Palbociclib-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PALBOCICLIB-VISTA (PALBOCICLIB-VISTA)

Composición:

principio activo: palbociclib;

1 tableta contiene 75 mg, 100 mg o 125 mg de palbociclib;

sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (tipo 102), dióxido de silicio coloidal anhidro, crospovidona (tipo A), copovidona, estearato de magnesio, ácido succínico, celulosa microcristalina (tipo 200), crospovidona (tipo B), estearil fumarato sódico, recubrimiento de la tableta:

para las tabletas de 75 mg y 125 mg: Opadry 03K140024 rosa (dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro rojo (E172));

para las tabletas de 100 mg: Opadry 03K240007 rojo (dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro rojo (E172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

tabletas de 75 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con una película de color rosa, con un diámetro de 9 mm y con el grabado «L» en un lado y sin inscripción en el otro;

tabletas de 100 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con una película de color rojo, con una longitud de 15 mm y un ancho de 7 mm, con el grabado «I» en un lado y sin inscripción en el otro;

tabletas de 125 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con una película de color rosa, con una longitud de 16 mm y un ancho de 8 mm, con el grabado «H» en un lado y sin inscripción en el otro.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas. Código ATC L01E F01.

Propiedades farmacológicas

Mecanismo de acción

El palbociclib es un inhibidor reversible y altamente selectivo de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6. El ciclina D1 y las CDK4/6 son componentes de múltiples vías de señalización descendentes que activan la proliferación celular.

Farmacodinámica

Mediante la inhibición de las CDK4/6, el palbociclib reduce la proliferación celular bloqueando la transición de las células desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Los ensayos del palbociclib en líneas celulares de cáncer de mama con un perfil molecular identificado mostraron una alta actividad frente al cáncer de mama luminal, especialmente frente al cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos (ER). En las líneas celulares estudiadas, la pérdida de la proteína retinoblastoma (Rb) se asoció con la pérdida de actividad del palbociclib. Sin embargo, en estudios posteriores realizados con muestras frescas de tumores no se observó ninguna relación entre la expresión de RB1 y la respuesta tumoral. Tampoco se observó una relación causal al evaluar la respuesta al tratamiento con palbociclib in vivo en modelos de xenoinjertos tumorales derivados de pacientes (modelos PDX). Los datos clínicos disponibles se presentan más adelante (ver Eficacia y seguridad clínicas).

Electrofisiología cardíaca

El efecto del palbociclib sobre el intervalo QT corregido según la frecuencia cardíaca (QTc) se evaluó mediante electrocardiogramas (ECG) sincronizados en el tiempo, analizando el cambio respecto al valor basal y los datos farmacocinéticos correspondientes en 77 pacientes con cáncer de mama avanzado. El palbociclib no provocó un aumento clínicamente significativo del QTc al administrarse en la dosis recomendada de 125 mg al día (esquema 3/1).

Eficacia y seguridad clínicas

Estudio aleatorizado de fase 3 PALOMA-2: palbociclib en combinación con letrozol

La eficacia del palbociclib en combinación con letrozol frente al letrozol más placebo se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, con grupos paralelos, realizado en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado, positivo para receptores de estrógenos (ER), negativo para HER2, que no era susceptible de resección o de radioterapia con intención curativa, o en mujeres con cáncer de mama metastásico que no habían recibido previamente tratamiento sistémico para la enfermedad diseminada.

Un total de 666 mujeres posmenopáusicas fueron aleatorizadas en una proporción 2:1 para recibir palbociclib más letrozol o placebo más letrozol, y estratificadas según la localización de la enfermedad (visceral frente a no visceral), el intervalo libre de enfermedad desde la finalización de la terapia (neo)adyuvante hasta la recidiva (metástasis de novo ≤12 meses frente a metástasis de novo >12 meses), y el tipo de terapia antineoplásica (neo)aditiva previa (presencia frente a ausencia de terapia hormonal previa). No se permitió la inclusión de pacientes con enfermedad visceral progresiva sintomática con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo pacientes con derrame masivo no controlado [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar o afectación hepática superior al 50 %).

Los pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas, toxicidad inaceptable, fallecimiento o retirada del consentimiento para participar en el estudio. No se permitió el cambio cruzado de tratamiento entre los grupos.

Los pacientes se distribuyeron equilibradamente según las características demográficas y pronósticas basales entre los grupos de tratamiento con palbociclib más letrozol y con placebo más letrozol. La mediana de edad de los pacientes incluidos en este estudio fue de 62 años (rango 28-89), el 48,3 % habían recibido quimioterapia y el 56,3 % habían recibido terapia antihormonal como parte del tratamiento (neo)aditivo antes del diagnóstico de cáncer de mama diseminado, y el 37,2 % no habían recibido ningún tratamiento sistémico previo como parte del tratamiento (neo)aditivo. La mayoría de los pacientes (97,4 %) presentaban metástasis en el momento basal, el 23,6 % tenían únicamente enfermedad ósea y el 49,2 % tenían enfermedad visceral.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP), definida según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v 1.1, evaluada por el investigador. Los puntos finales secundarios de eficacia incluyeron la respuesta objetiva, la respuesta clínica, la seguridad y el cambio en la calidad de vida.

A la fecha de corte de datos del 26 de febrero de 2016, el estudio alcanzó su objetivo principal: demostrar una mejora en la supervivencia libre de progresión. La razón de riesgos observada fue de 0,576 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,46; 0,72) a favor del tratamiento con palbociclib y letrozol, con un valor de p <0,000001 según la prueba logarítmica estratificada unilateral. Tras un período adicional de 15 meses de seguimiento (fecha de corte de datos: 31 de mayo de 2017), se realizó un análisis actualizado de los puntos finales primarios y secundarios. En total, se registraron 405 eventos de SLP: 245 eventos (55,2 %) en el grupo de palbociclib y letrozol y 160 eventos (72,1 %) en el grupo del tratamiento de comparación. Los resultados del estudio de eficacia basados en los análisis primario y actualizado, según la evaluación del investigador y del comité de expertos independiente, se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Resultados de la evaluación de eficacia según los análisis primario y actualizado de los datos del estudio PALOMA-2, según evaluación del investigador y evaluación independiente

