Ондансетрон

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОНДАНСЕТРОН (ONDANSETRON)

Состав:

действующее вещество: ондансетрон;

1 мл препарата содержит ондансетрона гидрохлорида дигидрат (в пересчете на ондансетрон) – 2 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия цитрат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты 5НТ3-рецепторов серотонина. Код АТХ А04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ондансетрон — сильнодействующий высокоселективный антагонист 5НТ3 (серотониновых) рецепторов. Лекарственное средство предотвращает или устраняет тошноту и рвоту, вызванные цитотоксической химиотерапией и/или лучевой терапией, а также послеоперационные тошноту и рвоту. Механизм действия ондансетрона полностью не выяснен. Возможно, препарат блокирует возникновение рвотного рефлекса, проявляя антагонистическое действие в отношении 5НТ3-рецепторов, которые локализуются в нейронах как периферической, так и центральной нервной системы. Препарат не снижает психомоторную активность пациента и не оказывает седативного эффекта.

Фармакокинетика.

При внутримышечном введении пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение 10 минут. Объём распределения после парентерального введения у взрослых составляет 140 л. Основная часть введённой дозы подвергается метаболизму в печени. С мочой в неизменённом виде выводится менее 5 % препарата. Период полувыведения — приблизительно 3 часа (у пациентов пожилого возраста — 5 часов). Связывание с белками плазмы крови — 70–76 %.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) уменьшаются как системный клиренс, так и объём распределения ондансетрона, в результате чего наблюдается незначительное и клинически несущественное увеличение периода полувыведения препарата. Фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа). У пациентов с хронической печеночной недостаточностью тяжёлой степени системный клиренс ондансетрона заметно снижается с увеличением периода полувыведения (15–32 часа).

Клинические характеристики.

Показания.

Тошнота и рвота, вызванные цитотоксической химиотерапией и лучевой терапией.

Профилактика и лечение послеоперационных тошноты и рвоты.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства;
• одновременное применение с апоморфином гидрохлоридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат не следует смешивать в одном шприце или одной капельнице с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Ондансетрон не ускоряет и не тормозит метаболизм других препаратов при одновременном применении. Ондансетрон не взаимодействует с алфентанилом, трамадолом, морфином, лидокаином, этанолом, темазепамом, фуросемидом, тиопенталом и пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 печени CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. Благодаря разнообразию ферментов метаболизма ондансетрона подавление или снижение активности одного из них (например, генетический дефицит CYP2D6) в обычных условиях компенсируется другими ферментами и не окажет существенного влияния на общий клиренс препарата.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ондансетрона с препаратами, удлиняющими интервал QT и/или вызывающими нарушения электролитного баланса (см. раздел «Особенности применения»).

Применение ондансетрона с препаратами, удлиняющими интервал QT, может привести к дополнительному удлинению QT. Одновременное применение ондансетрона с кардиотоксичными препаратами (например, антрациклинами (доксорубицин, даунорубицин) или трастузумабом), антибиотиками (эритромицин), противогрибковыми препаратами (кетоконазол), антиаритмическими препаратами (амиодарон) и бета-блокаторами (атенолол или тимолол) может увеличить риск возникновения аритмий.

Серотонинергетики (например, СИОЗС и ИЗСН). Серотониновый синдром (включая изменения психического статуса, вегетативной нестабильности и нервно-мышечных нарушений) описывался после одновременного применения ондансетрона и других серотонинергических препаратов, в т.ч. селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗСН) (см. раздел «Особенности применения»).

Применение ондансетрона вместе с апоморфином гидрохлоридом противопоказано, поскольку наблюдались случаи выраженной артериальной гипотензии и потери сознания.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении:

• с индукторами ферментов CYP2D6 и CYP3А4 (барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, закис азота, папаверин, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, толбутамид) — клиренс ондансетрона увеличивается, а его концентрация в крови снижается;
• с ингибиторами ферментов CYP2D6 и CYP3А4 (аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы МАО), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил).

Ондансетрон может снижать анальгезирующий эффект трамадола.

Особенности применения.

