Palbocyklib-Vista

INSTRUKCJA LEKARSKA DO STOSOWANIA DLA PALBOCYKLIB-VISTA (PALBOCYKLIB-VISTA)

Skład:

substancja czynna: palbocyklib;

1 tabletka zawiera 75 mg, 100 mg lub 125 mg palbocyklibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (typ 102), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, crospowidon (typ A), kopowidon, stearyna magnezu, kwas bursztynowy, celuloza mikrokryształowa (typ 200), crospowidon (typ B), stearylofumaran sodu, powłoka tabletki:

dla tabletek 75 mg i 125 mg — Opadry 03K140024 pink (dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E172));

dla tabletek 100 mg — Opadry 03K240007 red (dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E172)).

Postać lekarska. Tabletki powlekane powłoką błonową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 75 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powleczone powłoką różowego koloru, o średnicy 9 mm, z oznaczeniem tłoczonym „L” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie;

tabletki 100 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powleczone powłoką czerwonego koloru, o długości 15 mm i szerokości 7 mm, z oznaczeniem tłoczonym „I” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie;

tabletki 125 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powleczone powłoką różowego koloru, o długości 16 mm i szerokości 8 mm, z oznaczeniem tłoczonym „H” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna

Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteinkinaz. Kod ATC L01E F01.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem cyklinozależnych kinaz (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 oraz CDK4/6 są składnikami wielu szlaków sygnałowych w dół strumienia, które aktywują proliferację komórek.

Farmakodynamika

Palbocyklib, poprzez hamowanie CDK4/6, zmniejsza proliferację komórek, blokując przejście komórek z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego. Badania palbocyklibu na liniach komórek raka piersi z zidentyfikowanym profilem molekularnym wykazały wysoką aktywność wobec raka piersi typu luminarnego, szczególnie raka piersi ER-dodatniego. W przetestowanych liniach komórkowych utrata retinoblastomy (Rb) była związana z utratą aktywności palbocyklibu. Jednakże w dalszych badaniach na świeżych próbkach guzów nie stwierdzono żadnej korelacji między ekspresją RB1 a odpowiedzią guza. Nie zaobserwowano również żadnego związku przyczynowo-skutkowego podczas badania odpowiedzi na leczenie palbocyklibem in vivo w modelach ksenotransplantatów guzów uzyskanych od pacjentów (modele PDX). Dane kliniczne są przedstawione poniżej (patrz Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo).

Elektrofizjologia serca

Wpływ palbocyklibu na interwał QT skorygowany o częstość rytmu serca (QTc) oceniano za pomocą czasowo zsynchronizowanego zapisu EKG, analizując zmiany w porównaniu z poziomem wyjściowym oraz odpowiednie dane farmakokinetyczne u 77 pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi. Palbocyklib nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia QTc przy stosowaniu zalecanej dawki 125 mg na dobę (schemat 3/1).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badanie randomizowane III fazy PALOMA-2: palbocyklib w kombinacji z letrozolem

Skuteczność stosowania palbocyklibu w połączeniu z letrozolem porównano ze stosowaniem letrozolu i placebo w międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu z równoległymi grupami, w którym wzięły udział kobiety w okresie menopauzy z ER-dodatnim, HER2-ujemnym lokalnie zaawansowanym rakiem piersi, który nie poddawał się resekcji lub radioterapii z celem leczniczym, albo kobiety z rakiem piersi przerzutowym, które wcześniej nie otrzymywały leczenia systemowego zaawansowanej choroby.

Łącznie 666 kobiet w okresie menopauzy zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy leczenia palbocyklibem i letrozolem lub do grupy placebo i letrozolu, z uwzględnieniem stratyfikacji według lokalizacji choroby (wisceralna vs. niewisceralna), okresu wolnego od choroby od zakończenia terapii (neo)adjuwantowej do nawrotu choroby (przerzuty de novo ≤12 miesięcy vs. przerzuty de novo >12 miesięcy), oraz według typu poprzedniej terapii (neo)adjuwantowej przeciwnowotworowej (wcześniejsza terapia hormonalna vs. brak wcześniejszej terapii hormonalnej). Pacjentki z postępującą, objawową chorobą wisceralną z ryzykiem powikłań zagrażających życiu w krótkim okresie (w tym pacjentki z masową, niekontrolowaną wypławką [otęczówki, osierdzia, otrzewnej], chłoniakowym zapaleniem płuc i zaawansowanym uszkodzeniem wątroby ponad 50 %) nie mogły wziąć udziału w badaniu.

Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie aż do obiektywnego postępu choroby, pogorszenia się objawów, nieakceptowalnej toksyczności, zgonu lub odwołania zgody na udział w badaniu. Przejście z jednej terapii na drugą między grupami nie było dozwolone.

Pacjentki były starannie zrównoważone pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych w grupie leczenia palbocyklibem i letrozolem oraz w grupie leczenia placebo i letrozolem. Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wynosiła 62 lata (zakres 28–89), 48,3 % pacjentek otrzymywało chemioterapię, a 56,3 % otrzymywało terapię antyestrogenową w ramach leczenia (neo)adjuwantowego przed rozpoznaniem zaawansowanego raka piersi, a 37,2 % pacjentek nie otrzymywało żadnej poprzedniej terapii systemowej w ramach leczenia (neo)adjuwantowego. U większości pacjentek (97,4 %) stwierdzono przerzuty w chwili rozpoczęcia badania, u 23,6 % pacjentek choroba ograniczała się wyłącznie do kości, a u 49,2 % pacjentek występowała choroba wisceralna.

Pierwotnym punktem końcowym badania była przeżycie wolne od progresji (PFS), określone według kryteriów oceny odpowiedzi u pacjentów z guzami stałymi (RECIST) wersja 1.1, ocenione przez badacza. Wtórne punkty końcowe skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, odpowiedź kliniczną, bezpieczeństwo oraz zmianę jakości życia.

