Палбоциклиб-виста

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА (PALBOCICLIB-VISTA)

Состав:

действующее вещество: палбоциклиб;

1 таблетка содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклиба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), диоксид кремния коллоидный безводный, кросповидон (тип А), коповидон, стеарат магния, янтарная кислота, микрокристаллическая целлюлоза (тип 200), кросповидон (тип В), натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие таблеток:

для таблеток 75 мг и 125 мг — Opadry 03K140024 pink (диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа красный (Е172));

для таблеток 100 мг — Opadry 03K240007 red (диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа красный (Е172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 75 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, диаметром 9 мм, с тиснением «L» с одной стороны и без надписи с другой стороны;

таблетки 100 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой красного цвета, длиной 15 мм и шириной 7 мм, с тиснением «І» с одной стороны и без надписи с другой стороны;

таблетки 125 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, длиной 16 мм и шириной 8 мм, с тиснением «Н» с одной стороны и без надписи с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01E F01.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Палбоциклиб является высокоселективным обратимым ингибитором циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамика

Палбоциклиб, подавляя CDK4/6, снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток из фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Исследования палбоциклиба на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность в отношении люминального рака молочной железы, особенно при ЭР-позитивном раке молочной железы. При тестировании на клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклиба. Однако в дальнейших исследованиях на свежих образцах опухолей не было выявлено никакой связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли. Также не наблюдалось причинно-следственной связи при изучении ответа на лечение палбоциклибом in vivo на моделях ксенотрансплантатов опухолей, полученных от пациентов (модели PDX). Имеющиеся клинические данные представлены ниже (см. Клиническая эффективность и безопасность).

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc), оценивали с помощью временно-синхронизированной электрокардиограммы (ЭКГ), анализируя изменение по сравнению с исходным уровнем, а также соответствующие фармакокинетические данные у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб не вызывал клинически значимого увеличения QTc при применении рекомендованной дозы 125 мг в сутки (режим 3/1).

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование III фазы PALOMA-2: палбоциклиб в комбинации с летрозолом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с ЭР-позитивным, HER2-негативным местно-распространенным раком молочной железы, не поддающимся резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

Всего 666 женщин в постменопаузальном периоде были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицированы по локализации заболевания (висцеральное по сравнению с невисцеральным), периоду без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии до рецидива заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo >12 месяцев), а также по типу предыдущей (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предыдущей гормональной терапии по сравнению с отсутствием предыдущей гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим симптоматическим висцеральным заболеванием с риском угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациентов с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангиитом и поражением печени более чем на 50 %) не могли быть включены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения между группами не допускалось.

Пациенты были тщательно распределены по исходным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28–89), 48,3 % пациентов получали химиотерапию и 56,3 % — антигормональную терапию в составе (нео)адъювантного лечения до диагностики распространенного рака молочной железы, а 37,2 % пациентов не получали никакой предыдущей системной терапии в составе (нео)адъювантного лечения. У большинства пациентов (97,4 %) метастазы были выявлены в начальном состоянии, у 23,6 % пациентов было только костное поражение и у 49,2 % пациентов — висцеральное поражение.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v 1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

На дату анализа данных 26 февраля 2016 года исследование достигло своей основной цели — установления улучшения показателя выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составило 0,576 (95 % доверительный интервал [ДИ]: 0,46; 0,72) в пользу применения палбоциклиба и летрозола, p-значение <0,000001 по одностороннему стратифицированному критерию лог-рангового теста. После дополнительного

15-месячного периода дальнейшего наблюдения (дата анализа данных — 31 мая 2017 года) был проведен обновленный анализ первичных и вторичных конечных точек. Всего было зарегистрировано 405 событий ВБП: 245 событий (55,2 %) в группе палбоциклиба и летрозола и

160 событий (72,1 %) в группе препарата сравнения. Результаты исследования эффективности на основе первичного и обновленного анализов с учетом данных исследования PALOMA‑2, по оценкам исследователя и независимого экспертного комитета, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности на основании первичного и обновленного анализов данных исследования PALOMA-2 по оценке исследователя и независимой оценке

Показатель	Первичный анализ (дата среза данных – 26 февраля 2016 г.)		Обновленный анализ (дата среза данных – 31 мая 2017 г.)
	Палбосиклиб плюс летрозол (N=444)	Плацебо плюс летрозол (N=222)	Палбосиклиб плюс летрозол (N=444)	Плацебо плюс летрозол (N=222)
Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя
Количество случаев (%)	194 (43,7)	137 (61,7)	245 (55,2)	160 (72,1)
Медиана ВБП [месяцы (95 % ДИ)]	24,8 (22,1; НО)	14,5 (12,9; 17,1)	27,6 (22,4; 30,3)	14,5 (12,3; 17,1)
Соотношение рисков [(95 % ДИ) и p-значение]	0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001		0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001
Выживаемость без прогрессирования по оценке независимого комитета
Количество случаев (%)	152 (34,2)	96 (43,2)	193 (43,5)	118 (53,2)
Медиана ВБП [месяцы (95 % ДИ)]	30,5 (27,4; НО)	19,3 (16,4; 30,6)	35,7 (27,7; 38,9)	19,5 (16,6; 26,6)
Соотношение рисков (95 % ДИ) и одностороннее р-значение	0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532		0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012
ОВ* [% (95 % ДИ)]	46,4 (41,7; 51,2)	38,3 (31,9; 45,0)	47,5 (42,8; 52,3)	38,7 (32,3; 45,5)
ОВ* (проявления заболевания, которые могут быть измерены) [% (95 % ДИ)]	60,7 (55,2; 65,9)	49,1 (41,4; 56,9)	62,4 (57,0; 67,6)	49,7 (42,0; 57,4)
ЧКВ* [% (95 % ДИ)]	85,8 (82,2; 88,9)	71,2 (64,7; 77,0)	85,6 (82,0; 88,7)	71,2 (64,7; 77,0)