При лечении пациентов с проявлениями повышенной чувствительности к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов наблюдались реакции гиперчувствительности.

При назначении препарата пациентам со средними и выраженными нарушениями функции печени не рекомендуется превышать дозу 8 мг в сутки. При выраженном рвоте в результате химиотерапии эффективность препарата можно повысить путем однократного внутривенного введения глюкокортикостероидов (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии.

Побочные реакции, связанные с дыхательной системой, подлежат симптоматическому лечению. Медицинские работники должны уделять им особое внимание, поскольку они могут быть признаками реакций повышенной чувствительности к лекарственному средству.

Ондансетрон удлиняет интервал QT в зависимости от дозы. Сообщалось о случаях желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes» при применении ондансетрона. Следует избегать применения ондансетрона у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT. Ондансетрон следует применять с осторожностью для лечения пациентов, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов с нарушением электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или пациентов, получающих другие препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушение электролитного баланса. Перед началом применения необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Сообщалось о случаях ишемии миокарда у пациентов, получавших ондансетрон. У некоторых пациентов, особенно при внутривенном введении, симптомы появились сразу после введения ондансетрона. Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах ишемии миокарда.

После одновременного применения ондансетрона и других серотонинергических препаратов описан серотониновый синдром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное лечение ондансетроном и другими серотонинергическими препаратами клинически обосновано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом.

У пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство на аденоидах, применение ондансетрона для профилактики тошноты и рвоты может маскировать возникновение кровотечения.

Поскольку ондансетрон ослабляет перистальтику кишечника, при применении препарата следует тщательно наблюдать за пациентами с признаками подострой непроходимости кишечника.

Детям, получающим ондансетрон вместе с гепатотоксическими химиотерапевтическими препаратами, следует тщательно контролировать функцию печени.

1 мл препарата содержит 0,039 ммоль натрия в виде цитрата натрия и хлорида натрия (3,6 мг). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Режимы дозирования

При расчете дозы по массе тела и применении трех доз с 4-часовым интервалом общая суточная доза будет выше, чем при применении одной дозы 5 мг/м² и одной дозы препарата перорально. Сравнительная эффективность этих двух режимов дозирования не оценивалась в клинических исследованиях. Сравнение результатов различных исследований указывает на схожую эффективность обоих режимов дозирования.

Раствор ондансетрона для инфузионного введения готовят непосредственно перед введением. В случае необходимости его можно хранить до полного использования не более 24 часов при температуре 2–8 °С. Во время проведения инфузии лекарственное средство не требует защиты от света при естественном освещении.

При необходимости длительного хранения препарата растворение следует проводить в соответствующих асептических условиях.

Стерилизация ампул в автоклаве запрещена.

Применение в период беременности или лактации.

Если женщина репродуктивного возраста применяет ондансетрон, необходимо рассмотреть вопрос о применении контрацепции.

По результатам проведенных эпидемиологических исследований ондансетрон может вызывать дефекты челюстно-лицевой области при применении в первом триместре беременности. В одном из когортных исследований, включавшем 1,8 миллиона беременностей, применение ондансетрона в первом триместре было связано с повышенным риском расщепления неба (3 дополнительных случая на 10 000 женщин, получавших ондансетрон; скорректированный относительный риск 1,24 (95 % доверительный интервал: 1,03–1,48)). Доступные эпидемиологические исследования врожденных пороков сердца показывают противоречивые результаты. Исследования на животных не указывают на прямые или опосредованные вредные эффекты в отношении репродуктивной функции. Ондансетрон не следует применять в течение первого триместра беременности.

В экспериментальных исследованиях было показано, что ондансетрон проникает в грудное молоко животных. В случае необходимости применения препарата женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Психомоторные тесты показали, что ондансетрон не влияет на способность управлять механизмами и не оказывает седативного действия, однако при решении вопроса о возможности управления транспортными средствами или другими механизмами следует учитывать профиль побочных эффектов препарата.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство вводят внутримышечно или внутривенно путем однократной медленной инъекции или инфузии. Для приготовления раствора ондансетрона для инфузии можно использовать 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор глюкозы, раствор Рингера. Раствор ондансетрона для инфузионного введения готовить непосредственно перед введением; однако при необходимости его можно хранить до полного использования не более 24 часов при температуре 2–8 °С. Во время проведения инфузии лекарственное средство не требует защиты от света при естественном освещении.

