Pexarit

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PEXARIT (PEXARITE)

Composizione:

Principio attivo: pemetrexed;

1 flaconcino contiene pemetrexed disodico emipentaidrato, equivalente a 100 mg o 500 mg di pemetrexed;

Eccipienti: manitolo (Pearlitol PF), acido cloridrico concentrato, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere da bianca a giallo chiaro o giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico. Pemetrexed. Codice ATC L01B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Pexarit (pemetrexed) è un agente antifolatico antineoplastico con azione multifunzionale, che altera i principali processi metabolici dipendenti dai folati, necessari per la replicazione cellulare.

Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed esercita un'azione antifolatica multifunzionale, inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicina ammidoribonucleotide formiltransferasi (GARFT), enzimi folato-dipendenti chiave per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidilici e purinici. Il trasporto del pemetrexed all'interno della cellula avviene sia tramite il trasportatore di folati ridotti (RFC) sia attraverso sistemi di trasporto mediati da proteine di membrana leganti i folati. Una volta entrato nella cellula, il pemetrexed viene rapidamente ed efficacemente convertito in forme poliglutammate grazie all'enzima folilpoliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate vengono trattenute all'interno delle cellule e risultano essere inibitori ancora più potenti di TS e GARFT. La poliglutammazione è un processo dipendente dal tempo e dalla concentrazione, che si verifica maggiormente nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti sani. I metaboliti poliglutammato presentano un'emivita intracellulare più lunga, determinando un effetto prolungato del farmaco nelle cellule maligne.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed sono state studiate in 426 pazienti oncologici con diversi tumori solidi, dopo somministrazione come monoterapia mediante infusione endovenosa di 10 minuti, in dosi comprese tra 0,2 e 838 mg/m². Il pemetrexed ha un volume di distribuzione costante pari a 9 l/m². Studi in vitro hanno mostrato che circa l'81% del pemetrexed è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di insufficienza renale non influenza il legame proteico. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. Il pemetrexed viene principalmente eliminato attraverso le urine: dal 70 al 90% della dose somministrata viene escreto in forma invariata entro 24 ore dalla somministrazione. Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed viene attivamente escreto tramite il trasportatore OAT3 (trasportatore di anioni organici).

L'eliminazione plasmatica totale del pemetrexed è di 91,8 ml/min, mentre l'emivita plasmatica è di 3,5 ore nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina 90 ml/min).

La variabilità nell'eliminazione tra i pazienti è moderata e pari al 19,3%. L'esposizione sistemica totale al pemetrexed (AUC) e la concentrazione massima nel plasma aumentano proporzionalmente all'aumentare della dose. La farmacocinetica del pemetrexed rimane costante durante i cicli multipli di trattamento.

L'uso concomitante di cisplatino non influenza le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed. L'assunzione orale di acido folico e la somministrazione intramuscolare di vitamina B12 non alterano la farmacocinetica del pemetrexed.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mesotelioma maligno pleurico

Pemetrexed in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con mesotelioma maligno pleurico non resecabile.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Pemetrexed in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone non squamoso localmente avanzato o metastatico, in prima linea di chemioterapia.

Pemetrexed come monoterapia è indicato per il trattamento di mantenimento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone non squamoso localmente avanzato o metastatico, nei quali la malattia non ha progredito dopo chemioterapia a base di platino.

Pemetrexed come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone non squamoso localmente avanzato o metastatico, in seconda linea di chemioterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Periodo di allattamento.

Somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali di sicurezza.

Come per la manipolazione di altri agenti antineoplastici potenzialmente tossici, è necessario prestare particolare attenzione alle misure di sicurezza durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione di pemetrexed. Si raccomanda l'uso di guanti. Se la soluzione di pemetrexed dovesse venire a contatto con la cute, questa deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone. Se la soluzione di pemetrexed dovesse venire a contatto con una mucosa, questa deve essere accuratamente risciacquata con acqua. Pemetrexed non provoca la formazione di vesciche. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento delle emorragie indotte da pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di emorragie indotte da pemetrexed che non sono stati considerati gravi dagli sperimentatori. Le emorragie devono essere trattate secondo le pratiche locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Pemetrexed viene eliminato principalmente attraverso i reni in forma invariata, tramite secrezione tubulare o, più raramente, filtrazione glomerulare. La somministrazione concomitante di farmaci nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, diuretici dell'ansa, derivati del platino, ciclosporina) può determinare una riduzione della clearance di pemetrexed. Queste associazioni devono essere utilizzate con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere attentamente monitorata.

