Онхофин

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОНХОФИН (ONCHOFIN)

Состав:

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит: гидрохлорид тербинафина, эквивалентный тербинафину 250 мг;

вспомогательные вещества: стеарат магния, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), гипромеллоза, вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета со скошенными краями, с риской деления и оттиском D с одной стороны и 74 — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин. Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аллиламином, обладающим широким спектром противогрибкового действия в отношении инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевыми грибками рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин проявляет фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически воздействует на ранний этап биосинтеза стеринов в клетке грибка. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране грибка. Это приводит к дефициту эргостерола и накоплению сквалена внутри клетки, что вызывает гибель клетки грибка. Данный фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При внутреннем применении препарат накапливается в коже в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После перорального приема тербинафин хорошо всасывается (> 70 %); абсолютная биодоступность тербинафина, входящего в состав Онхофина, таблеток, в результате пресистемного метаболизма составляет приблизительно 50 %. При однократном пероральном приеме дозы 250 мг тербинафина средняя пиковая концентрация в плазме крови составляла 1,30 мкг/мл через 1,5 часа после приема препарата. При постоянном приеме по сравнению с однократным приемом максимальная концентрация тербинафина была в среднем на 25 % выше, а плазменная AUC увеличивалась в 2,3 раза. На основании увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения (~30 часов). Прием пищи оказывает умеренное влияние на биодоступность тербинафина (увеличение AUC менее чем на 20 %), однако это не требует коррекции дозы. Одновременный прием жирной пищи замедляет всасывание тербинафина и увеличивает его биодоступность примерно на 20 %.

Тербинафин сильно связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое.

Тербинафин накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется с кожным салом и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой салом. Доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии. Недостаточно данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее чем 0,2 % принятой дозы экскретируется с грудным молоком. Тербинафин быстро и обширно метаболизируется с участием по меньшей мере семи изоферментов CYP, при этом существенный вклад вносят CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью, и преимущественно выводятся с мочой. Период полувыведения препарата составляет 17 часов. Доказательств накопления препарата в организме нет.

Изменений фармакокинетики препарата в зависимости от возраста пациента не наблюдается, однако скорость выведения препарата может быть снижена у пациентов с нарушением функции почек или печени, что приводит к повышению уровней тербинафина в крови.

Исследования фармакокинетики однократных доз препарата с участием пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может быть уменьшен приблизительно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum:

• стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития паховой области и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обуславливают целесообразность пероральной терапии;
• онихомикоз.

Противопоказания.

Острые или хронические заболевания печени.

Повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома Р450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может повышаться под действием препаратов, индуцирующих эти ферменты, и может снижаться под действием препаратов, ингибирующих цитохром Р450. При необходимости сопутствующего применения таких препаратов дозировку Онхофина необходимо соответствующим образом корректировать.

Ингибиторы ферментов

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 % и повышал AUC на 34 %.

Флуконазол (ингибитор CYP3A4 и CYP2C9) увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином препаратов, угнетающих CYP2C9 и CYP3A4, таких как азольные фунгициды, макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств

Субстраты CYP2D6: исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует CYP2D6. Эти результаты особенно важны для веществ, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). К ним относятся, например, некоторые препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминооксидазы типа B.

Тербинафин снижал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимосвязи декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально приближается к метаболизму у медленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Субстраты других ферментов CYP450. Результаты исследований in vitro и с участием здоровых добровольцев показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для ингибирования или усиления клиренса большинства препаратов, метаболизирующихся с участием других изоформ системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама или пероральных контрацептивов).

Другие метаболические пути: тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15 % (уменьшение AUC на 13 %).

Возможность взаимодействия между тербинафином и антикоагулянтами, которые обычно назначают, не изучалась. При исследовании с варфарином взаимодействий не наблюдалось.

В ходе клинических исследований соответствующего влияния на фармакокинетику ко-тримоксазола (тиметоприма и сульфаметоксазола), дигоксина, флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина не выявлено.

Особенности применения.

Онхофин для перорального применения следует применять только тогда, когда местное применение препарата невозможно.

