Пексарит: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕКСАРИТ (PEXARITE)

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит пеметрекседа динатрия гемипентагидрат, что эквивалентно 100 мг или 500 мг пеметрекседа;

вспомогательные вещества: маннит (Pearlitol PF), кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до светло-желтого или зеленовато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Пеметрексед. Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пексарит (пеметрексед) — это противоопухолевое антифолатное средство разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед оказывает антифолатное разнонаправленное действие, угнетая тимидилатсинтетазу (TS),
дегидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу
(GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа в клетку происходит как с помощью восстановленного переносчика фолатов, так и с участием транспортных систем мембранного белка, связывающего фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы удерживаются в клетках и являются ещё более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамилирование — это процесс, зависящий от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более продолжительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в злокачественных клетках.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа изучались у 426 онкологических пациентов с различными одиночными опухолями после его применения в виде монотерапии путём 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед имеет постоянный объём распределения, равный 9 л/м². Исследования in vitro показали, что примерно 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печеночному метаболизму. Пеметрексед преимущественно выводится с мочой — 70–90 % введённой дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится транспортером ОАТ3 (транспортером органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови — 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Различия в клиренсе у пациентов являются умеренными и составляют 19,3 %. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови повышаются пропорционально увеличению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа остаётся стабильной в течение множественных циклов лечения.

Совместное применение цисплатина не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Приём пероральных добавок фолиевой кислоты и внутримышечное введение добавки витамина В₁₂ не влияют на фармакокинетику пеметрекседа.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная плевральная мезотелиома

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легкого

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед в качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого, у которых заболевание не прогрессировало после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Совместное применение вакцины против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими потенциально токсичными противоопухолевыми агентами, следует соблюдать повышенные меры безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть водой. Пеметрексед не вызывает образования пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровотечений, возникших в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений, вызванных пеметрекседом, которые исследователи не отнесли к серьезным. Кровотечения следует лечить в соответствии с местными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции или, реже, — клубочковой фильтрации. Совместное применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости следует тщательно контролировать клиренс креатинина.

Совместное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (например, пробенецида, пенициллина), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости следует тщательно контролировать клиренс креатинина.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен > 1600 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г/сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных явлений. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 45**–**79 мл/мин) следует избегать совместного применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого (см. раздел «Особенности применения»).

При отсутствии данных относительно потенциальной взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, имеющими длительный период полувыведения, таких как пиросикам или рофекоксиб, совместное применение этих препаратов пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого (см. раздел «Особенности применения»). Если совместное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксикам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют увеличения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки — из-за риска развития летальной генерализованной вакцинальной болезни (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совместное применение противопоказано) — из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию вследствие основного заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если она доступна (например, против полиомиелита) (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией (или панцитопенией) (см. раздел «Побочные реакции»); миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Миелосупрессию у пациентов необходимо контролировать в ходе лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до восстановления абсолютного числа нейтрофилов (ACN) до значения ≥ 1,5 × 10⁹/л и числа тромбоцитов до значения ≥ 100 × 10⁹/л. Снижение дозы в последующих циклах основывается на следующих показателях, полученных после предыдущего лечения: минимальное значение ACN, количество тромбоцитов и максимальная степень негематологической токсичности.

Наблюдалось меньшее общее токсическое действие и снижение гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени, при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в профилактических целях для уменьшения токсичности, связанной с терапией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать частоту и тяжесть кожных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому пеметрексед не следует применять таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) рекомендуется избегать приёма нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сут), в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения следует прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжёлые нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие нарушения, имели факторы риска развития почечных осложнений, включая дегидратацию, артериальную гипертензию или диабет. Также сообщалось о случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза в ходе постмаркетинговых исследований применения пеметрекседа отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство таких состояний исчезают после отмены пеметрекседа. У пациентов следует регулярно контролировать острый тубулярный некроз, снижение функции почек и признаки, а также симптомы нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемию).

Влияние пеметрекседа на скопления жидкости в полостях, таких как плевральный выпот и асцит, полностью не установлено. В ходе исследования II фазы с участием 31 пациента с одиночными опухолями и стабильным уровнем жидкости в серозных полостях не было выявлено различий в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренсе пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых не было жидкости в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам с значительным объёмом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности её дренирования.

Наблюдалось серьёзное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Тяжёлые сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения, редко наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении в комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых регистрировались такие события, имели предшествующие сердечно-сосудистые факторы риска (см. раздел «Побочные реакции»).

Большинство онкологических пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Сексуально зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздерживаться от половых контактов. В связи со способностью пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после его завершения.

Сообщалось о случаях лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Этих пациентов следует тщательно наблюдать и соблюдать осторожность при применении других радиосенсибилизирующих средств.