La somministrazione concomitante di sostanze che vengono anch'esse eliminate tramite secrezione tubulare (ad esempio probenecid, penicillina) può potenzialmente ridurre la clearance di pemetrexed. Questi medicinali devono essere combinati con pemetrexed con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere attentamente monitorata.

In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), alte dosi di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene > 1600 mg/giorno) e di acido acetilsalicilico (≥ 1,3 g/giorno) possono ridurre l'eliminazione di pemetrexed e quindi aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Pertanto, si raccomanda cautela nell'associazione di alte dosi di FANS o di acido acetilsalicilico con pemetrexed in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 45–79 ml/min), si deve evitare la somministrazione concomitante di pemetrexed con FANS (ad esempio ibuprofene) o acido acetilsalicilico in alte dosi nei 2 giorni precedenti la somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nei 2 giorni successivi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

In assenza di dati riguardo a potenziali interazioni con FANS a lunga emivita, come piroxicam o rofecoxib, la somministrazione concomitante di questi farmaci nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata deve essere sospesa 5 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nei 2 giorni successivi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Se la somministrazione concomitante di FANS è necessaria, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità, in particolare mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

Pemetrexed subisce un metabolismo epatico minimo. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani suggeriscono che pemetrexed non inibisce clinicamente in modo significativo la clearance di farmaci metabolizzati tramite CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

Interazioni comuni a tutti i citotossici.

Poiché il rischio di trombosi è aumentato nei pazienti oncologici, spesso viene loro somministrata una terapia anticoagulante. L'elevata variabilità individuale dello stato di coagulazione durante la malattia e la probabilità di interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapia antineoplastica richiedono un aumento della frequenza di monitoraggio dell'INR (Rapporto Normalizzato Internazionale) se si decide di utilizzare anticoagulanti orali in questi pazienti.

Associazione controindicata: vaccino contro la febbre gialla – a causa del rischio di sviluppare una malattia vaccinale generalizzata letale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Associazione non raccomandata: vaccini vivi attenuati (escluso il vaccino contro la febbre gialla, per il quale l'associazione è controindicata) – a causa del rischio di malattia sistemica, potenzialmente letale. Il rischio aumenta se il paziente presenta già immunosoppressione dovuta alla patologia sottostante. In tal caso, si deve utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile (ad esempio poliomielite) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il pemetrexed può inibire la funzione del midollo osseo, manifestandosi con neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); la mielosoppressione è generalmente la tossicità dose-limitante. È necessario monitorare la mielosoppressione nei pazienti durante il trattamento. Il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti fino al recupero del conte neutrofilo assoluto (CNA) a un valore ≥ 1,5 × 109/l e del numero di piastrine a un valore ≥ 100 × 109/l. La riduzione della dose nei cicli successivi si basa sui seguenti parametri ottenuti dal precedente trattamento: valore minimo del CNA, conteggio delle piastrine e gravità massima della tossicità non ematologica.

È stata osservata una tossicità complessiva inferiore e una riduzione della tossicità ematologica e non ematologica di grado 3/4, come neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4, quando è stata somministrata acido folico e vitamina B12 in precedenza. Pertanto, i pazienti in trattamento con pemetrexed devono ricevere acido folico e vitamina B12 a scopo profilattico per ridurre la tossicità associata al trattamento (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono state osservate reazioni cutanee in pazienti che non avevano ricevuto corticosteroidi. Una terapia preventiva con desametasone (o equivalente) può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'esperienza clinica con il farmaco in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min è limitata; pertanto, il pemetrexed non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ai pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 45–79 ml/min) si raccomanda di evitare l’assunzione di farmaci antiinfiammatori non steroidei, come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/giorno), per 2 giorni prima della somministrazione del pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata a cui è stata prescritta la terapia con pemetrexed, la terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei a lunga emivita di eliminazione deve essere sospesa 5 giorni prima del trattamento, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni dopo la somministrazione del pemetrexed (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono stati osservati disturbi renali gravi, inclusa insufficienza renale acuta, sia con monoterapia con pemetrexed che in combinazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali disturbi presentava fattori di rischio per alterazioni renali, tra cui disidratazione, ipertensione arteriosa o diabete. Sono stati riportati anche casi di diabete insipido nefrogeno e di necrosi tubulare renale durante studi post-marketing sull’uso del pemetrexed, singolarmente o in combinazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si risolve dopo l’interruzione del pemetrexed. È necessario monitorare attentamente la necrosi tubulare acuta, il calo della funzionalità renale e i segni e sintomi di diabete insipido nefrogeno (ad esempio ipernatriemia) nei pazienti.