Indicador	Análisis primario (fecha de corte de datos - 26 de febrero de 2016)		Análisis actualizado (fecha de corte de datos - 31 de mayo de 2017)
	Palbociclib más letrozol (N=444)	Placebo más letrozol (N=222)	Palbociclib más letrozol (N=444)	Placebo más letrozol (N=222)
Supervivencia libre de progresión según evaluación del investigador
Número de eventos (%)	194 (43,7)	137 (61,7)	245 (55,2)	160 (72,1)
Mediana SLP [meses (IC 95 %)]	24,8 (22,1; NA)	14,5 (12,9; 17,1)	27,6 (22,4; 30,3)	14,5 (12,3; 17,1)
Relación de riesgos [(IC 95 %) y valor p]	0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001		0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001
Supervivencia libre de progresión según evaluación del comité independiente
Número de eventos (%)	152 (34,2)	96 (43,2)	193 (43,5)	118 (53,2)
Mediana SLP [meses (IC 95 %)]	30,5 (27,4; NA)	19,3 (16,4; 30,6)	35,7 (27,7; 38,9)	19,5 (16,6; 26,6)
Relación de riesgos (IC 95 %) y valor p unilateral	0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532		0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012
OR* [% (IC 95 %)]	46,4 (41,7; 51,2)	38,3 (31,9; 45,0)	47,5 (42,8; 52,3)	38,7 (32,3; 45,5)
OR* (enfermedad mensurable) [% (IC 95 %)]	60,7 (55,2; 65,9)	49,1 (41,4; 56,9)	62,4 (57,0; 67,6)	49,7 (42,0; 57,4)
DCR* [% (IC 95 %)]	85,8 (82,2; 88,9)	71,2 (64,7; 77,0)	85,6 (82,0; 88,7)	71,2 (64,7; 77,0)

N - número de pacientes; IC - intervalo de confianza; NP - no evaluable; OR - respuesta objetiva; TCR - tasa de respuesta clínica; SLP - supervivencia libre de progresión.

*Puntos finales secundarios de eficacia basados en respuestas confirmadas y no confirmadas según RECIST 1.1.

Se realizaron análisis de subgrupos de SLP basados en factores pronósticos y características basales para evaluar la estabilidad interna del efecto del tratamiento. Se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o resultado letal a favor del grupo tratado con palbociclib más letrozol en todos los subgrupos individuales de pacientes definidos por factores de estratificación y características basales, como lo indican los resultados del análisis primario y del análisis actualizado.

A la fecha de corte de datos del 31 de mayo de 2017, esta reducción del riesgo a favor del grupo de palbociclib más letrozol continuaba observándose en los siguientes subgrupos:

(1) pacientes con metástasis viscerales (HR 0,62 [IC del 95 %: 0,47; 0,81], mediana de supervivencia libre de progresión [mSLP] de 19,3 meses frente a 12,3 meses) o sin metástasis viscerales (HR 0,50 [IC del 95 %: 0,37; 0,67], mSLP de 35,9 meses frente a 17,0 meses) y (2) pacientes con enfermedad únicamente ósea (HR 0,41 [IC del 95 %: 0,26; 0,63], mSLP de 36,2 meses frente a 11,2 meses) o pacientes con enfermedad no ósea (HR 0,62 [IC del 95 %: 0,50; 0,78], mSLP de 24,2 meses frente a 14,5 meses). De forma similar, se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o resultado letal en el grupo de palbociclib en combinación con letrozol entre los 512 pacientes con resultado positivo en el análisis inmunohistoquímico (IHQ) del tumor para expresión de la proteína Rb (HR 0,543 [IC del 95 %: 0,433; 0,681], mSLP de 27,4 meses frente a 13,7 meses). En los 51 pacientes con ausencia de expresión de Rb confirmada mediante estudio IHQ, la diferencia entre los grupos tratados con palbociclib más letrozol y placebo más letrozol no fue estadísticamente significativa (HR 0,868 [IC del 95 %: 0,424; 1,777], mSLP de 23,2 meses frente a 18,5 meses).

Se muestran en la Tabla 2 indicadores adicionales de eficacia (respuesta objetiva y tiempo hasta la primera respuesta tumoral [TCFR]), evaluados en subgrupos de pacientes con o sin enfermedad visceral, a la fecha de corte de datos del 31 de mayo de 2017.

Tabla 2

Resultados del estudio PALOMA-2 sobre eficacia en pacientes con enfermedad visceral y no visceral (población Intención-a-Tratar, a la fecha de corte de datos del 31 de mayo de 2017)

Indicador	Enfermedad visceral		Enfermedad no visceral
	Palbociclib más letrozol (N=214)	Placebo más letrozol (N=110)	Palbociclib más letrozol (N=230)	Placebo más letrozol (N=112)
OR [% (95 % IC)]	59,8 (52,9; 66,4)	46,4 (36,8; 56,1)	36,1 (29,9; 42,7)	31,3 (22,8; 40,7)
SPC, mediana [meses (rango)]	5,4 (2,0; 30,4)	5,3 (2,6; 27,9)	3,0 (2,1; 27,8)	5,5 (2,6; 22,2)

N - número de pacientes; IC - intervalo de confianza; OR - respuesta objetiva basada en respuestas confirmadas e no confirmadas según RECIST 1.1; TTP - tiempo hasta la primera respuesta tumoral.

En el momento del análisis actualizado, la mediana del tiempo desde la aleatorización hasta la segunda terapia subsiguiente fue de 38,8 meses en el grupo de palbociclib más letrozol y de 28,8 meses en el grupo de placebo más letrozol, HR 0,73 (IC del 95 %: 0,58; 0,91).

Los resultados del análisis final de supervivencia global (SG) dentro del estudio PALOMA-2 se presentan en la Tabla 3.

Después de una mediana de seguimiento de 90 meses, los resultados finales de SG no fueron estadísticamente significativos.

Tabla 3

PALOMA-2 (pacientes Intención-a-Tratar) - Resultados finales de supervivencia global

Sobrevida global final (SG) (a la fecha de corte de datos del 15 de noviembre de 2021)
	Palbociclib más letrozol (N = 444)	Placebo más letrozol (N = 222)
Número de eventos (%)	273 (61,5)	132 (59,5)
Número de sujetos que permanecen bajo seguimiento posterior (%)	112 (25,2)	43 (19,4)
SG media (meses [95 % IC])	53,9 (49,8; 60,8)	51,2 (43,7; 58,9)
Relación de riesgos (95 % IC) y valor p†	0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†*

DI: intervalo de confianza.

* No estadísticamente significativo.

† Valor p bilateral según la prueba logarítmica estratificada con estratificación por localización de la enfermedad (con metástasis viscerales o no viscerales) en cada grupo de aleatorización.

Estudio aleatorizado de Fase 3 PALOMA-3: palbociclib más fulvestrant

La eficacia del palbociclib en combinación con fulvestrant frente al fulvestrant más placebo se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, con grupos paralelos, realizado en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores hormonales (HR+) y negativo para HER2, no susceptible de resección con intención curativa ni de radioterapia con intención curativa, independientemente del estado menopáusico, en quienes la enfermedad había progresado tras una terapia hormonal previa administrada en el contexto (neo)adjuvante o en el escenario metastásico.

