Pexarit

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PEXARITE (PEXARITE)

Skład:

substancja czynna: pemetreksed;

1 fiolka zawiera pemetreksed sodu dwusodowego hemipentahydratu, co odpowiada 100 mg lub 500 mg pemetreksedu;

substancje pomocnicze: manitol (Pearlitol PF), kwas solny stężony, sodu wodorotlenek.

Postać leku. Proszek do sporządzenia stężonego roztworu do wlewu dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat lub proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielonkawożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi kwasu foliowego. Pemetreksed. Kod ATC L01BA04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Pexarit (pemetreksed) jest przeciwnowotworowym lekiem przeciwpodobnym do kwasu foliowego o działaniu wielokierunkowym, w wyniku którego zaburzane są podstawowe zależne od folianów procesy metaboliczne niezbędne do replikacji komórek.

Badania in vitro wykazały, że pemetreksed wykazuje działanie antyfolianowe wielokierunkowe, hamując enzymy: timidylatosyntetazę (TS), dihydrofolianoreduktazę (DHFR) oraz glicyloamido-rybonukleotydo-formylotransferazę (GARFT), które są kluczowymi enzymami zależnymi od folianów w procesie biosyntezy de novo tyminy i nukleotydów purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórki odbywa się zarówno za pomocą redukowanego przenośnika folianów, jak i systemów transportowych białka błonowego wiążącego foliany. Po wejściu do komórki pemetreksed szybko i skutecznie przekształca się w formy poliglutaminowe za pomocą enzymu folylopoliglutaminosyntetazy. Formy poliglutaminowe są utrzymywane w komórkach i są nawet silniejszymi inhibitorami TS oraz GARFT. Poliglutaminacja jest procesem zależnym od czasu i stężenia, zachodzącym w komórkach nowotworowych i w mniejszym stopniu – w tkankach zdrowych. Metabolity poliglutaminowe mają dłuższy wewnątrzkomórkowy okres półtrwania, co prowadzi do dłuższego działania leku w komórkach nowotworowych.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu badano u 426 pacjentów onkologicznych z różnymi pojedynczymi nowotworami po podaniu leku jako monoterapii w formie 10-minutowej infuzji w dawkach od 0,2 do 838 mg/m². Pemetreksed charakteryzuje się stabilnym objętością rozprowadzenia wynoszącą 9 l/m². Badania in vitro wykazały, że około 81% pemetreksedu wiąże się z białkami osocza krwi. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na wiązanie. Pemetreksed podlega ograniczonemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównie wydalany jest z moczem – 70–90% podanej dawki wydala się w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin po podaniu. Badania in vitro wykazały, że pemetreksed jest aktywnie wydalany przez OAT3 (przenośnik organicznych anionów).

Całkowity klirens osoczowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w osoczu krwi – 3,5 godziny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min).

Różnice w klirensie u pacjentów są umiarkowane i wynoszą 19,3%. Całkowite narażenie systemowe na pemetreksed (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu krwi rosną proporcjonalnie do wzrostu dawki. Farmakokinetyka pemetreksedu jest stabilna w kolejnych cyklach leczenia.

Współpodawanie cyplatyny nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu. Podawanie doustne dodatku kwasu foliowego oraz domięśniowe dodatku witaminy B12 nie wpływa na farmakokinetykę pemetreksedu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Złośliwe nowotwory opłucnej

Pemetreksed w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z złośliwym, nierozpoznawalnym nowotworem opłucnej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pemetreksed w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niepłaskonabłonkowym rakiem płuca w pierwszej linii chemioterapii.

Pemetreksed stosowany jako monoterapia jest wskazany w leczeniu podtrzymującym pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niepłaskonabłonkowym rakiem płuca, u których choroba nie postępowała po chemioterapii lekami platynowymi.

Pemetreksed stosowany jako monoterapia jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niepłaskonabłonkowym rakiem płuca w drugiej linii chemioterapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres karmienia piersią.

Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Szczególne środki ostrożności.