Na dzień przeprowadzenia analizy danych – 26 lutego 2016 r. – badanie osiągnęło swój główny cel – wykazanie poprawy przeżycia wolnego od progresji. Obserwowane stosunki ryzyka wyniosły 0,576 (95 % przedział ufności [CI]: 0,46; 0,72) na korzyść stosowania palbocyklibu i letrozolu, wartość p <0,000001 (jednostronny, zstratyzowany test log-rank). Po dodatkowym 15-miesięcznym okresie dalszej obserwacji (data analizy danych – 31 maja 2017 r.) przeprowadzono zaktualizowaną analizę pierwotnych i wtórnych punktów końcowych. Łącznie zarejestrowano 405 zdarzeń PFS: 245 zdarzeń (55,2 %) w grupie palbocyklibu i letrozolu oraz 160 zdarzeń (72,1 %) w grupie porównawczej. Wyniki oceny skuteczności na podstawie pierwotnej i zaktualizowanej analizy danych z badania PALOMA-2, według oceny badacza i niezależnego komitetu ekspertów, przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Wyniki oceny skuteczności na podstawie pierwotnej i zaktualizowanej analizy danych z badania PALOMA-2 według oceny badacza i niezależnej oceny

N – liczba pacjentów; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano; OR – odpowiedź obiektywna; CRR – częstość odpowiedzi klinicznej; PFS – przeżycie bez postępu choroby.

*Wtórne punkty końcowe skuteczności na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi zgodnie z RECIST 1.1.

Przeprowadzono serię analiz PFS w podgrupach na podstawie czynników prognostycznych i pierwotnych cech w celu zbadania wewnętrznej stabilności efektu leczenia. Zmniejszenie ryzyka postępu choroby lub skutku śmiertelnego na korzyść grupy leczonej palbocyklibem i letrozolem obserwowano we wszystkich osobnych podgrupach pacjentów, zdefiniowanych według czynników stratyfikacyjnych i pierwotnych cech, co potwierdzają wyniki analizy pierwotnej i zaktualizowanej.

Na dzień przekroju danych z dnia 31 maja 2017 r. zmniejszenie ryzyka na korzyść grupy leczonej palbocyklibem i letrozolem nadal obserwowano w następujących podgrupach:

(1) pacjenci z przerzutami do narządów wewnętrznych (HR 0,62 [95 % CI: 0,47; 0,81], mediana przeżycia bez postępu choroby [mPFS] 19,3 miesiąca w porównaniu z 12,3 miesiąca) lub bez przerzutów do narządów wewnętrznych (HR 0,50 [95 % CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 miesiąca w porównaniu z 17,0 miesiąca) oraz (2) pacjenci z chorobą wyłącznie w kościach (HR 0,41 [95 % CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 miesiąca w porównaniu z 11,2 miesiąca) lub pacjenci z chorobą nie tylko w kościach (HR 0,62 [95 % CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 miesiąca w porównaniu z 14,5 miesiąca). Podobnie zmniejszenie ryzyka postępu choroby lub skutku śmiertelnego w grupie palbocyklibu w połączeniu z letrozolem obserwowano u 512 pacjentów, u których uzyskano pozytywny wynik immunohistochemicznego (IHC) badania guza pod kątem ekspresji białka Rb (HR 0,543 [95 % CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 miesiąca w porównaniu z 13,7 miesiąca). U 51 pacjentów z brakiem ekspresji Rb potwierdzonym badaniem IHC różnica między grupami leczonymi palbocyklibem w połączeniu z letrozolem a placebo w połączeniu z letrozolem nie była istotna statystycznie (HR 0,868 [95 % CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 miesiąca w porównaniu z 18,5 miesiąca).

Dodatkowe wskaźniki skuteczności (odpowiedź obiektywna i czas do pierwszej odpowiedzi guza [TTFR]), oceniane w podgrupach pacjentów z chorobą w narządach wewnętrznych lub bez niej, na dzień przekroju danych z dnia 31 maja 2017 r., przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Wyniki badania PALOMA-2 dotyczące skuteczności u pacjentów z chorobą w narządach wewnętrznych i bez niej (pacjenci Intent-to-Treat, stan na dzień przekroju danych 31 maja 2017 r.)

N – liczba pacjentów; CI – przedział ufności; OR – odpowiedź obiektywna na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi zgodnie z RECIST 1.1; CTT – czas do pierwszej odpowiedzi guza.

W momencie wykonania zaktualizowanej analizy mediana czasu od randomizacji do rozpoczęcia kolejnej terapii wynosiła 38,8 miesiąca w grupie palbocyklibu w połączeniu z letrozolem oraz 28,8 miesiąca w grupie placebo plus letrozol, HR 0,73 (95 % CI: 0,58; 0,91).

Wyniki ostatecznej analizy przeżycia ogólnego (PZ) w ramach badania PALOMA-2 przedstawiono w tabeli 3.

Po medianie czasu dalszej obserwacji (90 miesięcy) ostateczne wyniki PZ nie były statystycznie istotne.

Tabela 3

PALOMA-2 (pacjenci Intent-to-Treat) – ostateczne wyniki przeżycia ogólnego

CI – przedział ufności.

* Nie jest istotne statystycznie.

† Dwustronna wartość p z testu logarytmu stratyfikowanego zgodnie z lokalizacją choroby (z przerzutami do wewnętrznych narządów lub bez) dla każdej grupy randomizacyjnej.

Badanie randomizowane III fazy PALOMA-3: palbocyklib w połączeniu z fulwestrantem

Skuteczność stosowania palbocyklibu w połączeniu z fulwestrantem w porównaniu do stosowania fulwestrantu i placebo była oceniana w międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym badaniu z równoległymi grupami, przeprowadzonym wśród kobiet z HR-dodatnim, HER2-ujemnym lokalnie zaawansowanym rakiem piersi, który nie poddawał się resekcji lub radioterapii z celem leczniczym, lub wśród kobiet z przerzutowym rakiem piersi niezależnie od statusu menopauzalnego, u których doszło do postępu choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub w przypadku przerzutów.