Un total de 521 mujeres pre/perimenopáusicas y posmenopáusicas con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores o después de la finalización de la terapia hormonal adyuvante, o dentro de los 1 mes o después de la finalización de una terapia hormonal previa para enfermedad avanzada, fueron aleatorizadas en una proporción de 2:1 para recibir palbociclib más fulvestrant o placebo más fulvestrant. Las pacientes fueron estratificadas según la sensibilidad previa documentada a la terapia hormonal, el estado menopáusico al momento de la inclusión en el estudio (pre/perimenopáusica o posmenopáusica) y la presencia de metástasis en órganos viscerales. Las mujeres pre/perimenopáusicas recibieron agonista del LH-RH (goserelina). No se incluyeron pacientes con enfermedad metastásica progresiva sintomática y visceral con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo pacientes con derrame masivo no controlado [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar o infiltración hepática >50 %).

Los pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas, toxicidad inaceptable, fallecimiento o retirada del consentimiento, lo que ocurriera primero. No se permitió el cruce entre los grupos de tratamiento.

Los pacientes se distribuyeron equilibradamente entre los grupos de palbociclib más fulvestrant y placebo más fulvestrant respecto a las características demográficas y pronósticas basales. La mediana de edad de los pacientes incluidos fue de 57 años (rango: 29-88). La mayoría de los participantes eran de raza caucásica, tenían sensibilidad previa documentada a la terapia hormonal y estaban en estado posmenopáusico. Aproximadamente el 20 % de los pacientes estaban en estado pre/perimenopáusico. Todos los pacientes habían recibido tratamiento sistémico previo, y la mayoría de los pacientes en cada grupo de tratamiento habían recibido quimioterapia previa por el diagnóstico primario. Más de la mitad de los pacientes (62 %) tenían un estado funcional ECOG PS 0, el 60 % presentaba metástasis en órganos viscerales y el 60 % había recibido más de un tratamiento hormonal previo por el diagnóstico primario.

El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP), definida según los criterios RECIST 1.1, evaluada por el investigador. Se realizó un análisis adicional de la SLP basado en la evaluación radiológica central independiente. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la respuesta objetiva (RO), la tasa de beneficio clínico (TBC), la supervivencia global (SG), la seguridad y el tiempo hasta el empeoramiento (TDE) de los síntomas según la intensidad del dolor como criterio de valoración.

El estudio alcanzó su criterio principal: una SLP significativamente prolongada según la evaluación del investigador en el análisis intermedio con el 82 % de los datos de SLP planificados; los resultados superaron el umbral de eficacia previamente definido según el método de Haybittle-Peto (α = 0,00135), demostrando un alargamiento estadísticamente significativo de la supervivencia libre de progresión y un efecto terapéutico clínicamente relevante.

Información más detallada sobre la eficacia se presenta en la Tabla 4.

Tras un seguimiento adicional (tiempo medio: 45 meses), se realizó un análisis final de la SG basado en 310 eventos (60 % de los pacientes aleatorizados). La diferencia en la mediana de SG fue de 6,9 meses entre el grupo de palbociclib en combinación con fulvestrant y el grupo de placebo en combinación con fulvestrant; este resultado no fue estadísticamente significativo según el nivel de significación previamente definido (unilateral) de 0,0235. En el grupo de placebo más fulvestrant, el 15,5 % de los pacientes aleatorizados recibieron palbociclib u otros inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina como tratamiento posterior a la progresión de la enfermedad.

Los resultados de la SLP evaluada por el investigador y los datos finales de supervivencia global obtenidos en el estudio PALOMA-3 se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4
Resultados de eficacia del estudio PALOMA-3 (evaluación por el investigador, pacientes del grupo Intent-to-Treat)

Indicador	Análisis actualizado (fecha de cierre de recopilación de datos: 23 de octubre de 2015)
	Palbociclib + fulvestrant (N=347)	Placebo + fulvestrant (N=174)
Supervivencia sin progresión (SSP)
Número de eventos (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Mediana [meses (IC 95 %)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Relación de riesgos (IC 95 %) y valor p	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Puntos finales secundarios de eficacia
Respuesta objetiva [% (IC 95 %)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
Respuesta objetiva (enfermedad medible) [% (IC 95 %)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
Tasa de respuesta clínica [% (IC 95 %)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Supervivencia global (SG), datos finales (fecha de corte de datos: 13 de abril de 2018)
Número de eventos (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Mediana [meses (IC 95 %)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Relación de riesgos (IC 95 %) y valor p†	0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†*

CR = tasa de respuesta clínica; IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; OR = respuesta objetiva.

Puntos finales secundarios de eficacia basados en respuestas confirmadas y no confirmadas según RECIST 1.1.

* No estadísticamente significativo.

† Valor p unilateral obtenido mediante el test logarítmico de rangos, estratificado según la presencia de metástasis viscerales y la sensibilidad a la terapia endocrina previa en el momento de la aleatorización.

Se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte a favor del grupo tratado con palbociclib más fulvestrant en todos los subgrupos de pacientes definidos por los factores de estratificación y las características basales. El efecto fue evidente en mujeres en pre/perimenopausia (HR 0,46 [IC del 95 %: 0,28; 0,75]) y en mujeres en postmenopausia (HR 0,52 [IC del 95 %: 0,40; 0,66]), así como en pacientes con metástasis en órganos internos (HR 0,50 [IC del 95 %: 0,38; 0,65]) y en pacientes sin metástasis en órganos internos (HR 0,48 [IC del 95 %: 0,33; 0,71]). Asimismo, se observó beneficio independientemente de las líneas previas de tratamiento en presencia de metástasis con 0 líneas (HR 0,59 [IC del 95 %: 0,37; 0,93]), 1 línea (HR 0,46 [IC del 95 %: 0,32; 0,64]), 2 líneas (HR 0,48 [IC del 95 %: 0,30; 0,76]) o ≥3 líneas (HR 0,59 [IC del 95 %: 0,28; 1,22]). En la tabla 5 se muestran medidas adicionales de eficacia (OR y SLP) evaluadas en subgrupos de pacientes con o sin enfermedad visceral.

Tabla 5

Resultados del estudio PALOMA-3 sobre eficacia en enfermedad visceral y no visceral (pacientes Intención-de-Tratar)

	Enfermedad visceral		Enfermedad no visceral
	Palbociclib más fulvestrant (N = 206)	Placebo más fulvestrant (N = 105)	Palbociclib más fulvestrant (N = 141)	Placebo más fulvestrant (N = 69)
OR [% (95 % IC)]	35,0 (28,5; 41,9)	13,3 (7,5; 21,4)	13,5 (8,3; 20,2)	14,5 (7,2; 25,0)
PFS, mediana [meses (rango)]	3,8 (3,5; 16,7)	5,4 (3,5; 16,7)	3,7 (1,9; 13,7)	3,6 (3,4; 3,7)

N – número de pacientes; IC – intervalo de confianza; OR – respuesta objetiva basada en respuestas confirmadas e no confirmadas según RECIST 1.1; TTPR – tiempo hasta la primera respuesta tumoral.