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; НО — не поддается оценке; ОВ — объективный ответ; ЧКВ — частота клинического ответа; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

*Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

Было проведено серию анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и исходных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и исходным характеристикам, о чем свидетельствуют результаты первичного и обновленного анализов.

На дату среза данных 31 мая 2017 г. это снижение риска в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола продолжало наблюдаться в следующих подгруппах:

(1) пациенты с висцеральными метастазами (СР 0,62 [95 % ДИ: 0,47; 0,81], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяца) или без висцеральных метастазов (СР 0,50 [95 % ДИ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 месяца по сравнению с 17,0 месяца) и (2) пациенты только с поражением костей (СР 0,41 [95 % ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяца) или пациенты с поражением не только костей (СР 0,62 [95 % ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяца). Аналогично, снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом наблюдалось у 512 пациентов, у которых был получен положительный результат иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли на экспрессию белка Rb (СР 0,543 [95 % ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 месяца по сравнению с 13,7 месяца). У 51 пациента с отсутствием экспрессии Rb, подтвержденным ИГХ-исследованием, разница между группами терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом не была статистически значимой (СР 0,868 [95 % ДИ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 по сравнению с 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время до первой ответа опухоли [ЧПВ]), оценивавшиеся в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, по состоянию на дату среза данных 31 мая 2017 г., приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности у пациентов с висцеральным и невисцеральным заболеванием (пациенты Intent-to-Treat, по состоянию на дату среза данных 31 мая 2017 г.)

Показатель	Висцеральное заболевание		Невисцеральное заболевание
	Палбоциклиб плюс летрозол (N=214)	Плацебо плюс летрозол (N=110)	Палбоциклиб плюс летрозол (N=230)	Плацебо плюс летрозол (N=112)
ОВ [% (95 % ДИ)]	59,8 (52,9; 66,4)	46,4 (36,8; 56,1)	36,1 (29,9; 42,7)	31,3 (22,8; 40,7)
ЧПВ, медиана [месяцев (диапазон)]	5,4 (2,0; 30,4)	5,3 (2,6; 27,9)	3,0 (2,1; 27,8)	5,5 (2,6; 22,2)

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОВ — объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1; ЧПВ — время до первой ответа опухоли.

На момент проведения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до получения второй последующей терапии составила 38,8 месяца в группе палбосиклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо плюс летрозол, ОР 0,73 (95 % ДИ: 0,58; 0,91).

Результаты итогового анализа общей выживаемости (ОВ) в рамках исследования PALOMA-2 представлены в таблице 3.

После медианы времени последующего наблюдения (90 месяцев) окончательные показатели общей выживаемости не были статистически значимыми.

Таблица 3

PALOMA-2 (пациенты по принципу намерения лечить) — итоговые результаты общей выживаемости

Окончательная общая выживаемость (ОВ) (на дату среза данных 15 ноября 2021)
	Палбосиклиб плюс летрозол (N = 444)	Плацебо плюс летрозол (N = 222)
Количество событий (%)	273 (61,5)	132 (59,5)
Количество субъектов, оставшихся под дальнейшим наблюдением (%)	112 (25,2)	43 (19,4)
Средняя ОВ (месяцы [95 % ДИ])	53,9 (49,8; 60,8)	51,2 (43,7; 58,9)
Отношение рисков (95 % ДИ) и p-значение†	0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†*

ДИ — доверительный интервал.

* Не является статистически значимым.

† Двустороннее р-значение по стратифицированному критерию логарифмического ранга с учётом стратификации по локализации заболевания (с висцеральными или невисцеральными метастазами) в каждой группе рандомизации.