L’impatto del pemetrexed sui liquidi delle cavità, come versamento pleurico e ascite, non è completamente noto. Durante uno studio di Fase II con 31 pazienti con tumori solidi e livelli stabili di liquido nelle cavità sierose, non è stata riscontrata alcuna differenza nella concentrazione plasmatica normalizzata per dose o nel clearance del pemetrexed rispetto ai pazienti senza liquido nelle cavità sierose. Pertanto, prima di prescrivere pemetrexed a pazienti con un volume significativo di liquido nelle cavità, si deve valutare l’opportunità di un drenaggio.

È stata osservata una grave disidratazione associata alla tossicità gastrointestinale del pemetrexed in combinazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere una terapia antiemetica adeguata e un’idratazione appropriata prima e/o dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari gravi, inclusi infarto del miocardio e disturbi cerebrovascolari, sono stati raramente osservati negli studi clinici con pemetrexed, generalmente in combinazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificati tali eventi presentava fattori di rischio cardiovascolari preesistenti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

La maggior parte dei pazienti oncologici ha uno stato immunodepresso; pertanto, l’uso concomitante di vaccini attenuati non è raccomandato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il pemetrexed può causare alterazioni genetiche. Ai maschi sessualmente attivi non è raccomandato pianificare una paternità durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la terapia. Si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi o l’astensione dai rapporti sessuali. Considerata la capacità del pemetrexed di causare sterilità irreversibile, ai maschi si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Le donne in grado di procreare devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Sono stati riportati casi di polmonite da radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia prima, durante o dopo il trattamento con pemetrexed. A tali pazienti va prestata particolare attenzione e si deve agire con cautela nell’uso di altri agenti radiosensibilizzanti.

Sono stati riportati casi di «ricordo da radiazioni» in pazienti trattati nelle settimane o negli anni precedenti.

Sostanze eccipienti

Pexarit, polvere per concentrato per soluzione per infusione 100 mg

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino e pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Pexarit, polvere per concentrato per soluzione per infusione 500 mg

Questo medicinale contiene circa 54 mg di sodio per flaconcino, equivalente a circa il 2,7% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS per l’adulto (2 g); ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne.

Le donne in grado di procreare devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Il pemetrexed può causare alterazioni genetiche.

Ai maschi sessualmente attivi si raccomanda di usare metodi contraccettivi efficaci e di non diventare padri durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi successivi.

Gravidanza.

Non vi sono dati sull’uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma, come altri antimetaboliti, il pemetrexed può causare gravi malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il pemetrexed non deve essere somministrato durante la gravidanza, tranne in casi di stretta necessità e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e per il feto (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento.

Non è noto se il pemetrexed passi nel latte materno. Non si può escludere il rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati. Pertanto, deve essere interrotto l’allattamento durante il trattamento con pemetrexed (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità.

Considerata la capacità del pemetrexed di causare sterilità irreversibile, ai maschi si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Capacità di influenza sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, è stato riportato che il pemetrexed può causare affaticamento; pertanto, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento con agenti antineoplastici.

Somministrazione in combinazione con cisplatino.

La dose raccomandata del medicinale Pexarit è di 500 mg/m2 di superficie corporea (BSA) come infusione endovenosa della durata di 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di cisplatino è di 75 mg/m2 di BSA come infusione della durata di 2 ore, somministrata circa 30 minuti dopo il completamento dell'infusione di pemetrexed, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Il paziente deve ricevere un'adeguata terapia antiemetica. È necessario garantire un'idratazione adeguata prima e/o dopo la somministrazione di cisplatino.

Somministrazione come monoterapia.

Per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dopo chemioterapia pregressa, la dose raccomandata del medicinale Pexarit è di 500 mg/m2 di BSA come infusione endovenosa della durata di 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni.

Regime di premedicazione.

Al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee, devono essere somministrati corticosteroidi un giorno prima dell'amministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nel giorno successivo. Il dosaggio del corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone per via orale due volte al giorno (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Per ridurre la tossicità, ai pazienti in trattamento con pemetrexed devono essere somministrati integratori vitaminici (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»). I pazienti devono assumere acido folico o un multivitaminico contenente acido folico (350**–**1000 mcg) quotidianamente. Almeno 5 dosi giornaliere di acido folico devono essere assunte entro un periodo di 7 giorni prima della prima dose di pemetrexed; l'assunzione di acido folico deve proseguire per tutta la durata del trattamento e per 21 giorni dopo l'ultima dose di pemetrexed. Ai pazienti deve inoltre essere somministrata vitamina B12 per via intramuscolare (1000 mcg) entro una settimana prima della prima dose di pemetrexed e successivamente ogni 3 cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate nel giorno della somministrazione di pemetrexed.