Los síntomas comunicados por las pacientes se evaluaron mediante el cuestionario sobre la calidad de vida (QLQ)-C30 del Organismo Europeo para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y su módulo específico sobre cáncer de mama (EORTC QLQ-BR23). En total, 335 pacientes del grupo de palbociclib más fulvestranto y 166 pacientes del grupo de monoterapia con fulvestranto respondieron al cuestionario al inicio del estudio y al menos en una visita posterior al inicio del estudio.

El tiempo hasta el empeoramiento se definió previamente como el tiempo entre el nivel basal de dolor y el primer aumento del resultado en ≥ 10 puntos en comparación con el estado basal en la escala de síntomas de dolor. La incorporación de palbociclib al régimen de tratamiento con fulvestranto retrasa significativamente el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas dolorosos en comparación con el placebo más fulvestranto (mediana de 8,0 meses frente a 2,8 meses; HR 0,64 [IC del 95 %: 0,49; 0,85]; p < 0,001].

Farmacocinética

La farmacocinética de palbociclib se caracterizó en pacientes con tumores sólidos, incluyendo pacientes con cáncer de mama metastásico, y en voluntarios sanos.

Absorción

El valor medio de Cmax de palbociclib generalmente se alcanza entre 4 y 12 horas (tiempo hasta la concentración máxima [Tmax]) tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de palbociclib tras la administración oral de una dosis de 125 mg es del 46 %. Tras la administración de dosis en el rango de 25 mg a 225 mg, los valores del área bajo la curva farmacocinética (AUC) y Cmax aumentaron proporcionalmente a la dosis. Se alcanzó el estado de equilibrio en un plazo de 8 días tras la administración de palbociclib una vez al día. Tras la administración repetida una vez al día, palbociclib se acumuló con un coeficiente medio de acumulación de 2,4 (rango de 1,5 a 4,2).

Efecto de la comida

Los valores de AUCinf y Cmax de palbociclib aumentaron en un 22 % y un 26 %, respectivamente, cuando se administró palbociclib con una comida rica en calorías y en grasas (aproximadamente 800–1000 calorías, de las cuales 150, 250 y 500–600 calorías procedían de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente), y en un 9 % y un 10 %, respectivamente, cuando se administraron tabletas de palbociclib con una comida de calorías estándar y bajo contenido en grasas (aproximadamente 500–700 calorías, de las cuales 75–100, 250–350 y 175–245 calorías procedían de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente) en comparación con la administración en ayunas. Sobre la base de estos resultados, las tabletas de palbociclib pueden administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Reparto

La unión de palbociclib a las proteínas del plasma sanguíneo humano in vitro fue aproximadamente del 85 %, independientemente de la concentración del fármaco. El valor medio de la fracción no unida (fu) de palbociclib en plasma sanguíneo humano in vivo aumentó progresivamente con el deterioro de la función hepática. No se observó una tendencia clara en el cambio del valor medio de fu de palbociclib en plasma sanguíneo humano in vivo con el deterioro de la función renal. In vitro, la acumulación de palbociclib en células hepáticas humanas se produjo principalmente mediante difusión pasiva. Palbociclib no es sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3.

Biocatálisis

Los estudios in vitro e in vivo demostraron que en humanos palbociclib se metaboliza en el hígado. Tras la administración oral única de [14C]-palbociclib en dosis de 125 mg en humanos, las vías principales del metabolismo primario de palbociclib fueron la oxidación y la sulfatación, y las vías secundarias fueron la acilación y la glucuronidación. Palbociclib en plasma fue la sustancia circulante principal derivada del fármaco.

La mayor parte del fármaco se eliminó en forma de metabolitos. En heces, el metabolito principal del fármaco fue el conjugado de palbociclib con ácido sulfámico, que representó el 25,8 % de la dosis administrada. Los estudios in vitro con hepatocitos humanos, fracción citosólica hepática, fracción S9 y enzimas recombinantes de sulfotransferasas (SULT) demostraron que en el metabolismo participan principalmente CYP3A y SULT2A1.

Eliminación

La depuración aparente media geométrica (CL/F) de palbociclib fue de 63 l/h, y el periodo medio geométrico de semivida en plasma fue de 28,8 horas en pacientes con cáncer de mama metastásico. En 6 voluntarios sanos de sexo masculino que recibieron una dosis oral única de [14C] palbociclib, aproximadamente el 92 % de la dosis radiactiva administrada se eliminó en un plazo de 15 días, principalmente por heces (74 % de la dosis) y un 17 % de la dosis por orina. La excreción de palbociclib sin cambios en heces y orina fue del 2 % y del 7 % de la dosis administrada, respectivamente.

In vitro, palbociclib no es inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ni es inductor de CYP1A2, 2B6, 2C8 y 3A4 en concentraciones clínicamente relevantes.

Las evaluaciones realizadas in vitro indican que palbociclib tiene un bajo potencial de inhibición de la actividad del transportador de aniones orgánicos (OAT)1, OAT3, transportadores de cationes orgánicos (OCT)2, péptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3 y proteínas transportadoras de sales biliares (BSEP) en concentraciones clínicamente relevantes.

Grupos de pacientes especiales

Edad, sexo y peso corporal

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional en 183 pacientes con cáncer (50 hombres y 133 mujeres de 22 a 89 años de edad y con peso corporal entre 38 y 123 kg), el sexo no influyó en la exposición a palbociclib, y la edad y el peso corporal no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la exposición a palbociclib.

Insuficiencia hepática

Los datos del estudio farmacocinético con participación de pacientes con diferentes niveles de función hepática indican una reducción de la exposición a palbociclib sin cambios (AUCinf sin cambios) del 17 % en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh), y un aumento del 34 % y del 77 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh), respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. El valor máximo de exposición a palbociclib (valor no unido de Cmax) aumentó en un 7 %, 38 % y 72 % en casos de alteración hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. Además, según los resultados del análisis farmacocinético poblacional con participación de 183 pacientes con cáncer metastásico, entre los cuales 40 pacientes tenían alteración hepática leve según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (bilirrubina total ≤ límite superior normal [LSN] > 1,0 hasta 1,5 × LSN con cualquier nivel de AST), la alteración hepática leve no influyó en la farmacocinética de palbociclib.