Рандомизированное исследование III фазы PALOMA-3: палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с применением фулвестранта и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведённом с участием женщин с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространённым раком молочной железы, который не поддаётся резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых прогрессировало заболевание после ранее проведённой гормональной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

Всего 521 женщина в пременопаузе, пери- и постменопаузе с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной гормональной терапии, либо в течение 1 месяца или после завершения предыдущей гормональной терапии при метастатическом заболевании, была рандомизирована в соотношении 2:1 в группу палбоциклиба и фулвестранта или плацебо и фулвестранта. Пациентки были стратифицированы по документально подтверждённой чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в пременопаузе, пери- или постменопаузе) и наличию метастазов во внутренних органах. Женщины в пременопаузе получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим метастатическим симптоматическим висцеральным заболеванием с риском угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациентов с массивным неконтролируемым выпотом [в плевру, перикард, брюшину], лимфангитом лёгких и поражением печени более чем на 50 %) не могли быть включены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенную терапию до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва согласия — в зависимости от того, что наступало первым. Переход между группами терапии не допускался.

Пациенты были сбалансированы по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группах палбоциклиба и фулвестранта и плацебо и фулвестранта. Медиана возраста включённых пациентов составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования были европеоидной расы, имели документально подтверждённую чувствительность к предыдущей гормональной терапии и находились в постменопаузе. Около 20 % пациентов находились в пременопаузе или пери-менопаузе. Все пациенты ранее получали системную терапию, и большинство пациентов в каждой группе лечения ранее получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациентов (62 %) имели функциональный статус по шкале ECOG PS 0, у 60 % пациентов были метастазы во внутренних органах, и 60 % пациентов получили более одной предыдущей гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определённая по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основе оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ (ОВ), частоту клинического ответа (ЧКВ), общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения (ВДУ) симптомов по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки — более длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных данных по ВБП; результаты превысили заранее определённую границу эффективности Хейботта — Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 4.

После дальнейшего наблюдения (среднее время — 45 месяцев) был проведён окончательный анализ общей выживаемости (ОВ) на основе 310 случаев (60 % рандомизированных пациентов). Разница в медианной ОВ составила 6,9 месяца между группой палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и группой плацебо в комбинации с фулвестрантом; этот результат не был статистически значимым в соответствии с заранее определённым (односторонним) уровнем значимости 0,0235. В группе плацебо в комбинации с фулвестрантом 15,5 % рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимых киназ как последующее лечение после прогрессирования заболевания.

Результаты по ВБП, оценённые исследователем, и окончательные данные по общей выживаемости, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты эффективности, исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat)

Показатель	Обновленный анализ (дата окончания сбора данных — 23 октября 2015 года)
	Палбоциклиб + фулвестрант (N=347)	Плацебо + фулвестрант (N=174)
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Количество случаев (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Медиана [месяцы (95 % ДИ)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Отношение рисков (95 % ДИ) и p-значение	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Вторичные конечные точки эффективности
Объективный ответ [% (95 % ДИ)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
Объективный ответ (проявления заболевания, поддающиеся измерению) [% (95 % ДИ)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
Частота клинического ответа [% (95 % ДИ)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Общая выживаемость (ОВ), окончательные данные (дата среза данных — 13 апреля 2018 года)
Количество случаев (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Медиана [месяцы (95 % ДИ)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Соотношение рисков (95 % ДИ) и p-значение†	0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†*

ЧКВ — частота клинического ответа; ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов; ОВ — объективный ответ.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтверждённых и неподтверждённых ответов согласно RECIST 1.1.

* Не имеет статистической значимости.

† Одностороннее p-значение, полученное на основе лог-рангового критерия, со стратификацией по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в пользу группы применения палбосиклиба и фулвестранта наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определённых по показателям стратификации и исходным характеристикам. Эффект был выраженным у женщин в пременопаузе/перименопаузе (СР 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (СР 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (СР 0,50 [95 % ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастазов во внутренние органы (СР 0,48 [95 % ДИ: 0,33; 0,71]). Выгода также наблюдалась независимо от линий предыдущей терапии при наличии метастазов при 0 (СР 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (СР 0,46 [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (СР 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линиях (СР 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПВ), оценивавшиеся в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (пациенты Intent-to-Treat)

	Висцеральное заболевание		Невисцеральное заболевание
	Палбосиклиб плюс фулвестрант (N = 206)	Плацебо плюс фулвестрант (N = 105)	Палбосиклиб плюс фулвестрант (N = 141)	Плацебо плюс фулвестрант (N = 69)
ОО [% (95 % ДИ)]	35,0 (28,5; 41,9)	13,3 (7,5; 21,4)	13,5 (8,3; 20,2)	14,5 (7,2; 25,0)
ЧПВ, медиана [месяцы (диапазон)]	3,8 (3,5; 16,7)	5,4 (3,5; 16,7)	3,7 (1,9; 13,7)	3,6 (3,4; 3,7)

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1; ЧПВ – время до первого ответа опухоли.

Симптомы, о которых сообщали пациентки, оценивали с помощью опросника для оценки качества жизни (QLQ)-C30 Европейской организации по исследованиям и лечению онкологических заболеваний (EORTC) и его модуля по раку молочной железы (EORTC QLQ-BR23). Всего 335 пациенток в группе палбосиклиба в комбинации с фулвестрантом и 166 пациенток в группе монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1 визита после начала исследования.