Podobnie jak przy pracy z innymi potencjalnie toksycznymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zwrócić szczególną uwagę na środki ostrożności podczas przygotowywania i stosowania roztworu pemetreksedu do wlewu. Zaleca się stosowanie rękawiczek. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z skórą należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błoną śluzową należy dokładnie przemyć wodą. Pemetreksed nie powoduje powstawania pęcherzy. Nie istnieje specyficzny antydotum na krwotoki spowodowane stosowaniem pemetreksedu. Zarejestrowano kilka przypadków krwotoków spowodowanych pemetreksedem, które badacze nie uznali za poważne. Krwotoki należy leczyć zgodnie z lokalnymi standardami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Pemetreksed jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej formie drogą sekrecji kanalikowej lub rzadziej – filtracji kłębuszkowej. Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, diuretyków pętlowych, leków platynowych, cyklosporyny) może prowadzić do obniżenia klirensu pemetreksedu. Takie kombinacje należy stosować ostrożnie. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

Jednoczesne stosowanie substancji, które również są wydalane drogą sekrecji kanalikowej (np. probenecyd, penicylina), może potencjalnie prowadzić do obniżenia klirensu pemetreksedu. Należy ostrożnie łączyć te leki z pemetreksedem. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min) wysokie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego (≥ 1,3 g/dobę) mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu i w ten sposób zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Dlatego należy ostrożnie przepisywać wysokie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub kwasu acetylosalicylowego w połączeniu z pemetreksedem pacjentom z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

U pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia (klirens kreatyniny 45–79 ml/min) należy unikać jednoczesnego stosowania pemetreksedu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. ibuprofenem) lub kwasem acetylosalicylowym w wysokich dawkach w ciągu 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi o długim okresie półtrwania, takimi jak piroksykam lub rofekoksib, jednoczesne stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia należy przerwać 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jeśli jednoczesne stosowanie NLPZ jest konieczne, należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności, szczególnie mielosupresji i toksyczności przewodu pokarmowego.

Pemetreksed podlega niewielkiemu metabolizmowi w wątrobie. Wyniki badań in vitro z mikrosomami wątroby człowieka pozwalają założyć, że pemetreksed nie hamuje klinicznie istotnie klirensu leków metabolizowanych za pomocą CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich cytostatyków.

Ze względu na zwiększony ryzyko zakrzepicy pacjentom onkologicznym często stosuje się terapię przeciwzakrzepową. Wysoka indywidualna zmienność stanu krzepnięcia podczas choroby oraz możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a lekami chemioterapii przeciwnowotworowej wymagają częstszego monitorowania INR (międzynarodowego wskaźnika normalizowanego), jeśli podjęto decyzję o stosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych tym pacjentom.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciw żółtej gorączce – ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnej, uogólnionej choroby szczepionkowej (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Jednoczesnego stosowania nie zaleca się: osłabione szczepionki żywe (poza szczepionką przeciw żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego, potencjalnie śmiertelnego zachorowania. Ryzyko zwiększa się, jeśli pacjent ma już istniejącą immunosupresję z powodu choroby. W takim przypadku należy stosować szczepionkę inaktywowaną, jeśli taka istnieje (np. polio) (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pemetreksed może hamować funkcję szpiku kostnego, co objawia się neutropenią, trombocytopenią, anemią (lub pancytopenią) (patrz sekcja „Działania niepożądane”); mielosupresja jest zwykle toksycznością ograniczającą dawkę. Mielosupresję u pacjentów należy kontrolować w trakcie leczenia. Pemetreksedu nie należy stosować pacjentom, zanim nie nastąpi powrót absolutnej liczby neutrofili (ALN) do wartości ≥ 1,5 × 10⁹/l oraz liczby płytek krwi do wartości ≥ 100 × 10⁹/l. Dawkę w kolejnych cyklach należy zmniejszyć w oparciu o następujące parametry uzyskane po poprzednim leczeniu: minimalna wartość ALN, liczba płytek krwi oraz maksymalny stopień toksyczności pozahematologicznej.