Insuficiencia renal

Los datos del estudio farmacocinético con participación de pacientes con diferentes niveles de función renal indican un aumento de la exposición total a palbociclib (AUCinf) del 39 %, 42 % y 31 % en casos de alteración renal leve (depuración de creatinina 60 ml/min ≤ < 90 ml/min), moderada (depuración de creatinina 30 ml/min ≤ < 60 ml/min) y grave (depuración de creatinina ≤ 30 ml/min), respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal (depuración de creatinina ≥ 90 ml/min). El valor máximo de exposición a palbociclib (Cmax) aumentó en un 17 %, 12 % y 15 % en casos de alteración renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Además, según los resultados del análisis farmacocinético poblacional de datos de 183 pacientes con cáncer metastásico, entre los cuales 73 pacientes tenían alteración renal leve y 29 pacientes tenían alteración renal moderada, la alteración renal leve y moderada no influyó en la farmacocinética de palbociclib. La farmacocinética de palbociclib en pacientes que requieren hemodiálisis no ha sido estudiada.

Ascendencia étnica

En un estudio farmacocinético con participación de voluntarios sanos, los valores de AUCinf y Cmax de palbociclib tras la administración de una dosis oral fueron un 30 % y un 35 % más altos en voluntarios japoneses que en voluntarios no asiáticos. Sin embargo, este resultado no se reprodujo de forma consistente en estudios posteriores en pacientes japoneses o de ascendencia asiática con cáncer de mama tras la administración múltiple del fármaco. Basándose en el análisis conjunto de datos de farmacocinética, seguridad y eficacia en poblaciones de pacientes de ascendencia asiática y no asiática, no se requiere ajuste de dosis para pacientes de ascendencia asiática.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento PALBOCICLIB-VISTA está indicado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores hormonales (HR-positivo) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-negativo):

• en combinación con un inhibidor de la aromatasa;
• en combinación con fulvestrant en mujeres que previamente hayan recibido terapia endocrina (ver sección «Farmacodinámica»).

En mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas, la terapia endocrina debe administrarse en combinación con un agonista del hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante de productos que contengan hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Palbociclib se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP3A del citocromo P450 y por la enzima sulfotransferasa (SULT) SULT2A1. In vivo, palbociclib es un inhibidor débil de CYP3A y su actividad inhibitoria es dependiente del tiempo.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de palbociclib

Efecto de los inhibidores de CYP3A

La administración concomitante repetida de itraconazol 200 mg diarios y una dosis única de palbociclib 125 mg aumenta la exposición total (AUCinf) y la concentración máxima (Cmax) de palbociclib aproximadamente en un 87 % y un 34 %, respectivamente, en comparación con la administración de una dosis única de palbociclib 125 mg por separado.

Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A, incluyendo, entre otros: claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol y pomelo o zumo de pomelo (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

No se requiere ajuste de dosis al usar inhibidores débiles o moderados de CYP3A.

Efecto de los inductores de CYP3A

La administración concomitante de dosis repetidas de rifampicina 600 mg y una dosis única de palbociclib 125 mg redujo la AUCinf y la Cmax de palbociclib en un 85 % y un 70 %, respectivamente, en comparación con la monoterapia con palbociclib 125 mg.

Debe evitarse la administración concomitante con inductores potentes de CYP3A, incluyendo: carbamazepina, enzalutamida, fenitoína, rifampicina e hipérico (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de modafinil, un inductor moderado de CYP3A, a una dosis de 400 mg, y una dosis única de palbociclib 125 mg redujo la AUCinf y la Cmax de palbociclib aproximadamente en un 32 % y un 11 %, respectivamente, en comparación con la administración de una dosis única de palbociclib 125 mg por separado. No se requiere ajuste de dosis al administrar palbociclib con inductores moderados de CYP3A (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto de los medicamentos que reducen la acidez gástrica

Cuando se administró conjuntamente en ayunas una dosis única de palbociclib 125 mg y dosis repetidas del inhibidor de la bomba de protones (IBP) rabeprazol, no se observó impacto sobre el grado ni la velocidad de absorción de palbociclib en comparación con la administración de una dosis única de palbociclib 125 mg por separado.

Debido al menor efecto sobre el pH gástrico de los antagonistas H2 y los antiácidos locales en comparación con los IBP, se espera que estos medicamentos no tengan impacto sobre la exposición a palbociclib.

Efecto de palbociclib sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Palbociclib es un inhibidor débil y dependiente del tiempo de CYP3A cuando se administra a una dosis diaria de 125 mg en estado de equilibrio. La administración concomitante repetida de palbociclib y midazolam aumentó la AUCinf y la Cmax en un 61 % y un 37 %, respectivamente, en comparación con la administración de midazolam como monoterapia.

Puede ser necesario reducir la dosis de los sustratos sensibles de CYP3A con un estrecho índice terapéutico (por ejemplo, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus), ya que palbociclib puede aumentar su exposición.

Potenciales interacciones medicamentosas entre palbociclib y letrozol

Los datos obtenidos en un estudio clínico con pacientes con cáncer de mama demostraron ausencia de interacción entre palbociclib y letrozol cuando se administran conjuntamente.

Efecto del tamoxifeno sobre la exposición a palbociclib

Los datos de un estudio con hombres voluntarios sanos mostraron que la exposición a palbociclib tras la administración conjunta de una dosis de palbociclib con dosis repetidas de tamoxifeno fue comparable a la obtenida con palbociclib como monoterapia.

Interacción medicamentosa entre palbociclib y fulvestrant

Los datos de un estudio clínico con pacientes con cáncer de mama demostraron que no existe interacción clínicamente relevante entre palbociclib y fulvestrant cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente.

Interacción medicamentosa entre palbociclib y anticonceptivos orales

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa entre palbociclib y anticonceptivos orales (ver sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Estudios in vitro sobre interacciones con transportadores

Según datos obtenidos en estudios in vitro, se espera que palbociclib inhiba la actividad del transportador P-glicoproteína (P-gp) en el intestino y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Por lo tanto, la administración conjunta de palbociclib con medicamentos que son sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, colquicina) o de BCRP (por ejemplo, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, sulfasalazina) podría aumentar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas.

Basándose en datos de estudios in vitro, palbociclib podría inhibir la captación mediada por los transportadores de catión orgánico OCT1, aumentando así la exposición a medicamentos sustratos de estos transportadores (por ejemplo, metformina).

Interacción medicamentosa entre palbociclib y estatinas

La administración concomitante de palbociclib con estatinas que son sustratos de CYP3A4 y/o BCRP puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis debido al incremento de las concentraciones plasmáticas de las estatinas. Se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos fatales, tras la administración concomitante de palbociclib con simvastatina o atorvastatina.

Características de uso

Mujeres en período pre/perimenopáusico

La ablación ovárica o la supresión con análogo del LH-RH es un requisito obligatorio en mujeres en período pre/perimenopáusico que reciben tratamiento con palbociclib en combinación con un inhibidor de la aromatasa, debido al mecanismo de acción de los inhibidores de la aromatasa. Los estudios se han realizado únicamente con terapia combinada de palbociclib más fulvestrant en mujeres en período pre/perimenopáusico, en combinación con análogo del LH-RH.

Enfermedad visceral grave

No se ha investigado la seguridad ni la eficacia del uso de palbociclib en pacientes con enfermedad visceral grave (ver sección «Farmacodinamia»).