Время до ухудшения определяли как время между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения результата на ≥ 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбосиклиба в схему лечения фулвестрантом значительно задерживает время до ухудшения болевых симптомов по сравнению с применением плацебо плюс фулвестрант (медиана 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца; СО 0,64 [95 % ДИ: 0,49; 0,85]; р <0,001.

Фармакокинетика

Фармакокинетика палбосиклиба была охарактеризована у пациентов с солидными опухолями, включая пациентов с метастатическим раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение Cmax палбосиклиба обычно достигается через 4–12 часов (время до достижения максимальной концентрации [Tmax]) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбосиклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) и Cmax возрастали пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после применения палбосиклиба 1 раз в сутки. При повторном применении 1 раз в сутки палбосиклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5–4,2).

Влияние пищи

Значения AUCinf и Cmax палбосиклиба повышались на 22 % и 26 % соответственно при применении палбосиклиба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (около 800–1000 калорий, из которых 150, 250 и 500–600 калорий от белков, углеводов и жиров соответственно), на 9 % и 10 % соответственно при применении таблеток палбосиклиба с пищей стандартной калорийности с низким содержанием жира (около 500–700 калорий, из которых 75–100, 250–350 и 175–245 калорий от белков, углеводов и жиров соответственно) по сравнению с применением палбосиклиба натощак. На основании этих результатов таблетки палбосиклиба можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание палбосиклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 85 % независимо от концентрации лекарственного средства. Среднее значение несвязанной фракции (fu) палбосиклиба в плазме крови человека in vivo постепенно увеличивалось с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции к изменению среднего значения fu палбосиклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. При in vitro накопление палбосиклиба в клетках печени человека происходило преимущественно с помощью пассивной диффузии. Палбосиклиб не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что у человека палбосиклиб метаболизируется в печени. После перорального однократного применения [14C]-палбосиклиба в дозе 125 мг у человека основными путями первичного метаболизма палбосиклиба были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями – ацилирование и глюкуронирование. Палбосиклиб в плазме крови был основным циркулирующим веществом, выделившимся из лекарственного средства.

Большая часть лекарственного средства была выведена в виде метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат палбосиклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 25,8 % примененной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции печени и фракции S9 и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) продемонстрировали, что в метаболизме участвуют в основном CYP3A и SULT2A1.

Выведение

Среднее геометрическое значение кажущегося общего клиренса (CL/F) палбосиклиба составляло 63 л/ч, а среднее геометрическое значение периода полувыведения из плазмы крови составляло 28,8 часов у пациентов с метастатическим раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получавших однократную пероральную дозу [14C] палбосиклиба, в среднем 92 % примененной радиоактивной дозы было выведено в течение 15 суток преимущественно с калом (74 % дозы), 17 % дозы – с мочой. Выведение неизмененного палбосиклиба с калом и мочой составляло 2 % и 7 % от введенной дозы соответственно.

In vitro палбосиклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценка, проведенная в условиях in vitro, показывает, что палбосиклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, переносчиков органических катионов (OCT)2, транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3 и транспортных белков желчных кислот (BSEP) в клинически значимых концентрациях.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у 183 пациентов с онкологическим заболеванием (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг), пол не влиял на экспозицию палбосиклиба, возраст и масса тела не имели клинически значимого влияния на экспозицию палбосиклиба.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетического исследования с участием пациентов с различными уровнями функции печени свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененного палбосиклиба (неизмененная AUCinf) на 17 % у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс A по классификации Child-Pugh) и повышении на 34 % и 77 % у пациентов со средней (класс B по классификации Child-Pugh) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Child-Pugh) соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции палбосиклиба (несвязанное значение Сmax) повышалось на 7 %, 38 % и 72 % при легком, среднем и тяжелом нарушении функции печени соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа с участием 183 пациентов с метастатическим онкологическим заболеванием, среди которых у 40 пациентов было нарушение функции печени легкой степени по классификации Национального института онкологии (NCI) (общий билирубин ≤ ВМН билирубин > 1,0 до 1,5 × ВМН при любом уровне АСТ), нарушение функции печени легкой степени не влияло на фармакокинетику палбосиклиба.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетического исследования с участием пациентов с различными уровнями функции почек свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбосиклиба (AUCinf) на 39 %, 42 % и 31 % при легкой (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин), средней (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) степени нарушения функции почек соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин). Максимальное значение экспозиции палбосиклиба (Cmax) повышалось на 17 %, 12 % и 15 % при легком, среднем и тяжелом нарушении функции почек соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных 183 пациентов с метастатическим онкологическим заболеванием, среди которых 73 пациента имели легкое нарушение функции почек и 29 пациентов имели среднее нарушение функции почек, нарушение функции почек легкой и средней степени не влияло на фармакокинетику палбосиклиба. Фармакокинетику палбосиклиба у пациентов, которым требуется гемодиализ, не изучали.