Obserwowano mniejszą ogólną toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania hematologicznej i pozahematologicznej toksyczności 3/4 stopnia, takiej jak neutropenia, febrilna neutropenia oraz infekcje związane z neutropenią 3/4 stopnia, gdy wcześniej stosowano kwas foliowy i witaminę B₁₂. Dlatego pacjenci otrzymujący terapię pemetreksedem powinni otrzymywać kwas foliowy i witaminę B₁₂ w celu zapobiegania, aby zmniejszyć toksyczność związaną z terapią (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje skórne obserwowano u pacjentów, którzy nie otrzymywali kortykosteroidów. Wcześniejsze leczenie dexametazonem (lub jego odpowiednikiem) może zmniejszyć częstość i ciężkość reakcji skórnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 45 ml/min jest ograniczone, dlatego pemetreksedu nie należy stosować tym pacjentom (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom z niewydolnością nerek łagodnego i umiarkowanego stopnia (klirem kreatyniny 45–79 ml/min) zaleca się unikanie stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takich jak ibuprofen czy kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę), w ciągu 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu jego podania oraz przez kolejne 2 dni po tym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom z niewydolnością nerek łagodnego i umiarkowanego stopnia, którym przepisano terapię pemetreksedem, należy przerwać stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych o długim okresie półtrwania co najmniej 5 dni przed leczeniem, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciężkie zaburzenia nerek, w tym ostra niewydolność nerek, obserwowano zarówno przy monoterapii pemetreksedem, jak i przy stosowaniu go w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość pacjentów, u których wystąpiły takie zaburzenia, miała czynniki ryzyka rozwoju powikłań nerkowych, w tym odwodnienie, nadciśnienie tętnicze lub cukrzycę. W trakcie badań pozarejestrowych zgłaszano również przypadki nefrogennego cukrzycy oraz martwicy kanalików nerkowych po stosowaniu pemetreksedu samodzielnym lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość tych zjawisk ustępuje po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie monitorować ostre uszkodzenie kanalików nerkowych, obniżenie funkcji nerek oraz objawy i oznaki nefrogennego cukrzycy (np. hipernatremię) u pacjentów.

Wpływ pemetreksedu na wydzieliny jam ciała, takie jak wysięk opłucnowy czy wodobrzusze, nie został w pełni ustalony. W badaniu II fazy z udziałem 31 pacjentów z pojedynczymi guzami i stabilnym poziomem płynu w przestrzeniach surowiczych nie stwierdzono różnic w dawkowo-skorygowanej stężeniu w osoczu ani w kliremie pemetreksedu w porównaniu z pacjentami, u których nie występował płyn w przestrzeniach surowiczych. Dlatego przed przepisaniem pemetreksedu pacjentom z dużą ilością płynu w przestrzeniach ciała należy rozważyć możliwość drenażu.

Obserwowano ciężkie odwodnienie związane z toksycznością przewodu pokarmowego pemetreksedu w połączeniu z cisplatyną. Dlatego pacjenci powinni otrzymać odpowiednią terapię przeciw nudnościom oraz odpowiednie nawadnianie przed i/lub po leczeniu.

Ciężkie zdarzenia kardiowaskularne, w tym zawał mięśnia sercowego i zaburzenia naczyniowe mózgu, rzadko występowały w trakcie badań klinicznych pemetreksedu, zazwyczaj przy stosowaniu go w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których zdarzenia te wystąpiły, miała wcześniejsze czynniki ryzyka kardiowaskularnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Większość pacjentów onkologicznych ma stan immunosupresji, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania osłabionych szczepionek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pemetreksed może powodować uszkodzenia genetyczne. Dorośli mężczyźni nie powinni planować ojcostwa w trakcie leczenia pemetreksedem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub powstrzymanie się od stosunków seksualnych. Z uwagi na właściwość pemetreksedu powodowania nieodwracalnej bezpłodności, mężczyźniom zaleca się podjęcie środków w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia pemetreksedem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Zgłaszano przypadki zapalenia płuc promieniowego u pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię przed, w trakcie lub po terapii pemetreksedem. Pacjentom tym należy poświęcić szczególną uwagę oraz zachować ostrożność przy stosowaniu innych środków radiosensybilizujących.