Monitoraggio.

Nei pazienti che ricevono pemetrexed, prima di ogni somministrazione devono essere controllati i parametri ematici completi, compresi i valori differenziali dei leucociti (WCC) e delle piastrine. Prima di ogni ciclo di chemioterapia deve essere effettuato un esame biochimico del sangue per valutare la funzionalità epatica e renale. Il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1,5 × 109/l e quello delle piastrine ≥ 100 × 109/l prima di ogni ciclo di chemioterapia.

La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.

Il livello di bilirubina totale non deve superare il valore normale di oltre 1,5 volte. I livelli di fosfatasi alcalina (AP), aspartato aminotransferasi (ALT) e alanina aminotransferasi (AST) non devono superare i valori normali di oltre 3 volte. È considerabile accettabile un aumento fino a 5 volte i livelli normali degli enzimi AP, ALT e AST in presenza di coinvolgimento epatico tumorale.

Modifica della dose.

La modifica della dose prima dell'inizio del ciclo successivo deve basarsi sui valori ematologici più bassi o sulla massima tossicità non ematologica riscontrata dopo il ciclo precedente di terapia. Il trattamento può essere sospeso, consentendo un tempo sufficiente per il recupero. Dopo il recupero, i pazienti devono ricevere il trattamento secondo le raccomandazioni riportate nelle tabelle 1**–**3, a seconda che il medicinale Pexarit sia somministrato come monoterapia o in combinazione con cisplatino.

Tabella 1

Modifica della dose del medicinale Pexarit

(terapia combinata o monoterapia) e del cisplatino

Tossicità ematologica

e i criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, Stati Uniti (CTC v2.0; NCI 1998) corrispondono alla definizione di emorragia ≥ grado CTC 2.

In caso di comparsa di segni di tossicità non ematologica (esclusa la neurotossicità) ≥ grado 3 nel paziente, la somministrazione del medicinale Pexarit deve essere interrotta fino al raggiungimento di valori più bassi o comunque fino al ritorno ai valori basali precedenti l'inizio della terapia in quel paziente. La terapia deve essere ripresa seguendo le raccomandazioni indicate nella tabella 2.

Tabella 2

Modificazione della dose del medicinale Pexarit

(terapia combinata o monoterapia) e cisplatino

Tossicità non ematologicaa,b

aCriteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, Stati Uniti d'America (CTC v2.0; NCI 1998).

bEsclusa la neurotossicità.

La modifica raccomandata della dose del medicinale Pexarit e del cisplatino in caso di neurotossicità è riportata nella tabella 3. In caso di neurotossicità di grado 3 o 4, il trattamento deve essere interrotto.

Tabella 3

Modifica della dose del medicinale Pexarit

(terapia combinata o monoterapia) e del cisplatino

Neurotossicità

aCriteri in base alla versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

La terapia con il medicinale Pexarit deve essere interrotta se il paziente presenta qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di grado 3 o 4 dopo la riduzione di 2 dosi, oppure deve essere immediatamente interrotta in caso di tossicità neurologica di grado 3 o 4.

Pazienti anziani. Negli studi clinici non sono emerse evidenze che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni abbiano un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Non è necessaria alcuna riduzione della dose, eccetto quelle raccomandate per tutti i pazienti.

Pazienti con insufficienza renale (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault o la velocità di filtrazione glomerulare (VFG), determinata mediante il metodo del clearance sierico di Tc99m-DPTA). Il pemetrexed viene principalmente escreto invariato attraverso i reni. Negli studi clinici non è stata necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con clearance della creatinina non inferiore a 45 ml/min, eccetto quelle raccomandate per tutti i pazienti. Il numero di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min è stato insufficiente per fornire raccomandazioni specifiche sulla dose per questo gruppo di pazienti. Pertanto, l'uso di pemetrexed nei pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è raccomandato (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Pazienti con insufficienza epatica. Non è stato osservato alcun legame tra i livelli di AST, ALT, bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, l'effetto del medicinale nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, come aumento della bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) e/o delle aminotransferasi > 3 volte il LSN (in assenza di metastasi epatiche), oppure > 5 volte il LSN (in presenza di metastasi epatiche), non è stato studiato separatamente.

Modalità di somministrazione.

Pexarit è destinato alla somministrazione endovenosa. Pexarit deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni.