Сообщалось о случаях «лучевой памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Вспомогательные вещества

Пексарит, порошок для концентрата для раствора для инфузий 100 мг

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон и, следовательно, считается безнатриевым.

Пексарит, порошок для концентрата для раствора для инфузий 500 мг

Этот лекарственный препарат содержит приблизительно 54 мг натрия на флакон, что эквивалентно приблизительно 2,7 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г); это следует учитывать у пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Пеметрексед может вызывать генетические нарушения.

Сексуально зрелым мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не становиться отцами во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность.

Нет данных о применении пеметрекседа у беременных, однако, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать тяжёлые врождённые пороки при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Пеметрексед не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено возникновение побочных реакций у грудных детей. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения пеметрекседом (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

В связи со способностью пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть осторожными при управлении автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение в комбинации с цисплатином.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Пексарит составляет 500 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² ППТ в виде инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Необходимо обеспечить соответствующую гидратацию пациента до и/или после введения цисплатина.

Применение в виде монотерапии.

Для лечения неделенного рака легкого (НДРЛ) после предшествующей химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пексарит составляет 500 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации.

Для снижения частоты и тяжести кожных реакций следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его введения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально дважды в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Для уменьшения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо назначать витаминные добавки (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты должны принимать препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту (350**–**1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты; приём фолиевой кислоты должен продолжаться на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В₁₂ внутримышечно (1000 мкг) в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В₁₂ можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно быть ≥ 1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов — ≥ 100 × 10⁹/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина не должен превышать норму более чем в 1,5 раза. Уровень щелочной фосфатазы (АР), аспартатаминотрансферазы (АлАТ) и аланинаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Допустимым считается превышение уровней ферментов АР, АлАТ и АсАТ до 5 раз выше нормы при наличии опухоли печени.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно приостановить с учётом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблицах 1**–**3, соответствующими применению лекарственного средства Пексарит как монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы лекарственного средства Пексарит

(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина

Гематологическая токсичность

Показатели	Доза
Наименьшее значение ANC < 0,5 × 109/л и наименьшее значение тромбоцитов ≥ 50 × 109/л	75 % предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Наименьшее значение тромбоцитов < 50 × 109/л без учета наименьшего значения ANC	75 % предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Наименьшее значение тромбоцитов < 50 × 109/л при наличии кровотечения, без учета наименьшего значения ANC	50 % предыдущей дозы (для обоих препаратов)

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ≥ СТС 2 степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥ 3 степени введение лекарственного средства Пексарит следует приостановить до достижения более низких значений или таких значений, которые соответствовали бы исходным показателям до начала терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы лекарственного средства Пексарит
(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина

Негематологическая токсичностьa,b

	Доза лекарственного средства Пексарит (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3 или 4 степени, кроме мукозита	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3 или 4 степени	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Мукозит 3 или 4 степени	50 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы

aКритерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

bПомимо нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы лекарственного средства Пексарит и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы лекарственного средства Пексарит

(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина

Нейротоксичность

Степень CTCa	Доза лекарственного средства Пексарит (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
0–1	100 % предыдущей дозы	100 % предыдущей дозы
2	100 % предыдущей дозы	50 % предыдущей дозы

Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Лечение лекарственным средством Пексарит следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после снижения дозы дважды, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных реакций, чем пациенты моложе 65 лет. Необходимость в снижении доз отсутствует, за исключением рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта – Гольта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определённой методом сывороточного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизменённом виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов со скоростью клиренса креатинина не ниже 45 мл/мин, за исключением рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов со скоростью клиренса креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным для выработки рекомендаций по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина < 45 мл/мин, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Связь между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа не установлена. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) и/или аминотрансфераз > 3 раз от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или > 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени), отдельно не изучалось.

Способ применения.

Пексарит предназначен для внутривенного применения. Пексарит следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Предупреждения по приготовлению и применению лекарственного средства Пексарит изложены в разделе «Особые меры безопасности». Рекомендации по растворению и разведению лекарственного средства Пексарит приведены ниже.

Рекомендации по применению

Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии.
Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов лекарственного средства Пексарит. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.
Пексарит 100 мг: растворить содержимое флакона 100 мг с помощью 4,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Пексарит 500 мг: растворить содержимое флакона 500 мг с помощью 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхнуть каждый флакон до полного растворения порошка. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до жёлтого или зеленовато-жёлтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6–7,8. ТРЕБУЕТСЯ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.
Необходимый объём полученного раствора пеметрекседа далее нужно развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.
Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида.
Препараты для внутривенного введения следует визуально проверять на наличие твёрдых частиц и обесцвечивания перед введением. В случае наличия посторонних частиц раствор использовать нельзя.
Раствор пеметрекседа предназначен только для индивидуального использования. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Отсутствуют релевантные данные по применению лекарственного средства Пексарит в педиатрической практике для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы и немелкоклеточного рака лёгкого.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Кроме того, возможны инфекции как с лихорадкой, так и без неё, диарея и/или мукозит.