Этническая принадлежность

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев значения AUCinf и Cmax палбосиклиба после применения одной дозы перорально были на 30 % и 35 % выше у добровольцев из Японии по сравнению с добровольцами неазиатского происхождения. Однако этот результат не был последовательно воспроизведен в последующих исследованиях у пациентов японского или азиатского происхождения с раком молочной железы после многократного приема препарата. На основании анализа объединенных данных по фармакокинетике, безопасности и эффективности в популяциях пациентов азиатского и неазиатского происхождения, коррекция дозы для пациентов азиатского происхождения не требуется.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА показано для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространённого или метастатического рака молочной железы:

• в комбинации с ингибитором ароматазы;
• в комбинации с фулвестрантом у женщин, ранее получавших эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Применение препаратов, содержащих зверобой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Палбоциклиб преимущественно метаболизируется с участием изофермента цитохрома CYP3A и фермента сульфотрансферазы (SULT) SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, и его ингибирующая активность зависит от времени.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику палбоциклиба

Влияние ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение итраконазола в дозе 200 мг ежедневно и однократное применение палбоциклиба в дозе 125 мг повышает общую экспозицию (AUCinf) и максимальную концентрацию (Cmax) палбоциклиба примерно на 87 % и 34 % соответственно по сравнению с однократным применением палбоциклиба в дозе 125 мг отдельно.

Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь: кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом, а также грейпфрутами или грейпфрутовым соком (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

При применении слабых и умеренных ингибиторов CYP3A коррекция дозы не требуется.

Влияние индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз рифампицина 600 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг приводило к снижению AUCinf и Cmax палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A, включая: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин и зверобой (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг снижало AUCinf и Cmax палбоциклиба примерно на 32 % и 11 % соответственно по сравнению с однократным применением палбоциклиба в дозе 125 мг отдельно. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние средств, снижающих уровень кислотности

При совместном применении натощак однократной дозы палбоциклиба 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола не наблюдалось влияния на уровень и скорость абсорбции палбоциклиба по сравнению с применением однократной дозы палбоциклиба 125 мг отдельно.

С учётом меньшего влияния на рН желудка антагонистов Н2-рецепторов и местных антацидов по сравнению с ИПП, ожидается отсутствие влияния этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклиба.

Влияние палбоциклиба на фармакокинетику других лекарственных средств

Палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A с зависимостью от времени при ежедневном приёме дозы 125 мг в состоянии равновесия. Одновременное многократное применение палбоциклиба и мидазолама повышало значения AUCinf и Cmax на 61 % и 37 % соответственно по сравнению с применением мидазолама как монотерапии.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку палбоциклиб может повышать их экспозицию.

Возможные лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при совместном применении.

Влияние тамоксифена на экспозицию палбоциклиба

Данные исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклиба при одновременном применении одной дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена была сопоставима с полученной при монотерапии палбоциклибом.

Лекарственное взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали отсутствие клинически значимого взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих лекарственных средств.

Лекарственное взаимодействие между палбоциклибом и пероральными контрацептивами

Исследования лекарственных взаимодействий палбоциклиба с пероральными контрацептивами не проводились (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

Исследование применения с транспортерами in vitro

На основании данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб ингибирует активность транспортеров P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклиба с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (например, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин), может усиливать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных in vitro исследований палбоциклиб может ингибировать захват транспортерами органических катионов OCT1, а затем увеличивать экспозицию лекарственных средств — субстратов этих транспортеров (например, метформина).

Лекарственное взаимодействие между палбоциклибом и статинами

Одновременное применение палбоциклиба со статинами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или BCRP, может повышать риск рабдомиолиза за счёт увеличения концентрации статинов в плазме крови. Случаи рабдомиолиза, включая летальные, были зарегистрированы после одновременного применения палбоциклиба со симвастатином или аторвастатином.

Особенности применения

Женщины в пре/перименопаузальном периоде

Овариальная абляция или супрессия агонистом ЛГРГ обязательна для женщин в пре/перименопаузальном периоде, которым назначается лечение палбоциклибом в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Исследования проводились только для комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом у женщин в пре/перименопаузальном периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ.

Тяжелое висцеральное заболевание

Безопасность и эффективность применения палбоциклиба у пациентов с тяжелым висцеральным заболеванием не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гематологические нарушения

При развитии нейтропении 3 или 4 степени рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит

Тяжелые, угрожающие жизни или летальные случаи ИЗЛ и/или пневмонита могут возникать у пациентов, получающих палбоциклиб в комбинации с эндокринной терапией.

В клинических исследованиях (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4 % пациентов, получавших палбоциклиб, были зарегистрированы случаи ИЗЛ/пневмонита любой степени тяжести, у 0,1 % — 3 степени, случаев 4 степени или летальных исходов не наблюдалось. Кроме того, случаи ИЗЛ/пневмонита, включая летальные, были зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления симптомов со стороны легких, указывающих на ИЗЛ/пневмонит (таких как гипоксия, кашель, одышка). При появлении у пациента новых или усиливающихся респираторных симптомов и подозрении на развитие ИЗЛ/пневмонита следует немедленно приостановить применение палбоциклиба и направить пациента на обследование. Пациентам с тяжелым ИЗЛ или пневмонитом применение палбоциклиба необходимо полностью прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Поскольку палбоциклиб оказывает миелосупрессивное действие, возможна предрасположенность пациентов к развитию инфекций.