Alteraciones hematológicas

En caso de aparición de neutropenia grado 3 o 4, se recomienda la suspensión temporal del tratamiento, la reducción de la dosis o el aplazamiento del inicio del ciclo de tratamiento. Se debe realizar el control adecuado (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis

Pueden presentarse casos graves, potencialmente mortales o fatales de EPI y/o neumonitis en pacientes que reciben palbociclib en combinación con terapia endocrina.

En estudios clínicos (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), se registraron casos de EPI/neumonitis de cualquier grado de gravedad en el 1,4 % de los pacientes que recibieron palbociclib, en el 0,1 % de grado 3, y no se observaron casos de grado 4 ni fatales. Además, se han notificado casos de EPI/neumonitis, incluidos fatales, durante el período poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»).

Es necesario observar a los pacientes para detectar oportunamente síntomas respiratorios que sugieran EPI/neumonitis (como hipoxia, tos o disnea). Si aparecen nuevos síntomas respiratorios o empeoran los ya existentes y se sospecha EPI/neumonitis, se debe suspender inmediatamente el uso de palbociclib y derivar al paciente para evaluación. El uso de palbociclib debe interrumpirse definitivamente en pacientes con EPI o neumonitis grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

Infecciones

Dado que palbociclib tiene efecto mielosupresor, los pacientes pueden presentar mayor predisposición a infecciones.

Se han notificado tasas más elevadas de infecciones en pacientes que recibieron palbociclib en estudios clínicos aleatorizados, en comparación con los pacientes del grupo de control. Las infecciones de grado 3 y 4 ocurrieron en el 5,6 % y 0,9 % respectivamente de los pacientes que recibieron palbociclib en cualquier combinación (ver sección «Reacciones adversas»).

Se debe controlar a los pacientes en busca de signos de infección y tratar según las recomendaciones (ver sección «Posología y forma de administración»).

Los médicos deben informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier episodio de fiebre.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado eventos tromboembólicos venosos en pacientes que recibieron palbociclib (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario controlar a los pacientes en busca de signos y síntomas de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, y tratar según las recomendaciones.

Alteraciones de la función hepática

Palbociclib debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, con monitoreo cuidadoso de signos de toxicidad (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

Palbociclib debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves, con monitoreo cuidadoso de signos de toxicidad (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Uso concomitante con inhibidores o inductores de CYP3A4

Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar la toxicidad del medicamento (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 con palbociclib. El uso concomitante solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del beneficio potencial frente al riesgo. Si no es posible evitar el uso concomitante de palbociclib con un inhibidor potente de CYP3A, la dosis de palbociclib debe reducirse a 75 mg una vez al día. Tras la interrupción del inhibidor potente, la dosis de palbociclib debe aumentarse (tras 3-5 períodos de semivida del inhibidor) a la dosis que se utilizaba antes del inicio del inhibidor potente de CYP3A (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso concomitante con inductores de CYP3A puede reducir el efecto de palbociclib y, posteriormente, provocar pérdida de eficacia. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de palbociclib con inductores potentes de CYP3A4. No se requiere ajuste de dosis al usar palbociclib con inductores moderados de CYP3A (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Mujeres con potencial reproductivo o sus parejas

Las mujeres con potencial reproductivo o sus parejas masculinas deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con palbociclib (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Información importante sobre excipientes

Sodio

El medicamento PALBOCICLIB-VISTA, comprimidos de 75 mg y 100 mg, contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

El medicamento PALBOCICLIB-VISTA, comprimidos de 125 mg, contiene más de 1 mmol (26 mg) de sodio por comprimido, lo cual debe tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes sometidos a dieta con control de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres con potencial reproductivo / anticoncepción en mujeres y hombres

Las mujeres con potencial reproductivo que reciben este medicamento, o sus parejas masculinas, deben utilizar métodos anticonceptivos fiables (por ejemplo, doble método de barrera) durante el tratamiento y durante al menos 3 semanas o 14 semanas tras la finalización del tratamiento, para mujeres y hombres respectivamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo

No existen datos o hay datos limitados sobre el uso de palbociclib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de palbociclib durante el embarazo ni en mujeres con potencial reproductivo que no utilicen métodos anticonceptivos fiables.

Lactancia

No se han realizado estudios sobre el efecto de palbociclib en la producción de leche materna en humanos ni en animales, ni sobre su presencia en la leche materna o su efecto en lactantes amamantados. No se sabe si palbociclib pasa a la leche materna. La lactancia está contraindicada en pacientes que reciben tratamiento con palbociclib.

Fertilidad

En estudios preclínicos de reproducción no se observó efecto sobre el ciclo estral (en ratas hembra) ni sobre el apareamiento y la fertilidad en ratas (machos o hembras). Sin embargo, no existen datos clínicos sobre el efecto de palbociclib sobre la fertilidad en humanos. Basándose en los datos sobre el efecto en el sistema reproductivo en machos (degeneración de los túbulos seminíferos, hipospermia epididimaria, disminución de la concentración y movilidad de espermatozoides, disminución de la secreción prostática) obtenidos en estudios preclínicos de seguridad, la fertilidad en hombres puede verse afectada con el uso de palbociclib. Por lo tanto, se recomienda a los hombres considerar la posibilidad de conservar espermatozoides antes de iniciar el tratamiento con palbociclib.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Palbociclib tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de reacción al conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, debido al riesgo de fatiga durante el tratamiento con palbociclib, se debe recomendar a los pacientes que sean cautelosos al conducir o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento PALBOCICLIB-VISTA debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Dosis

La dosis recomendada es de 125 mg de palbociclib vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguido de un descanso de 7 días (esquema 3/1), completando así un ciclo completo de 28 días. El tratamiento con palbociclib debe continuar mientras se mantenga la eficacia clínica de la terapia o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Cuando se administre palbociclib en combinación con un inhibidor de la aromatasa, este último debe utilizarse según el esquema indicado en la instrucción para uso médico de dicho medicamento. En el tratamiento de mujeres en período pre- o perimenopáusico, la terapia combinada con palbociclib e inhibidor de la aromatasa debe combinarse siempre con un agonista del LH-RH (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Cuando se administre palbociclib en combinación con fulvestrant, la dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg por vía intramuscular, administrada el día 1, 15 y 29 del tratamiento y posteriormente una vez al mes. Para obtener información más detallada, consulte la instrucción para uso médico de fulvestrant. A las mujeres en período pre-/perimenopáusico se les debe administrar agonistas del LH-RH antes del inicio y durante la terapia combinada con palbociclib y fulvestrant, de acuerdo con las normas locales de práctica clínica.