Функция печени

Онхофин в таблетках противопоказан к применению у пациентов с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением Онхофина в таблетках необходимо оценить все уже существующие заболевания печени. Как минимум следует определить уровни АЛТ и АСТ, чтобы получить исходные значения для их сравнения со значениями, полученными во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может наблюдаться у пациентов как с предшествующими заболеваниями печени, так и без них, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 недель лечения). Применение препарата Онхофин в таблетках следует немедленно прекратить при повышении активности показателей функциональных печеночных проб. У пациентов, принимавших тербинафин в таблетках, очень редко регистрировались случаи серьёзной печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или требовали трансплантации печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели тяжёлые системные сопутствующие заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих Онхофин, следует предупредить о необходимости немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, таких как постоянная тошнота, потеря аппетита, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боли в правой верхней части живота, тёмный цвет мочи или обесцвеченные испражнения. Пациенты с такими симптомами должны прекратить приём тербинафина перорально, а функцию печени необходимо немедленно оценить.

Реакции гиперчувствительности/тяжёлые кожные реакции

Очень редко сообщалось о возникновении тяжёлых реакций со стороны кожи (например, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами [синдром DRESS]) у пациентов, получавших тербинафин в таблетках. Как и кожные реакции и эозинофилия, синдром DRESS может затрагивать один или несколько органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальную пневмонию, миокардит, перикардит. При появлении прогрессирующей сыпи на коже или других возможных симптомах гиперчувствительности лечение Онхофином в таблетках следует прекратить.

Красная волчанка/псориаз

Онхофин следует применять с осторожностью у пациентов с псориазом или кожной или системной красной волчанкой, поскольку в пострегистрационный период поступали сообщения о случаях обострения этих заболеваний.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, получавших тербинафин в таблетках. Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможной смене режима лечения, включая прекращение терапии препаратом Онхофин в таблетках.

Функция почек

Применение Онхофина в таблетках у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) должным образом не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором печеночного фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно принимают препараты, метаболизирующиеся преимущественно с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали отсутствие риска для плода, однако контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводилось. Клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, поэтому Онхофин не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко, поэтому женщинам, кормящим грудью, не следует применять лечение Онхофином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующих исследований не проводилось. Пациентам, у которых возникает головокружение и нарушение зрения как нежелательное действие при применении препарата (см. раздел «Побочные реакции»), следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, желательно в одно и то же время суток. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослым назначают по 1 таблетке 250 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Необходимо следить за тем, чтобы лечение проводилось в течение надлежащего периода времени. Недостаточная продолжительность лечения и/или нерегулярный прием препарата может привести к рецидиву инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены для предотвращения повторного заражения (нижнего белья, носков, обуви).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

• дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «сандалии») – 2–6 недель;
• трихофития гладкой кожи – 4 недели;
• трихофития паховой области – от 2 до 4 недель;
• кожный кандидоз – от 2 до 4 недель;
• трихофития волосистой части головы – 4 недели;
• онихомикоз, вызванный дерматофитами – 6–12 недель. Более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей.

Инфекции ногтей: в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения.

Инфекции большого пальца ноги: в большинстве случаев достаточно 12 недель лечения.

При грибковых инфекциях ногтей клинический эффект обычно наступает через несколько месяцев после микологического излечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени

Онхофін в таблетках противопоказан пациентам с хроническим или острым заболеванием печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение Онхофина в таблетках у пациентов с нарушением функции почек не было должным образом изучено и поэтому не рекомендуется данной группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Неизвестно, требуется ли изменение дозировки препарата у пациентов пожилого возраста. При применении препарата у данной возрастной группы следует учитывать возможные нарушения функции печени или почек.

Процедура при пропуске приема дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее после того, как он вспомнит. Однако с учетом фармакокинетических свойств тербинафина пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети.

Данные по применению препарата у детей ограничены, поэтому его применение не рекомендуется данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно о нескольких случаях передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение. Лечение, которое рекомендуется при передозировке, включает выведение препарата, в первую очередь с помощью активированного угля, а при необходимости — применение симптоматической поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовано следующую классификацию:

очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ауробиндо Фарма Лимитед — Юнит III / Aurobindo Pharma Limited – Unit III.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сервей № 313, 314 — Блоки I, II, III, IV, Бачупалли, Бачупалли Мандал, район Медчал-Малкаджир, штат Телангана, 500090, Индия / Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.