В рандомизированных клинических исследованиях сообщалось о более высоком уровне инфекций у пациентов, получавших палбоциклиб, по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно у 5,6 % и 0,9 % пациентов, получавших палбоциклиб в любой комбинации (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо контролировать состояние пациентов на предмет возникновения симптомов инфекции и проводить лечение в соответствии с рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Венозная тромбоэмболия

Сообщалось о венозных тромбоэмболических событиях у пациентов, получавших палбоциклиб (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, а также проводить лечение в соответствии с рекомендациями.

Нарушения функции печени

Палбоциклиб следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени с тщательным мониторингом признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Палбоциклиб следует назначать с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек с тщательным мониторингом признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A с палбоциклибом. Одновременное применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска. Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощным ингибитором CYP3A, дозу палбоциклиба следует снизить до 75 мг один раз в сутки. После прекращения применения мощного ингибитора дозу палбоциклиба следует увеличить (после завершения 3–5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, которую пациент принимал до начала применения мощного ингибитора CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение индукторов CYP3A может привести к ослаблению действия палбоциклиба, а затем — к потере эффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными индукторами CYP3A4. Коррекция дозы не требуется при применении палбоциклиба с умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины репродуктивного потенциала или их партнёры

Женщины репродуктивного потенциала или их партнёры-мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при применении палбоциклиба (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Натрий

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА, таблетки по 75 мг и по 100 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА, таблетки по 125 мг содержит более 1 ммоль (26 мг) натрия в 1 таблетке, что следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного потенциала / контрацепция женщин и мужчин

Женщины репродуктивного потенциала, получающие этот лекарственный препарат, или их партнёры-мужчины должны использовать надёжные методы контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) во время терапии и в течение не менее 3 недель или 14 недель после завершения терапии для женщин и мужчин соответственно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данные о применении палбоциклиба у беременных женщин отсутствуют или представлены в ограниченном количестве. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Палбоциклиб не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам репродуктивного потенциала без использования надёжных методов контрацепции.

Грудное вскармливание

Исследования влияния палбоциклиба на выработку грудного молока у людей и животных, его присутствие в грудном молоке или влияние на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не проводились. Неизвестно, проникает ли палбоциклиб в грудное молоко. Грудное вскармливание запрещено пациентам, получающим лечение палбоциклибом.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивности не было выявлено влияния на эструсный цикл (у самок крыс) или спаривание и фертильность у крыс (самцов или самок). Однако клинических данных о влиянии палбоциклиба на фертильность у людей нет. На основании данных о влиянии на репродуктивную систему у самцов (дегенерация семенных канальцев, эпидидимальная гипоспермия, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, снижение секреции простаты), полученных в доклинических исследованиях безопасности, фертильность у мужчин может быть нарушена при применении палбоциклиба. Поэтому мужчинам следует рассмотреть возможность консервации спермы до начала применения палбоциклиба.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Палбоциклиб оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако из-за риска возникновения утомления во время лечения палбоциклибом пациентам следует рекомендовать быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклиба перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим семидневным перерывом (режим 3/1), образуя полный цикл из 28 дней. Лечение палбоциклибом следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность терапии, либо до возникновения непереносимой токсической реакции.

При одновременном применении с палбоциклибом ингибитор ароматазы следует применять по схеме, указанной в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства. При лечении женщин в пременопаузальном или перименопаузальном периоде комбинированную терапию палбоциклибом и ингибитором ароматазы следует всегда сочетать с агонистом ЛГРГ (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно, которую вводят в 1-й, 15-й и 29-й день лечения, а затем 1 раз ежемесячно. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению фулвестранта. Женщинам в пременопаузальном/перименопаузальном периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу палбоциклиба приблизительно в одно и то же время каждый день. Если у пациента возникла рвота или он пропустил дозу, повторную дозу принимать не следует. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

Коррекция дозы

Рекомендуется изменять дозирование палбоциклиба с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости.

Лечение некоторых побочных реакций может потребовать временного приостановления терапии / отсрочки введения дозы и/или снижения дозы лекарственного средства или окончательного прекращения приема лекарственного средства в соответствии со схемами снижения дозы, приведенными в таблицах 6, 7 и 8 (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Таблица 6

Рекомендуемая модификация дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА при возникновении побочных реакций

Уровень дозы	Доза
Рекомендуемая доза	125 мг/сутки
Первое снижение дозы	100 мг/сутки
Второе снижение дозы	75 мг/сутки*

*Если необходимо дальнейшее снижение дозы (ниже 75 мг/сут), следует прекратить лечение.

Перед началом лечения палбоциклибом и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых 2 циклов и при клинической необходимости необходимо проводить общий анализ крови.

Пациентам, у которых наблюдается нейтропения не выше степени 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует проводить общий анализ крови для последующих циклов каждые

3 месяца, перед началом цикла или при клинической необходимости.