Le precauzioni relative alla preparazione e all’uso del medicinale Pexarit sono descritte nel paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza». Le raccomandazioni per la ricostituzione e la diluizione del medicinale Pexarit sono riportate di seguito.

Raccomandazioni per l’uso

1. Utilizzare una tecnica asettica appropriata durante la ricostituzione e la successiva diluizione del pemetrexed per infusione endovenosa.
2. Calcolare la dose e il numero necessario di flaconi del medicinale Pexarit. Ogni flacone contiene un eccesso di pemetrexed per garantire la dose indicata sull’etichetta.
3. Pexarit 100 mg: ricostituire il contenuto del flacone da 100 mg con 4,2 ml di soluzione 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (senza conservanti) per ottenere una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed. Pexarit 500 mg: ricostituire il contenuto del flacone da 500 mg con 20 ml di soluzione 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (senza conservanti) per ottenere una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed. Agitare delicatamente ogni flacone fino a completa dissoluzione della polvere. La soluzione ottenuta deve essere limpida, da incolore a gialla o giallo-verdastro, senza inclusioni estranee. Il pH della soluzione ottenuta è compreso tra 6,6 e 7,8. È NECESSARIA UN’ULTERIORE DILUIZIONE.
4. Il volume necessario della soluzione ottenuta di pemetrexed deve essere ulteriormente diluito a 100 ml con soluzione 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (senza conservanti) e somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti.
5. La soluzione per infusione di pemetrexed, preparata come descritto sopra, è compatibile con sacche e sistemi per infusione in polivinilcloruro.
6. I preparati per somministrazione endovenosa devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle solide e alterazioni del colore prima della somministrazione. Se sono presenti particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata.
7. La soluzione di pemetrexed è destinata solo all’uso individuale. Eventuali rimanenze del medicinale o rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Bambini.

Non sono disponibili dati pertinenti sull’uso del medicinale Pexarit nella pratica pediatrica per il trattamento della mesotelioma maligna pleurica e del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati sintomi quali neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, neuropatia polineuritica sensoriale ed eruzioni cutanee. Le complicanze previste in caso di sovradosaggio includono soppressione del midollo osseo, manifestata come neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono verificarsi infezioni, con o senza febbre, diarrea e/o mucosite.

Trattamento. In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare lo stato del paziente, effettuare esami ematici appropriati e, se necessario, somministrare terapia sintomatica. Deve essere presa in considerazione la possibilità di utilizzare folinato di calcio/acido folico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l'uso di pemetrexed, sia come monoterapia che in associazione, comprendono la soppressione del midollo osseo, manifestata come anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia, e la tossicità gastrointestinale, espressa come anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderati includono tossicità renale, aumento dei livelli di aminotrasferasi, alopecia, debolezza, disidratazione, eruzioni cutanee, infezione/sepsi e neuropatia. Raramente sono stati riportati il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Nella Tabella 4 sono riportati gli effetti avversi indipendentemente dalla loro causalità, associati all'uso di pemetrexed come monoterapia o in combinazione con cisplatino, osservati negli studi registrativi chiave e nel periodo post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classi di sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente nomenclatura: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Frequenza degli effetti indesiderati di tutte le categorie, indipendentemente dalla causalità, negli studi registrativi chiave e nel periodo post-marketing

aCon e senza neutropenia.

bIn alcuni casi fatale.

cTalvolta porta a necrosi degli arti.

dCon insufficienza respiratoria.

eOsservato solo in combinazione con cisplatino.

fPrevalentemente arti inferiori.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell’impiego di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Soluzione ricostituita. La stabilità chimica e fisica delle soluzioni ricostituita e per infusione di pemetrexed è stata dimostrata per 24 ore a temperatura di refrigerazione compresa tra 2 °C e 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente, l’utilizzatore è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, che non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata a una temperatura di 2–8 °C per non più di 24 ore.

Incompatibilità.

Il pemetrexed è incompatibile con solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer lattato e la soluzione di Ringer per iniezione. Non sono disponibili studi di incompatibilità con il pemetrexed; pertanto, non deve essere mescolato con qualsiasi altro farmaco.

Confezione.

1 flaconcino con polvere per concentrato per soluzione per infusione in una scatola di cartone oppure 1 flaconcino con polvere per concentrato per soluzione per infusione in un contenitore protettivo di plastica all’interno di una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Yugia Pharma Specialities Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Survey No. 550, 551 e 552, Kothur Village, Shamirpet Mandal, Medchal ‒ Malkajgiri, Distretto Medchal, Stato di Telangana, 500101 ‒ India.