Zgłaszano przypadki „pamięci promieniowania” u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w poprzednich tygodniach lub latach.

Substancje pomocnicze

Pexarit, proszek do sporządzenia koncentratu do roztworu do wlewania 100 mg

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, a zatem uznaje się go za bez sodowy.

Pexarit, proszek do sporządzenia koncentratu do roztworu do wlewania 500 mg

Ten lek zawiera około 54 mg sodu na fiolkę, co odpowiada około 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu dla dorosłego (2 g), co należy wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ochrona przed zajściem w ciążę u mężczyzn i kobiet.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia pemetreksedem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Pemetreksed może powodować uszkodzenia genetyczne.

Dorosłym mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcji oraz nie stawać się ojcem dziecka w trakcie leczenia i przez okres do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednakże, podobnie jak inne antymetabolity, pemetreksed może powodować poważne wady wrodzone przy stosowaniu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby i po dokładnej ocenie korzyści dla ciężarnej oraz ryzyka dla płodu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia pemetreksedem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność.

Z uwagi na właściwość pemetreksedu powodowania nieodwracalnej bezpłodności, mężczyźniom zaleca się podjęcie środków w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jednakże zgłaszano, że pemetreksed może powodować zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi.

Stosowanie w połączeniu z cisplatyną.

Zalecana dawka leku Pexarit wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała (PCT) w postaci wlewu dożylnego trwającego 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² PCT w postaci wlewu trwającego 2 godziny, około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pacjent powinien otrzymać odpowiednią terapię przeciwwymiotną. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta przed i/lub po podaniu cisplatyny.

Stosowanie jako monoterapia.

W leczeniu niemałokomórkowego raka płuca (NMRP) po uprzedniej chemioterapii zalecana dawka leku Pexarit wynosi 500 mg/m² PCT w postaci wlewu dożylnego trwającego 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Reżim premedykacji.

W celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych należy stosować kortykosteroidy dzień przed podaniem pemetreksedu, w dniu jego podania oraz dzień po jego podaniu. Dawkę kortykosteroidu należy dobrać tak, aby była równoważna 4 mg dexamethasonu podawanego doustnie dwa razy dziennie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W celu zmniejszenia toksyczności pacjentom otrzymującym leczenie pemetreksedem należy podawać suplementy witaminowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Pacjenci powinni przyjmować preparaty kwasu foliowego lub wielowitaminy zawierające kwas foliowy (350**–**1000 µg) codziennie. Przez 7-dniowy okres przed pierwszą dawką pemetreksedu należy przyjąć co najmniej 5 dawek dziennych kwasu foliowego. Przyjmowanie kwasu foliowego należy kontynuować przez cały cykl terapii oraz przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. Pacjentom należy również podawać witaminę B12 w sposób wewnątrzmięśniowy (1000 µg) w ciągu tygodnia przed pierwszą dawką pemetreksedu oraz następnie co 3 cykle. Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu.

Monitorowanie.

U pacjentów otrzymujących pemetreksed przed każdym podaniem należy kontrolować wyniki ogólnego badania krwi, w tym różniczkowane wartości leukocytów (WCC) i płytek krwi. Przed każdą chemioterapią należy wykonać biochemiczne badanie krwi w celu oceny funkcji wątroby i nerek. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) powinna wynosić ≥ 1,5 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi – ≥ 100 × 10⁹/l przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii.

Clirens kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min.

Poziom bilirubiny całkowitej nie powinien przekraczać normy więcej niż 1,5 razy. Poziom fosfatazy alkalicznej (AP), asparaginianaminotransferazy (AST) i alaninianaminotransferazy (ALT) nie powinien przekraczać normy więcej niż 3 razy. Dopuszczalne jest przekroczenie poziomu enzymów AP, ALT i AST do 5 razy normy w przypadku obecności guza wątroby.

Modyfikacja dawki.