Рекомендуется применять лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1000/мм3 и количество тромбоцитов ≥50000/мм3.

Таблица 7

Модификация дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА и лечение –

Гематологическая токсичность

Степень тяжести по CTCAE	Модификации дозы
Степень 1 или 2	Коррекция дозы не требуется
Степень 3а	Первый день цикла Приостановить применение препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА до восстановления состояния до степени тяжести реакций ≤ 2 и повторно выполнить общий анализ крови в течение 1 недели. После восстановления до степени тяжести реакций ≤ 2 начать следующий цикл, применяя ту же дозу 15-й день первых 2 циклов При состоянии со степенью тяжести реакций 3 продолжить применение препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА в текущей дозе до завершения цикла и повторить общий анализ крови на 22-й день. При степени тяжести реакций 4 на 22-й день см. модификацию дозы для степени 4. Следует рассмотреть возможность снижения дозы на 1-й день последующих циклов в случае длительного (>1 недели) восстановления после нейтропении степени 3 или рецидивирующей нейтропении степени 3.
Степень 3 АКНb (<1000 до 500/мм3) с лихорадкой ≥ 38,5 ºC и/или инфекцией	В любое время: прекратить применение препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА до восстановления состояния до степени тяжести реакций ≤2; возобновить применение на уровне следующей более низкой дозы.
Степень 4a	В любое время: прекратить применение препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА до восстановления состояния до степени тяжести реакций ≤2; возобновить применение на уровне следующей более низкой дозы.

Определение степени согласно CTCAE 4.0.

АКН — абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE — Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; НМН — нижняя граница нормы.

а Относится ко всем гематологическим побочным реакциям, кроме лимфопении (если она не связана с клиническими проявлениями, например, оппортунистическими инфекциями).

b АКН: степень 1: АКН<НМН – 1500/мм³; степень 2: АКН 1000 – <1500/мм³; степень 3: АКН 500 – <1000/мм³; степень 4: АКН<500/мм³.

Таблица 8

Модификация дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА и лечение – Негематологическая токсичность

Степень тяжести по CTCAE	Модификации дозы
Степень 1 или 2	Коррекция дозы не требуется.
Негематологическая токсичность степени ≥3 (если сохраняется, несмотря на лечение)	Прекратить применение до восстановления симптомов до: степени ≤1; степени ≤2 (если не учитывать фактор риска для пациента) Возобновить применение на уровне следующей более низкой дозы.

Определение степени в соответствии с CTCAE 4.0.

CTCAE — Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций.

Пациентам с тяжелыми формами интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонитом применение лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА следует полностью прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) коррекция дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА не требуется.

Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда–Пью) рекомендуется применять дозу 75 мг 1 раз в сутки по схеме 3/1 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина [СКК] ≥15 мл/мин) коррекция дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА не требуется. Данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы лекарственного средства пациентам, которым требуется гемодиализ, недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА предназначено для перорального применения. Палбоциклиб следует принимать с пищей, желательно во время еды, чтобы обеспечить стабильную экспозицию палбоциклиба (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует избегать приема палбоциклиба с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблетки лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА следует глотать целиком (нельзя разжевывать). Не следует принимать таблетки, если они сломаны, треснули или имеют другие повреждения.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА у детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

При передозировке палбоциклибом могут возникать желудочно-кишечные (например, тошнота, рвота) и гематологические токсические эффекты (например, нейтропения). Следует провести общую поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности палбоциклиба основан на объединенных данных, полученных от 872 пациентов, получавших палбоциклиб в сочетании с гормональной терапией (N = 527 в комбинации с летрозолом и N = 345 в комбинации с фулвестрантом) в рандомизированных клинических исследованиях при HR-положительном, HER2-отрицательном метастатическом или распространённом раке молочной железы.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции (≥ 20 %) любой степени тяжести, зарегистрированные у пациентов, принимавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, включали нейтропению, инфекции, лейкопению, утомление, тошноту, стоматит, анемию, диарею, алопецию и тромбоцитопению. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 %) степени 3 и выше при применении палбоциклиба были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), утомление и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Снижение дозы или изменение режима дозирования вследствие возникновения любых побочных реакций отмечалось у 38,4 % пациентов, получавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, независимо от комбинации.

Прекращение применения препарата из-за побочных реакций произошло у 5,2 % пациентов, получавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, независимо от комбинации.

Табличный обзор побочных реакций

В таблице 9 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе трёх рандомизированных исследований. Медиана продолжительности лечения палбоциклибом по данным объединённого набора данных на момент проведения окончательного анализа общей выживаемости (ОВ) составляла 14,8 месяца.

В таблице 10 приведены отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в ходе трёх рандомизированных исследований.

Побочные реакции перечислены по классу системы органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100).