Razem 521 kobiet w okresie pre/perimenopauzy lub po menopauzie z postępem choroby w ciągu 12 miesięcy lub po zakończeniu adjuwantowej terapii hormonalnej, lub w ciągu 1 miesiąca lub po zakończeniu poprzedniej terapii hormonalnej zaawansowanej choroby zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej palbocyklib i fulwestrant lub placebo i fulwestrant. Pacjentki zostały podzielone według udokumentowanej wrażliwości na poprzednią terapię hormonalną, statusu menopauzalnego w momencie włączenia do badania (w okresie pre/perimenopauzy lub po menopauzie) oraz obecności przerzutów do narządów wewnętrznych. Kobiety w okresie pre/perimenopauzy otrzymywały agonistę LH-RH goserelinę. Pacjenci z postępującą, objawową chorobą w narządach wewnętrznych z ryzykiem powikłań zagrażających życiu w krótkim okresie (w tym pacjenci z masywnym, niekontrolowanym wypływem [opłucnej, osierdzia, otrzewnej], limfangiitem płucnym i zaangażowaniem wątroby powyżej 50 %) nie mogli być włączeni do badania.

Pacjenci kontynuowali przypisane leczenie do momentu obiektywnego postępu choroby, nasilenia objawów, nieakceptowalnej toksyczności, śmiertelnego wyniku lub odwołania zgody – w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Nie dopuszczano do przekształcania się między grupami terapii.

Pacjenci byli starannie rozłożeni pod względem początkowych cech demograficznych i prognostycznych na grupy palbocyklibu i fulwestrantu oraz grupę placebo i fulwestrantu. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 57 lat (zakres od 29 do 88). Większość uczestników badania należała do rasy europejskiej, miała udokumentowaną wrażliwość na poprzednią terapię hormonalną i była w okresie po menopauzie. Około 20 % pacjentów znajdowało się w okresie pre/perimenopauzy. Wszyscy pacjenci wcześniej otrzymywali terapię systemową, a większość pacjentów z każdej grupy leczenia wcześniej otrzymywała chemioterapię z powodu pierwotnego rozpoznania. Ponad połowa pacjentów (62 %) miała status wydolności fizycznej ECOG PS 0, u 60 % pacjentów stwierdzono przerzuty do narządów wewnętrznych, a 60 % pacjentów otrzymało więcej niż jedną poprzednią terapię hormonalną z powodu pierwotnego rozpoznania.

Pierwotnym punktem końcowym badania była przeżycie wolne od postępu choroby (PFS) zdefiniowane zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, oceniane przez badacza. Dodatkowe analizy PFS zostały przeprowadzone na podstawie oceny niezależnej centralnej ekspertyzy radiologicznej. Punkty końcowe wtórne obejmowały odpowiedź obiektywną (OR), częstość odpowiedzi klinicznej (CBR), przeżycie ogólne (OS), bezpieczeństwo oraz czas do nasilenia (TTS) objawów według punktu końcowego intensywności bólu.

Badanie osiągnęło swój główny punkt końcowy – dłuższe PFS według oceny badacza przy pośrednim analizie 82 % zaplanowanych danych PFS; wyniki przekroczyły wcześniej określony próg skuteczności Haybittle’a-Peto (α = 0,00135), wykazując istotne statystycznie wydłużenie przeżycia wolnego od postępu choroby i klinicznie istotny efekt leczenia.

Szczegółowe informacje dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 4.

Po dalszej obserwacji (średni czas – 45 miesięcy) przeprowadzono ostateczną analizę OS na podstawie 310 przypadków (60 % zrandomizowanych pacjentów). Różnica w medianie OS wynosiła 6,9 miesiąca między grupą palbocyklibu w połączeniu z fulwestrantem a grupą placebo w połączeniu z fulwestrantem; ten wynik nie był istotny statystycznie zgodnie z wcześniej określonym (jednostronnym) poziomem istotności 0,0235. W grupie placebo w połączeniu z fulwestrantem 15,5 % zrandomizowanych pacjentów otrzymało palbocyklib lub inne inhibitory kinaz zależnych od cykliny jako kolejne leczenie po postępie choroby.

Wyniki dotyczące PFS ocenianego przez badacza oraz ostateczne dane dotyczące OS uzyskane w badaniu PALOMA-3 przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4

Wyniki skuteczności, badanie PALOMA-3 (ocena badacza, pacjenci Intent-to-Treat)

CRV – częstość odpowiedzi klinicznej; CI – przedział ufności; N – liczba pacjentów; OR – odpowiedź obiektywna.

Punkty końcowe efiktywności wtórnej na podstawie odpowiedzi potwierdzonych i niepotwierdzonych zgodnie z RECIST 1.1.

* Brak istotności statystycznej.

† Jednostronna wartość p, uzyskana na podstawie testu logarytmicznego rzędu, ze stratyfikacją według obecności przerzutów do narządów wewnętrznych oraz wrażliwości na poprzednią terapię hormonalną w momencie randomizacji.

Zmniejszenie ryzyka postępu choroby lub skutku śmiertelnego na korzyść grupy leczonej palbocyklibem i fulwestrantem obserwowano we wszystkich oddzielnych podgrupach pacjentów, określonych według kryteriów stratyfikacji i wyjściowych cech. Efekt był widoczny u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym (HR 0,46 [95 % CI: 0,28; 0,75]) oraz u kobiet w okresie postmenopauzalnym (HR 0,52 [95 % CI: 0,40; 0,66]), a także u pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych (HR 0,50 [95 % CI: 0,38; 0,65]) i u pacjentów bez przerzutów do narządów wewnętrznych (HR 0,48 [95 % CI: 0,33; 0,71]). Korzyść obserwowano również niezależnie od linii poprzedniego leczenia w przypadku przerzutów: przy 0 linii (HR 0,59 [95 % CI: 0,37; 0,93]), 1 linii (HR 0,46 [95 % CI: 0,32; 0,64]), 2 liniach (HR 0,48 [95 % CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linii (HR 0,59 [95 % CI: 0,28; 1,22]). Dodatkowe wskaźniki efiktywności (OR i PFS), oceniane w podgrupach pacjentów z chorobą narządową lub bez niej, przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Wyniki badania PALOMA-3 dotyczące efektywności w przypadku choroby narządowej i pozanarządowej (pacjenci Intent-to-Treat)

N – liczba pacjentów; CI – przedział ufności; OR – odpowiedź obiektywna na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi zgodnie z RECIST 1.1; TTP – czas do pierwszego pogorszenia się stanu guza.