Modyfikacja dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu powinna opierać się na najniższych wartościach wskaźników hematologicznych lub na maksymalnej toksyczności niehematologicznej po poprzednim cyklu terapii. Leczenie można zawiesić, zapewniając wystarczający czas na regenerację. Po regeneracji pacjenci powinni otrzymywać terapię zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabelach 1**–**3, odpowiadającymi stosowaniu leku Pexarit jako monoterapii lub w połączeniu z cisplatyną.

Tabela 1

Modyfikacja dawki leku Pexarit

(terapia połączona lub monoterapia) oraz cisplatyny

Toksykologia hematologiczna

a Kryteria zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998) odpowiadają definicji krwawienia ≥ stopień CTC 2.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów toksyczności niemiejatycznej (z wyjątkiem neurotoksyczności) ≥ stopień 3, podawanie leku Pexarit należy przerwać do osiągnięcia niższych wartości lub wartości odpowiadających wartościom wyjściowym przed rozpoczęciem terapii u tego pacjenta. Terapię należy kontynuować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 2.

Tabela 2

Modyfikacja dawki leku Pexarit

(terapia skojarzona lub monoterapia) oraz cisplatyny

Toksykozność niemiejatycznaa,b

aKryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raków, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

bOprócz neurotoksyczności.

Zalecana modyfikacja dawki leku Pexarit oraz cisplatyny w przypadku neurotoksyczności przedstawiona jest w tabeli 3. W przypadku neurotoksyczności stopnia 3 lub 4 leczenie należy przerwać.

Tabela 3

Modyfikacja dawki leku Pexarit

(terapia kombinowana lub monoterapia) oraz cisplatyny

Neurotoksyczność

Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

Leczenie lekiem Pexarit należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek hematologiczne lub niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3 lub 4 po zmniejszeniu dawki dwukrotnie, lub natychmiast przerwać, jeśli wystąpią działania toksyczne układu nerwowego stopnia 3 lub 4.

Pacjenci w podeszłym wieku. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono żadnych dowodów na to, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat mają wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Nie ma potrzeby zmniejszania dawki poza zaleceniami stosowanymi dla wszystkich pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek (na podstawie standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta lub szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR), określonej metodą klirensu surowicy Tc99m-DTPA). Pemetreksed jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci. W trakcie badań klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z klirensiem kreatyniny nie niższym niż 45 ml/min, poza zaleceniami stosowanymi dla wszystkich pacjentów. Liczba pacjentów z klirensiem kreatyniny poniżej 45 ml/min była zbyt mała, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania specyficzne dla tej grupy pacjentów. W związku z tym stosowanie pemetreksedu u pacjentów, u których klirens kreatyniny < 45 ml/min, nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono związku pomiędzy poziomami AST, ALT, bilirubiną ogólną a farmakokinetyką pemetreksedu. Jednak wpływ leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, takimi jak podwyższenie poziomu bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) i/lub aminotransferaz > 3 razy powyżej GGN (w przypadku braku przerzutów do wątroby), lub > 5 razy powyżej GGN (w przypadku obecności przerzutów do wątroby), nie był oddzielnie badany.

Sposób podania.

Pexarit jest przeznaczony do podania dożylnego. Pexarit należy podawać w postaci dożylnej infuzji trwającej 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i stosowania leku Pexarit zawarte są w sekcji „Szczególne środki ostrożności”. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania leku Pexarit.