Таблица 9

Побочные реакции на основе совокупных данных трёх рандомизированных исследований (N=872) и в период постмаркетингового опыта

Класс системы органов Частота Побочная реакцияа	Все степени, n (%)	Степень 3, n (%)	Степень 4, n (%)
Инфекции и инвазии Очень часто Инфекцииb	516 (59,2)	49 (5,6)	8 (0,9)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропенияс Лейкопенияd Анемияе Тромбоцитопенияf Часто Фебрильная нейтропения	716 (82,1) 424 (48,6) 258 (29,6) 194 (22,2) 12 (1,4)	500 (57,3) 254 (29,1) 45 (5,2) 16 (1,8) 10 (1,1)	97 (11,1) 7 (0,8) 2(0,2) 4 (0,5) 2 (0,2)
Расстройства метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита	152 (17,4)	8 (0,9)	0 (0,0)
Нарушения со стороны нервной системы Часто Дисгевзия	79 (9,1)	0 (0,0)	0 (0,0)
Нарушения со стороны органов зрения Часто Нечеткость зрения Повышенное слезовыделение Сухость глаз	48 (5,5) 59 (6,8) 36 (4,1)	1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Сосудистые нарушения Часто Венозная тромбоэмболияj	28 (3,2)	11 (1,3)	7 (0,8)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Носовое кровотечение ИХЛ/пневмонитi	77 (8,8) 12 (1,4)	0 (0,0) 1 (0,1)	0 (0,0) 0 (0,0)
Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Стоматитg Тошнота Диарея Рвота	264 (30,3) 314 (36,0) 238 (27,3) 165 (18,9)	8 (0,9) 5 (0,6) 9 (1,0) 6 (0,7)	0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпанияh Алопеция Сухость кожи Часто Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Редко Кожная волчанка Многоформная эритема	158 (18,1) 234 (26,8) 93 (10,7) 16 (1,8) 1 (0,1) 1 (0,1)	7 (0,8) Н/З 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) Н/З 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0, (0,0)
Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомление Астения Пирексия	362 (41,5) 118 (13,5) 115 (13,2)	23 (2,6) 14 (1,6) 1 (0,1)	2 (0,2) 1 (0,1) 0 (0,0)
Лабораторные исследования Очень часто Повышение уровня АЛТ Повышение уровня АСТ Часто Повышенный уровень креатинина в крови	92 (10,6) 99 (11,4) 57 (6,5)	18 (2,1) 25 (2,9) 3 (0,3)	1 (0,1) 0 (0,0) 2 (0,2)

АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ИХБ — интерстициальное заболевание лёгких; N(n) — количество пациентов; Н/Д — не применимо.

a Указаны преобладающие термины (ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.

b Все ПТ, относящиеся к классу систем органов: инфекции и инвазии.

c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, снижение количества нейтрофилов.

d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, снижение количества лейкоцитов.

e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов.

g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы полости рта, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта, дискомфорт в ротоглотке, боль в ротоглотке, стоматит.

h Сыпь включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулёзная сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, папулёзный дерматит, дерматит, акнеформный дерматит, токсические кожные высыпания.

i Случаи ИХБ/пневмонита включают любые зарегистрированные сообщения, указанные преобладающими терминами словаря MedDRA по стандартизованному запросу «заболевание лёгких» (узкий поиск).

j Венозная тромбоэмболия включает следующие ПТ: лёгочная эмболия, эмболия, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, тромбоз. Таблица 10

Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в ходе 3 рандомизированных исследований (N=872)

Отклонения лабораторных показателей	Палбоциклиб с летрозолом или фулвестрантом				Группы сравнения*
	Все степени %	Степень 3 %	Степень 4 %	Все степени %	Степень 3 %	Степень 4 %
Снижение числа лейкоцитов	97,4	41,8	1,0	26,2	0,2	0,2
Снижение числа нейтрофилов	95,6	57,5	11,7	17,0	0,9	0,6
Анемия	80,1	5,6	н/з	42,1	2,3	н/з
Снижение числа тромбоцитов	65,2	1,8	0,5	13,2	0,2	0,0
Повышение уровня АСТ	55,5	3,9	0,0	43,3	2,1	0,0
Повышение уровня АЛТ	46,1	2,5	0,1	33,2	0,4	0,0

АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; N — количество пациентов; н/д — не применимо.

Примечание: степень тяжести отклонения определена в соответствии со шкалой CTCAE 4.0 Национального института рака США (NCI).

* Летрозол или фулвестрант.

Описание отдельных побочных реакций

В целом о нейтропении любой степени сообщалось у 716 (82,1 %) пациентов, принимавших палбоциклиб независимо от комбинации; о нейтропении 3 степени — у 500 (57,3 %) пациентов, о нейтропении 4 степени — у 97 (11,1 %) пациентов (см. таблицу 9).

В трёх рандомизированных клинических исследованиях медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составляла 15 дней (13–317), медиана продолжительности нейтропении 3 степени и выше — 7 дней.

О развитии фебрильной нейтропении сообщалось у 0,9 % пациентов, принимавших палбоциклиб в сочетании с фулвестрантом, и у 1,7 % пациентов, принимавших палбоциклиб в комбинации с летрозолом.

О развитии фебрильной нейтропении сообщалось у 2 % пациентов, принимавших палбоциклиб в рамках всей клинической программы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С.Л.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ул. К/Кастельо, n°1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.