Objawy zgłaszane przez pacjentki oceniano za pomocą kwestionariusza Quality of Life (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Chorób Nowotworowych (EORTC) oraz jego modułu dotyczącym raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek w grupie leczonej palbocyklibem w połączeniu z fulwestrantem oraz 166 pacjentek w grupie monoterapii fulwestrantem wypełniło kwestionariusz na początku badania oraz przynajmniej podczas jednej wizyty po rozpoczęciu badania.

Czas do pogorszenia objawów bólowych został zdefiniowany jako czas pomiędzy stanem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem wzrostu wyniku o ≥ 10 punktów w porównaniu ze stanem wyjściowym w skali objawów bólowych. Dodanie palbocyklibu do terapii fulwestrantem istotnie opóźnia czas do pogorszenia się objawów bólowych w porównaniu z placebo plus fulwestrant (mediana 8,0 miesiąca w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR 0,64 [95 % CI: 0,49; 0,85]; p <0,001.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka palbocyklibu została scharakteryzowana u pacjentów z nowotworami litymi, w tym u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, oraz u zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Średnie wartości Cmax palbocyklibu osiągane są zazwyczaj w ciągu 4–12 godzin (czas do osiągnięcia maksymalnej stężenia [Tmax]) po doustnym przyjęciu. Średnia absolutna biodostępność palbocyklibu po doustnym przyjęciu dawki 125 mg wynosi 46 %. W zakresie dawek od 25 mg do 225 mg wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) oraz Cmax wzrastały proporcjonalnie do dawki. Stan równowagi osiągany był w ciągu 8 dni po podawaniu palbocyklibu raz na dobę. Przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę palbocyklib kumulował się ze średniym współczynnikiem kumulacji 2,4 (zakres 1,5–4,2).

Wpływ pokarmu

Wartości AUCinf oraz Cmax palbocyklibu wzrosły odpowiednio o 22 % i 26 % po podaniu palbocyklibu wraz z kalorycznym pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu (około 800–1000 kcal, z których 150, 250 oraz 500–600 kcal pochodziło odpowiednio z białka, węglowodanów i tłuszczu), oraz odpowiednio o 9 % i 10 % po podaniu tabletek palbocyklibu wraz z posiłkiem o standardowej kaloryczności i niskiej zawartości tłuszczu (około 500–700 kcal, z których 75–100, 250–350 oraz 175–245 kcal pochodziło odpowiednio z białka, węglowodanów i tłuszczu) w porównaniu z podaniem palbocyklibu na czczo. Na podstawie tych wyników tabletki palbocyklibu można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Wiązanie palbocyklibu z białkami osocza krwi ludzkiej in vitro wynosiło około 85 % niezależnie od stężenia leku. Średnia wartość frakcji niezwiązanej (fu) palbocyklibu w osoczu krwi ludzkiej in vivo stopniowo wzrastała wraz z pogarszającą się funkcją wątroby. Nie zaobserwowano wyraźnej tendencji zmiany średniej wartości fu palbocyklibu w osoczu krwi ludzkiej in vivo wraz z pogarszającą się funkcją nerek. In vitro akumulacja palbocyklibu w komórkach wątroby ludzkich zachodziła głównie za pomocą dyfuzji pasywnej. Palbocyklib nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3.

Biotransformacja

Badania in vitro i in vivo wykazały, że u ludzi palbocyklib jest metabolizowany w wątrobie. Po jednorazowym doustnym podaniu [14C]-palbocyklibu w dawce 125 mg u ludzi, główne drogi pierwotnego metabolizmu palbocyklibu to utlenianie i sulfonowanie, a drogi pomocnicze to acylacja i glukuronidacja. Palbocyklib w osoczu był główną substancją krążącą pochodząca z leku.

Większość leku była wydalana w postaci metabolitów. W kale głównym metabolitem leku był koniugat palbocyklibu z kwasem sulfaminowym, który stanowił 25,8 % podanej dawki. Badania in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich, cytozolowej frakcji wątroby i frakcji S9 oraz rekombinowanych enzymów sulfotransferaz (SULT) wykazały, że w metabolizmie biorą udział głównie CYP3A oraz SULT2A1.

Wydalanie

Średnia geometryczna całkowitego klirensu pozornego (CL/F) palbocyklibu wynosiła 63 l/h, a średnia geometryczna okresu półtrwania wydalania z osocza wynosiła 28,8 godziny u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi. U 6 zdrowych ochotników męskich, którzy otrzymali jednorazową doustną dawkę [14C] palbocyklibu, średnio 92 % podanej dawki radioaktywnej substancji zostało wydalone w ciągu 15 dni, głównie z kałem (74 % dawki), 17 % dawki – z moczem. Wydalanie niezmienionego palbocyklibu z kałem i moczem wynosiło odpowiednio 2 % i 7 % podanej dawki.

In vitro palbocyklib nie jest inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 oraz 3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.

Oceny przeprowadzone in vitro wskazują, że palbocyklib ma niski potencjał hamowania aktywności transportera organicznych anionów (OAT)1, OAT3, transportera organicznych kationów (OCT)2, organicznego polipeptydu transportującego aniony (OATP)1B1 oraz OATP1B3 oraz białek transportowych soli żółciowych (BSEP) w klinicznie istotnych stężeniach.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek, płeć i masa ciała

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u 183 pacjentów z chorobą nowotworową (50 mężczyzn i 133 kobiety w wieku od 22 do 89 lat oraz z masą ciała w zakresie od 38 do 123 kg) stwierdzono, że płeć nie wpływała na ekspozycję na palbocyklib, a wiek i masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na palbocyklib.

