоцитоз
Частота неизвестна	Панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия*
Со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактоидный шок*, анафилактический шок*, анафилактоидные реакции*, анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.
Со стороны метаболизма и питания
Нечасто	Гипокалиемия
Психические расстройства
Часто		Бессонница
Частота неизвестна		Бред*
Со стороны нервной системы
Часто	Головная боль
Нечасто	Судороги*
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто	Артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко	Носовое кровотечение
Частота неизвестна	Эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея
Часто	Боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия
Редко	Стоматит
Со стороны гепатобилиарной системы
Частота неизвестна	Гепатит*, желтуха
Поражения кожи и подкожной клетчатки
Часто	Высыпания, зуд
Нечасто	Многоформная эритема*, крапивница, макулопапулезные высыпания*
Редко	Токсический эпидермальный некролиз*
Частота неизвестна	Синдром Стивенса-Джонсона*, эксфолиативный дерматит, реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами*, острый генерализованный экзантематозный пустулез*, буллезный дерматит, пурпура
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей
Нечасто	Артралгия, миалгия
Со стороны функции почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна	Почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит*
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Часто	Жар, реакции в месте введения
Нечасто	Озноб
Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований
Часто	Повышение уровня аминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, снижение общего содержания белка и альбумина в крови, положительный прямой тест Кумбса, повышение уровня креатинина, щелочной фосфатазы, мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени
Нечасто	Снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлинение протромбинового времени
Частота неизвестна	Удлинение времени кровотечения, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови

* Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговый период.

Терапия пиперациллином была связана с увеличением числа случаев лихорадки и высыпаний у пациентов с муковисцидозом.

Влияние бета-лактамных антибиотиков

Терапия бета-лактамными антибиотиками, включая пиперацидин и тазобактам, может привести к проявлениям энцефалопатии и судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Готовые (в асептических условиях) растворы сохраняют стабильность не более 24 часов при температуре не выше 25 °С и до 48 часов — при хранении в холодильнике (2–8 °С).

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нельзя смешивать препарат Перасин с другими лекарственными средствами в одном шприце или инфузионном флаконе, за исключением случаев, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Если препарат Перасин необходимо применять одновременно с другим антибиотиком (например, с аминогликозидами), вводить препараты следует раздельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида.

Препарат Перасин не следует смешивать с другими веществами в шприце или инфузионном флаконе, поскольку совместимость не установлена.

Препарат Перасин следует вводить через инфузионную систему отдельно от любых других препаратов, если совместимость не доказана.

Из-за наличия химической нестабильности препарат Перасин не следует применять в растворах, содержащих только бикарбонат натрия.

Перасин не следует добавлять к препаратам крови или гидролизату альбумина.

Упаковка.

Флакон; по 1 или по 10 флаконов в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АНТИБИОТИКИ СА

ANTIBIOTICE SA

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Валея Лупулуй, 1, г. Яссы, 707410, Румыния

1, Valea Lupului Street, 707410, Iasi, Romania