Se recomienda a los pacientes tomar la dosis de palbociclib aproximadamente a la misma hora cada día. Si el paciente vomita o se salta una dosis, no debe administrarse una dosis adicional. La siguiente dosis programada debe tomarse a la hora habitual.

Ajuste de la dosis

Se recomienda modificar la dosificación de palbociclib según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad.

El manejo de ciertas reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento / aplazamiento de la administración de la dosis y/o la reducción de la dosis del medicamento, o incluso la interrupción definitiva del mismo, según los esquemas de reducción de dosis indicados en las tablas 6, 7 y 8 (véanse las secciones «Instrucciones especiales» y «Reacciones adversas»).

Tabla 6

Modificación recomendada de la dosis del medicamento PALBOCICLIB-VISTA en caso de aparición de reacciones adversas

Nivel de dosis	Dosis
Dosis recomendada	125 mg/día
Primera reducción de la dosis	100 mg/día
Segunda reducción de la dosis	75 mg/día*

*Si se requiere una reducción adicional de la dosis (por debajo de 75 mg/día), se debe interrumpir el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con palbociclib y al comienzo de cada ciclo, así como el día 15 de los dos primeros ciclos y cuando así lo requiera la situación clínica, se debe realizar un análisis sanguíneo completo.

En pacientes que presenten neutropenia de grado 1 o 2 como máximo durante los primeros 6 ciclos, se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo para los ciclos siguientes cada

3 meses, antes del inicio de cada ciclo o según requiera la situación clínica.

Se recomienda administrar el medicamento PALBOCICLIB-VISTA si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥1000/mm³ y el recuento de plaquetas es ≥50000/mm³.

Tabla 7

Modificación de la dosis del medicamento PALBOCICLIB-VISTA y manejo del tratamiento:

Toxicidad hematológica

Grado de gravedad según CTCAE	Modificaciones de la dosis
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de dosis
Grado 3a	Primer día del ciclo Suspender la administración del medicamento PALBOCICLIB-VISTA hasta la recuperación a un estado con reacciones de grado de gravedad ≤ 2 y repetir el análisis sanguíneo completo dentro de la semana. Tras la recuperación a un estado con reacciones de grado de gravedad ≤ 2, iniciar el siguiente ciclo con la misma dosis. Día 15 de los primeros 2 ciclos Si las reacciones presentan grado de gravedad 3, continuar la administración del medicamento PALBOCICLIB-VISTA a la dosis actual hasta completar el ciclo y repetir el análisis sanguíneo completo en el día 22. Si en el día 22 las reacciones presentan grado de gravedad 4, véase la modificación de dosis para el grado 4. Se deberá considerar la posibilidad de reducir la dosis en el día 1 de ciclos posteriores si la recuperación tras la neutropenia grado 3 es prolongada (>1 semana) o si hay recurrencia de neutropenia grado 3.
Grado 3 con ANCb (<1000 a 500/mm³) con fiebre ≥ 38,5 ºC y/o infección	En cualquier momento: interrumpir la administración del medicamento PALBOCICLIB-VISTA hasta la recuperación a un estado con reacciones de grado de gravedad ≤ 2; reiniciar la administración a la siguiente dosis inferior.
Grado 4a	En cualquier momento: interrumpir la administración del medicamento PALBOCICLIB-VISTA hasta la recuperación a un estado con reacciones de grado de gravedad ≤ 2; reiniciar la administración a la siguiente dosis inferior.

Definición del grado según CTCAE 4.0.

ACN: recuento absoluto de neutrófilos; CTCAE: Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos; LMR: límite inferior normal.

a Se aplica a todas las reacciones adversas hematológicas, excepto linfopenia (si no está asociada con manifestaciones clínicas, por ejemplo infecciones oportunistas).

b ACN: grado 1: ACN < LMR - 1500/mm³; grado 2: ACN 1000 - <1500/mm³; grado 3: ACN 500 - <1000/mm³; grado 4: ACN <500/mm³.

Tabla 8

Modificación de la dosis del medicamento PALBOCICLIB-VISTA y manejo del tratamiento: toxicidad no hematológica

Grado de gravedad según CTCAE	Modificaciones de la dosis
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de dosis.
Toxicidad no hematológica de grado ≥3 (si persiste, a pesar del tratamiento)	Suspender la administración hasta que los síntomas mejoren a: grado ≤1; grado ≤2 (si no hay factores de riesgo para el paciente) Reanudar la administración a la dosis inmediatamente inferior.

Definición de grados según CTCAE 4.0.

CTCAE: Criterios comunes de terminología para la clasificación de eventos adversos.

Se debe interrumpir completamente el tratamiento con PALBOCICLIB-VISTA en pacientes con formas graves de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento PALBOCICLIB-VISTA en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento PALBOCICLIB-VISTA en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh).

Se recomienda una dosis de 75 mg una vez al día según el esquema 3/1 en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Instrucciones especiales de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento PALBOCICLIB-VISTA en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥15 ml/min). No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis en pacientes que requieran hemodiálisis (ver sección «Instrucciones especiales de uso» y «Farmacocinética»).

Vía de administración

El medicamento PALBOCICLIB-VISTA está indicado para administración por vía oral. Palbociclib debe tomarse con alimentos, preferiblemente durante las comidas, para asegurar una exposición constante al palbociclib (ver sección «Farmacocinética»). Se debe evitar la ingestión de palbociclib junto con pomelo o zumo de pomelo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las tabletas del medicamento PALBOCICLIB-VISTA deben tragarse enteras (no deben masticarse). No deben tomarse tabletas rotas, agrietadas o dañadas de cualquier otra forma.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del medicamento PALBOCICLIB-VISTA en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis

En caso de sobredosis con palbociclib, pueden presentarse efectos tóxicos gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos) y efectos hematológicos (por ejemplo, neutropenia). Debe instaurarse un tratamiento de soporte general.

Reacciones adversas

Resumen breve del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general de palbociclib se basa en datos combinados procedentes de 872 pacientes que recibieron palbociclib en combinación con terapia hormonal (N = 527 en combinación con letrozol y N = 345 en combinación con fulvestrant) en estudios clínicos aleatorizados en cáncer de mama avanzado o metastásico, positivo para receptores hormonales (HR) y negativo para HER2.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado observadas en pacientes que recibieron palbociclib en estudios clínicos aleatorizados incluyeron neutropenia, infecciones, leucopenia, fatiga, náuseas, estomatitis, anemia, diarrea, alopecia y trombocitopenia. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) de grado 3 o superior con palbociclib fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, anemia, aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fatiga y aumento de alanina aminotransferasa (ALT).

La reducción o modificación de la dosis debido a la aparición de cualquier reacción adversa se registró en el 38,4 % de los pacientes que recibieron palbociclib en estudios clínicos aleatorizados, independientemente de la combinación.

La administración del medicamento se interrumpió definitivamente debido a reacciones adversas en el 5,2 % de los pacientes que recibieron palbociclib en estudios clínicos aleatorizados, independientemente de la combinación.