Niewydolność wątroby

Dane z badania farmakokinetycznego z udziałem pacjentów z różnymi stopniami funkcji wątroby wskazują na obniżenie ekspozycji na niezmieniony palbocyklib (niezmienione AUCinf) o 17 % u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz wzrost o 34 % i 77 % u pacjentów z umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Maksymalna wartość ekspozycji na palbocyklib (wartość niezwiązana Cmax) wzrastała odpowiednio o 7 %, 38 % i 72 % przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Ponadto, na podstawie wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki z udziałem 183 pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, w tym 40 pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby wg klasyfikacji Narodowego Instytutu Onkologii (NCI) (ogólny bilirubina ≤ ULN bilirubina > 1,0 do 1,5 × ULN przy dowolnym poziomie AST), łagodne zaburzenie funkcji wątroby nie wpływało na farmakokinetykę palbocyklibu.

Niewydolność nerek

Dane z badania farmakokinetycznego z udziałem pacjentów z różnymi stopniami funkcji nerek wskazują na wzrost całkowitej ekspozycji na palbocyklib (AUCinf) o 39 %, 42 % oraz 31 % przy łagodnym (60 ml/min ≤ klirens kreatyniny < 90 ml/min), umiarkowanym (30 ml/min ≤ klirens kreatyniny < 60 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) zaburzeniu funkcji nerek odpowiednio w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min). Maksymalna wartość ekspozycji na palbocyklib (Cmax) wzrastała o 17 %, 12 % oraz 15 % przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu funkcji nerek odpowiednio w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Ponadto, na podstawie wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki danych 183 pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, w tym 73 pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek oraz 29 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek, zaburzenia funkcji nerek łagodnego i umiarkowanego stopnia nie wpływały na farmakokinetykę palbocyklibu. Farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów wymagających hemodializy nie badano.

Pochodzenie etniczne

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników wartości AUCinf oraz Cmax palbocyklibu po podaniu jednej dawki doustnie były o 30 % i 35 % wyższe u ochotników z Japonii w porównaniu z ochotnikami nieazjatyckiego pochodzenia. Jednakże ten wynik nie został spójnie powtórzony w kolejnych badaniach u pacjentów japońskiego lub azjatyckiego pochodzenia z rakiem piersi po wielokrotnym przyjmowaniu leku. Na podstawie analizy zintegrowanych danych dotyczących farmakokinetyki, bezpieczeństwa i skuteczności u populacji pacjentów azjatyckich i nieazjatyckich, korekta dawki dla pacjentów pochodzących z Azji nie jest wymagana.

Właściwości kliniczne

Wskazania

Lek Palbocyklib-Vista wskazany jest w leczeniu hormono-receptorododatniego (HR-dodatniego), negatywnego pod względem ludzkiego receptora czynnika wzrostu epidermy 2 (HER2) lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi:

• w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy;
• w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet, które wcześniej otrzymywały terapię endokrynną (zob. rozdział „Farmakodynamika”).

U kobiet w okresie przedmenopauzalnym i w trakcie menopauzy terapię endokrynną należy prowadzić w połączeniu z agonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Stosowanie leków zawierających naparstnicę (zob. rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Palbocyklib metabolizowany jest głównie przez izoenzym cytochromu CYP3A oraz enzym sulfotransferazę (SULT) SULT2A1. In vivo palbocyklib jest słabym inhibitorem CYP3A, a jego działanie hamujące zależy od czasu.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę palbocyklibu

Wpływ inhibitorów CYP3A

Jednoczesne wielokrotne podawanie itrakonazolu w dawce 200 mg dziennie oraz pojedynczej dawki palbocyklibu 125 mg zwiększa całkowite narażenie (AUCinf) oraz maksymalne stężenie (Cmax) palbocyklibu o około 87 % i 34 % odpowiednio, w porównaniu z samodzielnym podaniem pojedynczej dawki palbocyklibu 125 mg.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym, ale nie wyłącznie: klaritromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol oraz grejpfruty lub sok grejpfrutowy (zob. rozdziały „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Korekta dawki nie jest wymagana przy stosowaniu słabych i średnich inhibitorów CYP3A.

Wpływ induktorów CYP3A

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek ryfampicyny 600 mg i pojedynczej dawki palbocyklibu 125 mg prowadziło do zmniejszenia AUCinf i Cmax palbocyklibu o 85 % i 70 % odpowiednio, w porównaniu z monoterapią palbocyklibem w dawce 125 mg.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, w tym: karbamazepina, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna oraz naparstnica (zob. rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie średniego induktora CYP3A – modafinilu w dawce 400 mg – oraz pojedynczej dawki palbocyklibu 125 mg zmniejszało AUCinf i Cmax palbocyklibu o około 32 % i 11 % odpowiednio, w porównaniu z samodzielnym podaniem pojedynczej dawki palbocyklibu 125 mg. Korekta dawki nie jest wymagana przy jednoczesnym stosowaniu ze średnimi induktorami CYP3A (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ środków obniżających kwasowość

W warunkach jednoczesnego stosowania na czczo pojedynczej dawki palbocyklibu 125 mg oraz wielokrotnych dawek inhibitora pompy protonowej (IPP) – rabeprazolu – nie stwierdzono wpływu na poziom i szybkość absorpcji palbocyklibu w porównaniu z samodzielnym podaniem pojedynczej dawki palbocyklibu 125 mg.

Ze względu na mniejszy wpływ antagonistów receptorów H2 i miejscowych środków przeciwwskazowych na pH żołądka w porównaniu z IPP, oczekuje się braku wpływu tych leków na ekspozycję na palbocyklib.

Wpływ palbocyklibu na farmakokinetykę innych leków

Palbocyklib jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A przy dawce dobowej 125 mg w stanie stacjonarnym. Wielokrotne jednoczesne stosowanie palbocyklibu i midazolamu zwiększało wartości AUCinf i Cmax o 61 % i 37 % odpowiednio, w porównaniu z monoterapią midazolamem.