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/фолиевой кислоты.

Побочные реакции.

Побочные реакции при применении пеметрекседа как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых сообщалось наиболее часто: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщали о синдроме Стивенса – Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

В таблице 4 указаны побочные явления независимо от причины их возникновения, связанные с применением пеметрекседа как монотерапии или в сочетании с цисплатином, наблюдавшиеся в рамках ключевых регистрационных исследований и постмаркетингового периода.

Побочные реакции перечислены ниже по классам систем органов MedDRA. Для классификации частоты использовалась следующая терминология: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 4

Частота побочных явлений всех категорий независимо от причинности в рамках ключевых регистрационных исследований и постмаркетингового периода

Класс системы органов (MedDRA)	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	С неизвестной частотой
Инфекции и инвазии	Инфекционный фарингит	Сепсисb			Дермогиподермит
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Нейтропения Лейкопения Снижение уровня гемоглобина	Фебрильная нейтропения Снижение количества тромбоцитов	Панцитопения	Аутоиммунная гемолитическая анемия
Со стороны иммунной системы		Повышенная чувствительность		Анафилактический шок
Нарушения метаболизма и питания		Обезвоживание
Со стороны нервной системы		Нарушение вкуса Периферическая моторная нейропатия Периферическая сенсорная нейропатия Спутанность сознания	Цереброваскулярный случай Ишемический инсульт Внутричерепное кровоизлияние
Офтальмологические нарушения		Конъюнктивит Сухость глаз Повышенное слезотечение Сухой кератоконъюнктивит Отек век Заболевание поверхностного слоя глаз
Сердечные нарушения		Сердечная недостаточность Аритмия	Стенокардия Инфаркт миокарда Ишемическая болезнь сердца Наджелудочковая аритмия
Сосудистые нарушения			Периферическая ишемияс
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Легочная эмболия Интерстициальные болезни легкихbd
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Стоматит Анорексия Рвота Диарея Тошнота	Диспепсия Запор Боль в животе	Прямокишечное кровотечение Желудочно-кишечные кровотечения Перфорация кишечника Эзофагит Колитe
Гепатобилиарные нарушения		Повышение уровня аланинаминотрансферазы Повышение уровня аспартатаминотрансферазы		Гепатит
Со стороны кожи и подкожной ткани	Высыпания Шелушение кожи	Гиперпигментация Зуд Многоформная эритема Алопеция Крапивница		Эритема	Синдром Стивенса – Джонсонаb Токсический эпидермальный некролизb Пемфигоид Буллезный дерматит Приобретенный буллезный эпидермолиз Эритематозный отекf Псевдоцеллюлит Дерматит Экзема Пруриго
Со стороны мочевыделительной системы	Снижение клиренса креатинина Повышение уровня креатинина в крови	Почечная недостаточность Снижение скорости клубочковой фильтрации				Нефрогенный несахарный диабет Некроз почечных канальцев
Общие нарушения и реакции в месте введения	Слабость	Пирексия Боль Отеки Боль в груди Воспаление слизистой оболочки
Исследования		Повышение уровня гамма-глутамил- транспептидазы
Травмы, отравления и осложнения во время процедур			Лучевой эзофагит Лучевой пневмонит	Радиационный дерматит

аЗ нейтропенией и без нее.

bВ некоторых случаях летальный.

cИногда приводит к некрозу конечностей.

dС дыхательной недостаточностью.

eНаблюдается только в сочетании с цисплатином.

fПреимущественно нижних конечностей.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Приготовленный раствор. Химическая и физическая стабильность восстановленного и инфузионного раствора пеметрекседа была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре охлаждения от 2 °С до 8 °С. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если приготовленный раствор использован не сразу, пользователь несет ответственность за время и условия хранения перед использованием, которые не должны превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить при температуре 2–8 °C не более 24 часов.

Несовместимость.

Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например, с лактатным раствором Рингера и раствором Рингера для инъекций. Данные о несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать ни с каким другим препаратом.

Упаковка.

По 1 флакону порошка для концентрата для раствора для инфузий в картонной коробке или по 1 флакону порошка для концентрата для раствора для инфузий в защитном пластиковом футляре в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Юджиа Фарма Спешелитиз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сервей № 550, 551 и 552, Колтур Вилладж, Шамирпет Мандал, Медчал – Малкаджир, Округ Медчал, Штат Телангана, 500101 – Индия.