Resumen tabulado de reacciones adversas

En la Tabla 9 se presentan las reacciones adversas notificadas durante tres estudios aleatorizados. La mediana de duración del tratamiento con palbociclib, según el conjunto de datos combinado en el momento del análisis final de supervivencia global (SG), fue de 14,8 meses.

En la Tabla 10 se muestran las alteraciones de laboratorio observadas durante tres estudios aleatorizados.

Las reacciones adversas se enumeran por clasificación por órganos y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10) e infrecuentes (>1/1000, <1/100).

Tabla 9

Reacciones adversas, basadas en datos combinados de tres estudios aleatorizados (N=872) y durante la experiencia poscomercialización

Clase del sistema de órganos Frecuencia Reacción adversa	Todos los grados, n (%)	Grado 3, n (%)	Grado 4, n (%)
Infecciones e infestaciones Muy frecuentes Infeccionesb	516 (59,2)	49 (5,6)	8 (0,9)
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutropeniac Leucopeniad Anemiae Trombocitopeniaf Frecuentes Neutropenia febril	716 (82,1) 424 (48,6) 258 (29,6) 194 (22,2) 12 (1,4)	500 (57,3) 254 (29,1) 45 (5,2) 16 (1,8) 10 (1,1)	97 (11,1) 7 (0,8) 2 (0,2) 4 (0,5) 2 (0,2)
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes Pérdida de apetito	152 (17,4)	8 (0,9)	0 (0,0)
Alteraciones del sistema nervioso Frecuentes Disgeusia	79 (9,1)	0 (0,0)	0 (0,0)
Alteraciones oculares Frecuentes Visión borrosa Lagrimeo excesivo Ojos secos	48 (5,5) 59 (6,8) 36 (4,1)	1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Alteraciones vasculares Frecuentes Tromboembolismo venosoj	28 (3,2)	11 (1,3)	7 (0,8)
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino Frecuentes Hemorragia nasal ERC/pneumonitisi	77 (8,8) 12 (1,4)	0 (0,0) 1 (0,1)	0 (0,0) 0 (0,0)
Alteraciones gastrointestinales Muy frecuentes Estomatitig Náuseas Diárea Vómitos	264 (30,3) 314 (36,0) 238 (27,3) 165 (18,9)	8 (0,9) 5 (0,6) 9 (1,0) 6 (0,7)	0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupciónh Alopecia Piel seca Frecuentes Síndrome mano-pie eritrodisestésico No frecuentes Lupus eritematoso cutáneo Eritema multiforme	158 (18,1) 234 (26,8) 93 (10,7) 16 (1,8) 1 (0,1) 1 (0,1)	7 (0,8) N/D 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) N/D 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Alteraciones generales y en el lugar de administración Muy frecuentes Cansancio Astenia Pirexia	362 (41,5) 118 (13,5) 115 (13,2)	23 (2,6) 14 (1,6) 1 (0,1)	2 (0,2) 1 (0,1) 0 (0,0)
Pruebas de laboratorio Muy frecuentes Aumento de los niveles de ALT Aumento de los niveles de AST Frecuentes Aumento de la creatinina en sangre	92 (10,6) 99 (11,4) 57 (6,5)	18 (2,1) 25 (2,9) 3 (0,3)	1 (0,1) 0 (0,0) 2 (0,2)

ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; EIP: enfermedad intersticial del pulmón; N(n): número de pacientes; N/D: no aplicable.

a Se indican los Términos Preferentes (TP) para los fenómenos según MedDRA 17.1.

b Todos los TP correspondientes al sistema de clasificación por órganos: infecciones e infestaciones.

c La neutropenia incluye los siguientes TP: neutropenia, recuento disminuido de neutrófilos.

d La leucopenia incluye los siguientes TP: leucopenia, recuento disminuido de leucocitos.

e La anemia incluye los siguientes TP: anemia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del nivel de hematocrito.

f La trombocitopenia incluye los siguientes TP: trombocitopenia, recuento disminuido de plaquetas.

g La estomatitis incluye los siguientes TP: estomatitis aftosa, queilitis, glossitis, glosodinia, úlceras orales, inflamación de las mucosas, dolor oral, molestia en orofaringe, dolor en orofaringe, estomatitis.

h Las erupciones incluyen los siguientes TP: erupción, erupción maculopapular, erupción con prurito, erupción eritematosa, dermatitis papular, dermatitis, dermatitis acniforme, erupciones cutáneas tóxicas.

i Los casos de EIP/pneumonitis incluyen todos los informes registrados con Términos Preferentes del diccionario MedDRA según la consulta estandarizada «enfermedad pulmonar» (búsqueda estrecha).

j La tromboembolia venosa incluye los siguientes TP: embolia pulmonar, embolia, trombosis venosa profunda, embolia periférica, trombosis. Tabla 10

Alteraciones de laboratorio observadas durante 3 estudios aleatorizados (N=872)

Alteraciones de los parámetros de laboratorio	Palbociclib con letrozol o fulvestrant				Grupos de comparación*
	Todos los grados %	Grado 3 %	Grado 4 %	Todos los grados %	Grado 3 %	Grado 4 %
Leucopenia	97,4	41,8	1,0	26,2	0,2	0,2
Neutropenia	95,6	57,5	11,7	17,0	0,9	0,6
Anemia	80,1	5,6	n/d	42,1	2,3	n/d
Trombocitopenia	65,2	1,8	0,5	13,2	0,2	0,0
Aumento de los niveles de AST	55,5	3,9	0,0	43,3	2,1	0,0
Aumento de los niveles de ALT	46,1	2,5	0,1	33,2	0,4	0,0

AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; N: número de pacientes; n/d: no aplicable.

Nota: La gravedad de las alteraciones se determinó según la escala CTCAE 4.0 del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI).

* Letrozol o fulvestranto.

Descripción de reacciones adversas individuales

En general, se notificó neutropenia de cualquier grado en 716 pacientes (82,1 %) que recibieron palbociclib, independientemente de la combinación; se notificó neutropenia grado 3 en 500 pacientes (57,3 %) y neutropenia grado 4 en 97 pacientes (11,1 %) (ver tabla 9).

En tres estudios clínicos aleatorizados, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de neutropenia de cualquier grado fue de 15 días (13-317); la mediana de duración de la neutropenia grado 3 o superior fue de 7 días.

Se notificó fiebre neutropénica en el 0,9 % de los pacientes que recibieron palbociclib en combinación con fulvestranto y en el 1,7 % de los pacientes que recibieron palbociclib en combinación con letrozol.

Se notificó fiebre neutropénica en el 2 % de los pacientes que recibieron palbociclib durante todo el programa clínico.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez: 2 años.

Condiciones de conservación: No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase: 7 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante: Sandoz España, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.