Może być konieczne zmniejszenie dawki wrażliwych substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, ewerolimus, fentanil, pimozyd, chinidyna, sirolimus i tacrolius) ponieważ palbocyklib może zwiększać ich ekspozycję.

Możliwe interakcje lekowe między palbocyklibem a letrozolem

Dane uzyskane w badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z rakiem piersi wykazały brak interakcji między palbocyklibem a letrozolem przy jednoczesnym stosowaniu.

Wpływ tamoksyfenu na ekspozycję na palbocyklib

Dane z badania z udziałem zdrowych ochotników mężczyzn wykazały, że ekspozycja na palbocyklib przy jednoczesnym podaniu jednej dawki palbocyklibu i wielokrotnych dawek tamoksyfenu była porównywalna z ekspozycją uzyskaną przy monoterapii palbocyklibem.

Interakcja lekowa między palbocyklibem a fulwestrantem

Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentek z rakiem piersi wykazały brak klinicznie istotnej interakcji między palbocyklibem a fulwestrantem przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Interakcja lekowa między palbocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Badania interakcji lekowej palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie przeprowadzono (zob. rozdział „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Badania in vitro dotyczące transporterów

Na podstawie danych z badań in vitro oczekuje się, że palbocyklib hamuje aktywność białka P-glikoproteiny (P-gp) w jelitach oraz białka odporności na raka piersi (BCRP). W związku z tym stosowanie palbocyklibu z lekami, które są substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna) lub BCRP (np. prawastatyna, rosuwastatyna, flawastatyna, sulfasalazyna), może zwiększać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.

Na podstawie danych z badań in vitro palbocyklib może hamować wychwyt przez transportery kationów organicznych OCT1, a następnie zwiększać ekspozycję na leki będące substratami tych transporterów (np. metformina).

Interakcja lekowa między palbocyklibem a statynami

Jednoczesne stosowanie palbocyklibu ze statynami, które są substratami CYP3A4 i/lub BCRP, może zwiększać ryzyko rabdomiolizy poprzez podwyższenie stężenia statyn w osoczu. Zgłoszono przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne, po jednoczesnym stosowaniu palbocyklibu z simwastatyną lub atorwastatyną.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Kobiety w okresie przed- i okołomenopauzalnym

Ablacja jajników lub supresja agonistami LH-RH jest obowiązkowa u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym leczonych palbocyklibem w połączeniu z inhibitorem aromatazy, co wynika z mechanizmu działania inhibitorów aromatazy. Badania przeprowadzono wyłącznie w grupie kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym leczonych w trybie skojarzonego leczenia palbocyklibem i fulwestrantem w połączeniu z agonistą LH-RH.

Uogólnione zaawansowanie choroby narządów wewnętrznych

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania palbocyklibu u pacjentów z uogólnionym zaawansowaniem choroby narządów wewnętrznych nie były badane (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zaburzenia hematologiczne

W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3 lub 4 zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub odroczenie rozpoczęcia cyklu leczenia. Należy prowadzić odpowiednią kontrolę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Choroba śródmiążowa płuc (ILD) / zapalenie płuc

Ciężkie, zagrożone dla życia lub śmiertelne przypadki choroby śródmiążowej płuc (ILD) i/lub zapalenia płuc mogą wystąpić u pacjentów leczonych palbocyklibem w połączeniu z terapią endokrynną.

W badaniach klinicznych (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) u 1,4% pacjentów leczonych palbocyklibem odnotowano przypadki ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia, u 0,1% – stopnia 3, przypadki stopnia 4 ani śmiertelne nie zostały zaobserwowane. Ponadto przypadki ILD/zapalenia płuc, w tym śmiertelne, zgłaszano w okresie pogromadzonym (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów ze strony płuc wskazujących na ILD/zapalenie płuc (takich jak hipoksja, kaszel, duszność). W przypadku pojawienia się nowych objawów lub nasilenia istniejących objawów oddechowych i podejrzenia rozwoju ILD/zapalenia płuc należy natychmiast przerwać stosowanie palbocyklibu i skierować pacjenta na badania. U pacjentów z ciężką ILD lub zapaleniem płuc należy całkowicie zaprzestać stosowania palbocyklibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Infekcje

Ponieważ palbocyklib wykazuje działanie mielosupresyjne, pacjenci mogą być bardziej narażeni na rozwój infekcji.

W randomizowanych badaniach klinicznych u pacjentów leczonych palbocyklibem odnotowano wyższy poziom infekcji w porównaniu z grupą kontrolną. Infekcje stopnia 3 i 4 wystąpiły odpowiednio u 5,6% i 0,9% pacjentów leczonych palbocyklibem w dowolnej kombinacji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów infekcji i leczyć zgodnie z zaleceniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lekarze powinni poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się w przypadku wystąpienia gorączki.

Zakrzepica żylna

Zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich i zakrzembicy płuc u pacjentów leczonych palbocyklibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów i oznak zakrzepicy żył głębokich i zakrzembicy płuc oraz leczyć zgodnie z zaleceniami.

Zaburzenia funkcji wątroby

Palbocyklib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, z dokładnym monitorowaniem objawów toksyczności (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Palbocyklib należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, z dokładnym monitorowaniem objawów toksyczności (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększenia toksyczności leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A z palbocyklibem. Jednoczesne stosowanie należy rozważyć wyłącznie po dokładnej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnym inhibitorem CYP3A, dawkę palbocyklibu należy zmniejszyć do 75 mg raz dziennie. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora dawkę palbocyklibu należy zwiększyć (po upływie 3–5 okresów półtrwania inhibitora) do dawki, którą stosowano przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do osłabienia działania palbocyklibu, a następnie do utraty skuteczności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A4. Korekty dawki nie wymaga stosowanie palbocyklibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy

Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas stosowania palbocyklibu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Sód

Preparat leczniczy PALBOCYKLIB-VISTA, tabletki 75 mg i 100 mg, zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabletce, co oznacza praktycznie brak sodu.