Zalecenia dotyczące stosowania

1. Należy stosować odpowiednią technikę bezpieczną podczas rozpuszczania i dalszego rozcieńczania pemetreksedu do infuzji dożylnej.
2. Obliczyć dawkę oraz niezbędną liczbę fiol leku Pexarit. Każda fiolka zawiera nadmiar pemetreksedu, aby zapewnić uzyskanie dawki wskazanej na etykiecie.
3. Pexarit 100 mg: zawartość fiolki 100 mg rozpuścić za pomocą 4,2 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (bez substancji konserwujących), aby uzyskać roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu. Pexarit 500 mg: zawartość fiolki 500 mg rozpuścić za pomocą 20 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (bez substancji konserwujących), aby uzyskać roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu. Ostrożnie wstrząsać każdą fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty, od bezbarwnego do żółtego lub zielonkawo-żółtego, bez obcych wtrąceń. pH otrzymanego roztworu wynosi 6,6–7,8. WYMAGANE DALSZE ROZCIEŃCZENIE.
4. Należy dalej rozcieńczyć wymagany objętości otrzymanego roztworu pemetreksedu do 100 ml za pomocą 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (bez substancji konserwujących) i podawać w postaci dożylnej infuzji trwającej 10 minut.
5. Roztwór pemetreksedu do infuzji, przygotowany zgodnie z powyższym opisem, jest kompatybilny z workami do infuzji oraz zestawami do podawania infuzji z polichlorku winylu.
6. Leki do podania dożylnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwienia przed podaniem. W przypadku obecności obcych cząstek roztwór nie może być stosowany.
7. Roztwór pemetreksedu jest przeznaczony wyłącznie do indywidualnego użytku. Niezużyte leki lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania leku Pexarit w praktyce pediatrycznej w leczeniu złośliwej mezoteliomę opłucnej oraz niedrobnokomórkowego raka płuca.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano następujące objawy: neutropenia, anemia, trombocytopenia, stomatyt, czuciowa polineuropatia oraz wysypka. Oczekiwane powikłania w przypadku przedawkowania obejmują supresję szpiku kostnego, objawiającą się jako neutropenia, trombocytopenia i anemia. Ponadto możliwe są infekcje z gorączką lub bez niej, biegunka i/lub stomatyt.

Leczenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzić odpowiednie badania krwi, a w razie potrzeby zastosować leczenie objawowe. Należy rozważyć możliwość zastosowania folinianu wapnia/kwasu foliowego.

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z zastosowaniem pemetreksedu, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej, to: supresja szpiku kostnego objawiająca się anemią, neutropenią, leukopenią i trombocytopenią oraz toksyczność przewodu pokarmowego objawiająca się anoreksją, nudnościami, wymiotami, biegunką, zaparciami, zapaleniem gardła, mucozytem i stomatytą. Inne działania niepożądane obejmują toksyczność nerek, podwyższenie stężenia aminotransferaz, alopecję, osłabienie, odwodnienie, wysypkę, infekcję/sepsę oraz neuropatię. Rzadko opisywano zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze rozwstanie nabłonka.

W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane niezależnie od ich przyczyny, związane z zastosowaniem pemetreksedu jako monoterapii lub w połączeniu z cisplatyną, obserwowane w ramach kluczowych badań rejestracyjnych oraz okresu postmarketingowego.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały uporządkowane według klas układów narządów MedDRA. Do klasyfikacji częstości zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie według częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej według nasilenia.

Tabela 4

Częstość działań niepożądanych wszystkich kategorii niezależnie od przyczynowości w ramach kluczowych badań rejestracyjnych oraz okresu postmarketingowego

aZ neutropenią i bez niej.

bW niektórych przypadkach śmiertelny.

cCzasem prowadzi do martwicy kończyn.

dZ niewydolnością oddechową.

eObserwowany wyłącznie w połączeniu z cisplatyną.

fPrzeważnie dolnych kończyn.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Przygotowany roztwór. Stabilność chemiczna i fizyczna odtworzonego i roztworu do infuzji pemetreksedu została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze chłodzenia od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany roztwór należy użyć natychmiast. Jeżeli przygotowany roztwór nie zostanie użyty od razu, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem, które nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze 2–8 °C nie dłużej niż 24 godziny.

Niezgodność.

Pemetreksed jest niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, np. z roztworem Ringera mleczanowego i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Brak badań dotyczących niezgodności pemetreksedu, dlatego nie można go mieszać z żadnym innym lekiem.

Opakowanie.

Po 1 fiolce z proszkiem do konsentratu do roztworu do infuzji w pudełku tekturowym lub po 1 fiolce z proszkiem do konsentratu do roztworu do infuzji w ochronnym plastikowym pojemniku w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Yugia Pharma Specialities Limited.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Survey No 550, 551 i 552, Koltur Village, Shamirpet Mandal, Medchal – Malkajgiri, District Medchal, Telangana State, 500101 – Indie.