Preparat leczniczy PALBOCYKLIB-VISTA, tabletki 125 mg, zawiera więcej niż 1 mmol (26 mg) sodu w 1 tabletce, co należy uwzględnić u pacjentów leczonych dietą o kontrolowanej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym leczone tym lekiem lub ich partnerzy mężczyźni powinni stosować wiarygodne metody antykoncepcji (np. podwójną metodę barierową) podczas terapii oraz przez co najmniej 3 tygodnie lub 14 tygodni po zakończeniu terapii odpowiednio dla kobiet i mężczyzn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciąża

Brakuje danych lub są one ograniczone co do stosowania palbocyklibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Palbocyklib nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących wiarygodnych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań wpływu palbocyklibu na produkcję mleka kobiecego u ludzi i zwierząt, jego obecność w mleku matki ani wpływu na niemowlęta karmione piersią. Nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka matki. Karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentek leczonych palbocyklibem.

Fekundacja

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono wpływu na cykl estralny (u samic szczurów) ani na parowanie i płodność u szczurów (samców i samic). Brakuje jednak danych klinicznych dotyczących wpływu palbocyklibu na płodność u ludzi. Na podstawie danych dotyczących wpływu na układ rozrodczy u samców (degeneracja kanalików nasieniowych, hipospermia w przewodzie nasieniowym, zmniejszona koncentracja i ruchliwość plemników, zmniejszona sekrecja prostaty) uzyskanych w badaniach przedklinicznych oceny bezpieczeństwa, płodność u samców może być zaburzona podczas stosowania palbocyklibu. Dlatego mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia palbocyklibem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Palbocyklib wywiera nieistotny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednakże ze względu na ryzyko wystąpienia zmęczenia podczas leczenia palbocyklibem należy zalecać pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Palbocyklib-Vista powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawki

Zalecana dawka wynosi 125 mg palbocyklibu doustnie 1 raz na dobę przez 21 dni z rzędu, po czym następuje tygodniowa przerwa (schemat 3/1), tworząc pełen cykl 28-dniowy. Leczenie palbocyklibem należy kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się kliniczna skuteczność terapii, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności leku.

W przypadku stosowania palbocyklibu w połączeniu z inhibitorem aromatazy, inhibitor aromatazy należy stosować zgodnie ze schematem podanym w ulotce do leku. U kobiet w okresie przed- lub okołomenopauzalnym leczenie połączone palbocyklibem i inhibitorem aromatazy należy zawsze łączyć z agonistą LH-RH (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W przypadku stosowania palbocyklibu w połączeniu z fulwestrantem zalecana dawka fulwestrantu wynosi 500 mg do wstrzykiwania domięśniowego, podawaną w 1., 15. i 29. dniu leczenia oraz następnie co miesiąc. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje, należy zapoznać się z ulotką do fulwestrantu. Kobiety w okresie przed- lub okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia połączonego palbocyklibem i fulwestrantem powinny stosować agonisty LH-RH zgodnie z lokalnymi standardami praktyki klinicznej.

Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki palbocyklibu w mniej więcej tym samym czasie każdego dnia. W przypadku wystąpienia wymiotów lub pominięcia dawki nie należy uzupełniać dawki. Następną zalecaną dawkę należy przyjąć w ustalonym czasie.

Korekta dawki

Zaleca się modyfikację dawkowania palbocyklibu w zależności od indywidualnych wskaźników bezpieczeństwa i skuteczności.

Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego wstrzymania terapii / odroczenia podania dawki i/lub zmniejszenia dawki leku lub ostatecznego zaprzestania stosowania leku zgodnie ze schematami zmniejszania dawki podanymi w tabelach 6, 7 i 8 (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Tabela 6

Zalecana modyfikacja dawki leku Palbocyklib-Vista w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

*Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki (poniżej 75 mg/dobę), należy wstrzymać leczenie.

Przed rozpoczęciem leczenia palbocyklibem oraz na początku każdego cyklu, a także w 15. dniu pierwszych 2 cykli i w razie potrzeby klinicznej należy wykonać morfologię krwi.

U pacjentów, u których stwierdza się neutropenię stopnia 1 lub 2 w ciągu pierwszych 6 cykli, morfologię krwi należy wykonywać co 3 miesiące w kolejnych cyklach, przed rozpoczęciem cyklu lub w razie potrzeby klinicznej.

Zaleca się stosowanie leku Palbocyklib-Vista, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ALN) ≥1000/mm³ oraz liczba płytek krwi ≥50000/mm³.

Tabela 7

Modyfikacja dawki leku Palbocyklib-Vista i leczenie – toksyczność hematologiczna

Określanie stopnia zgodnie z CTCAE 4.0.

AKN – bezwzględne stężenie neutrofili; CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events; NMG – dolna granica normy.

a Dotyczy wszystkich hematologicznych działań niepożądanych, z wyjątkiem limfopenii (chyba że wiąże się z objawami klinicznymi, takimi jak infekcje oportunistyczne).

b AKN: stopień 1: AKN < NMG – 1500/mm³; stopień 2: AKN 1000 – <1500/mm³; stopień 3: AKN 500 – <1000/mm³; stopień 4: AKN <500/mm³.

Tabela 8

Modyfikacja dawki leku Palbocyklib-Vista oraz leczenie – Toksyczność niehematologiczna

Określenie stopnia zgodnie z CTCAE 4.0.

CTCAE – Ogólne kryteria terminologii służące do klasyfikacji działań niepożądanych.

U pacjentów z ciężkimi postaciami choroby płuc typu interstycjalnego (CHP)/zapalenia płuc lek Palbocyklib-Vista należy całkowicie odstawić (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Grupy specjalne

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) nie jest wymagana korekta dawki leku Palbocyklib-Vista (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki leku Palbocyklib-Vista.

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaleca się dawkę 75 mg raz dziennie według schematu 3/1 (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek łagodną, umiarkowaną lub ciężką (klirens kreatyniny [CrCl] ≥15 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku Palbocyklib-Vista. Brak wystarczających danych umożliwiających podanie zaleceń dotyczących korekty dawki u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Lek Palbocyklib-Vista przeznaczony jest do stosowania doustnego. Palbocyklib należy przyjmować z posiłkiem, najlepiej podczas jedzenia, w celu zapewnienia stabilnej ekspozycji na palbocyklib (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy unikać przyjmowania palbocyklibu z grejpfrutem lub soku grejpfrutowego (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabletki leku Palbocyklib-Vista należy połykać w całości (nie wolno je żuć). Nie należy przyjmować tabletek, które są pęknięte, złamane lub uszkodzone w inny sposób.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Palbocyklib-Vista u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane są niedostępne.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania palbocyklibu mogą wystąpić działania toksyczne ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty) oraz toksyczność hematologiczna (np. neutropenia). Należy zastosować ogólną terapię wspierającą.

Działania niepożądane

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa palbocyklibu oparto na połączonych danych uzyskanych od 872 pacjentów, którzy otrzymywali palbocyklib w połączeniu z terapią hormonalną (N = 527 w połączeniu z letrozolem oraz N = 345 w połączeniu z fulwestrantem) w ramach randomizowanych badań klinicznych w leczeniu HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi zaawansowanego lub przerzutowego.

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20 %) o dowolnym nasileniu obserwowane u pacjentów przyjmujących palbocyklib w ramach randomizowanych badań klinicznych to: neutropenia, infekcje, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, anemia, biegunka, alopecia oraz trombocytopenia. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 2 %) o nasileniu 3 stopnia lub wyższym podczas stosowania palbocyklibu to: neutropenia, leukopenia, infekcje, anemia, podwyższenie stężenia asparaginianowej aminotransferazy (AST), zmęczenie oraz podwyższenie stężenia alaninowej aminotransferazy (ALT).

Zmniejszenie dawki lub modyfikacja dawkowania z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych odnotowano u 38,4 % pacjentów otrzymujących palbocyklib w ramach randomizowanych badań klinicznych, niezależnie od kombinacji terapeutycznej.

Leczenie zostało ostatecznie zakończone z powodu wystąpienia działań niepożądanych u 5,2 % pacjentów otrzymujących palbocyklib w ramach randomizowanych badań klinicznych, niezależnie od kombinacji.

Tabelaryczny przegląd działań niepożądanych

W tabeli 9 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas trzech randomizowanych badań. Mediana czasu trwania leczenia palbocyklibem w zbiorczych danych w momencie przeprowadzenia końcowej analizy przeżycia ogólnego (ZP) wynosiła 14,8 miesiąca.

W tabeli 10 przedstawiono odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane podczas trzech randomizowanych badań.

Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100).

Tabela 9

Działania niepożądane na podstawie danych połączonych trzech randomizowanych badań (N=872) oraz doświadczenia z okresu pogwarancyjnego

ALT – alanina minotransferaza; AST – asparginiania minotransferaza; ICH – choroba śródmiążowa płuc; N(n) – liczba pacjentów; N/Z – nie zastosowano.

a Podano przeważające terminy (PT) zgodnie z MedDRA 17.1.

b Wszystkie PT dotyczące klasy układu narządów: infekcje i inwazje.

c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenia, zmniejszona liczba neutrofili.

d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenia, zmniejszona liczba leukocytów.

e Anemia obejmuje następujące PT: anemia, obniżony poziom hemoglobiny, obniżony poziom hematokryty.

f Trombocytopenia obejmuje następujące PT: trombocytopenia, zmniejszona liczba płytek krwi.

g Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej obejmuje następujące PT: ułceracja jamy ustnej, zapalenie warg, zapalenie języka, glosodynia, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból w jamie ustnej, dyskomfort w gardle, ból w gardle, stomatyt.

h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypka, wysypka makularna, wysypka z świądem, wysypka rumieniowa, zapalenie skóry typu grudkowego, zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, toksyczne wysypki skórne.

i Przypadki ICH/pneumonitis obejmują wszystkie zgłoszone doniesienia określone przeważającymi terminami słownika MedDRA według standaryzowanego zapytania „choroby płuc” (wyszukiwanie wąskie).

j Zatorowość żylna obejmuje następujące PT: zatorowość płucna, zator, zakrzepica żył głębokich, zatorowość obwodowa, zakrzepica. Tabela 10

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane w trakcie 3 randomizowanych badań (N=872)

AST – aspartaminotransferaza; ALT – alaninotransferaza; N – liczba pacjentów; n/z – niezastosowalne.

Uwaga: stopień nasilenia zaburzenia określono zgodnie z kryteriami skali CTCAE 4.0 Narodowego Instytutu Raka Stanów Zjednoczonych (NCI).

* Letrozol lub fulwestrant.

Opis wybranych działań niepożądanych

Obrzękany o obojętnicy dowolnego stopnia zgłaszano u 716 (82,1%) pacjentów przyjmujących palbocyklib, niezależnie od kombinacji leczenia; o obojętnicy stopnia 3 zgłaszano u 500 (57,3%) pacjentów, a o obojętnicy stopnia 4 zgłaszano u 97 (11,1%) pacjentów (patrz tabela 9).

W trzech randomizowanych badaniach klinicznych mediana czasu do pierwszego epizodu obojętnicy dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (13–317), mediana trwania obojętnicy stopnia 3 lub wyższego wynosiła 7 dni.

O wystąpieniu febrylnej obojętnicy zgłaszano u 0,9% pacjentów przyjmujących palbocyklib w połączeniu z fulwestrantom oraz u 1,7% pacjentów przyjmujących palbocyklib w połączeniu z letrozolem.

O wystąpieniu febrylnej obojętnicy zgłaszano u 2% pacjentów przyjmujących palbocyklib w ramach całej programu klinicznego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma kluczowe znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze, 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sintón Hiszpania, S.L.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącej działalność
ul. C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.