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией и лучевой терапией.

Эметогенный потенциал противораковой терапии варьируется в зависимости от дозы и комбинации режимов химиотерапии и лучевой терапии. Выбор режима дозирования зависит от тяжести эметогенного воздействия.

Эметогенная химиотерапия и лучевая терапия

Взрослые.

Назначать раствор в дозе 8 мг внутримышечно или внутривенно медленно, в течение не менее чем 30 секунд, непосредственно перед проведением химиотерапии.

Для профилактики отсроченной или продолжительной рвоты после первых 24 часов рекомендуется пероральное или ректальное применение препарата.

Высокоэметогенная химиотерапия:

• однократная доза 8 мг внутримышечно или внутривенно медленно, непосредственно перед проведением химиотерапии; при введении препарата в дозе свыше 8 мг ондансетрон необходимо растворить в 50–100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или другого совместимого раствора для внутривенного введения и проводить инфузию не менее 15 минут. Однократную дозу более 16 мг применять нельзя (см. раздел «Особенности применения»);
• дозу 8 мг или меньшую дозу разводить не нужно и можно вводить путем медленной внутривенной или внутримышечной инъекции (не менее 30 секунд) непосредственно перед проведением курса химиотерапии, затем еще дважды внутримышечно или внутривенно медленно, в дозе 8 мг с интервалом 2–4 часа или внутривенно капельно в дозе 1 мг/ч в течение 24 часов.

Выбор режима дозирования устанавливает врач индивидуально в зависимости от степени выраженности эметогенного эффекта.

Эффективность препарата при высокоэметогенной химиотерапии может быть повышена дополнительным однократным введением натрия фосфата дексаметазона в дозе 20 мг перед химиотерапией. Для профилактики отсроченной или продолжительной рвоты после первых 24 часов рекомендуется пероральное применение препарата в течение 5 дней.

Дети и подростки (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет).

В педиатрической практике ондансетрон следует вводить путем внутривенной инфузии в 25–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или другого подходящего растворителя в течение не менее 15 минут. Дозу препарата можно рассчитывать по площади поверхности тела или массе тела ребенка.

Расчет дозы в соответствии с площадью поверхности тела ребенка

Ондансетрон следует вводить непосредственно перед химиотерапией путем однократной внутривенной инъекции в дозе 5 мг/м², внутривенная доза не должна превышать 8 мг. Через 12 часов можно начинать пероральное применение препарата, которое может продолжаться еще 5 дней. Не превышать дозу для взрослых.

Расчет дозы в соответствии с массой тела ребенка

Ондансетрон следует вводить непосредственно перед химиотерапией путем однократной внутривенной инъекции в дозе 0,15 мг/кг. Внутривенная доза не должна превышать 8 мг. В первый день можно ввести еще 2 внутривенные дозы с 4-часовым интервалом. Через 12 часов можно начинать пероральное применение препарата, которое может продолжаться еще 5 дней. Не превышать дозу для взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет все дозы для внутривенных инъекций следует растворять и вводить в течение 15 минут; при повторном применении интервал между инъекциями должен быть не менее 4 часов.

Пациентам в возрасте от 65 до 74 лет начальная доза ондансетрона должна составлять 8 мг или 16 мг, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 15 минут, которую можно продолжить введением 2 доз по 8 мг в течение 15 минут с интервалом между инфузиями не менее 4 часов.

Пациентам в возрасте от 75 лет начальная внутривенная инъекция ондансетрона не должна превышать 8 мг с инфузией в течение не менее 15 минут. После начальной дозы в 8 мг можно продолжить применение 2 дозами по 8 мг, которые вводить путем инфузии в течение 15 минут с интервалом между инфузиями не менее 4 часов.

Послеоперационная тошнота и рвота

Взрослые. Для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты возможно назначение 4 мг в виде медленного внутривенного введения или внутримышечной инъекции во время индукции анестезии. Для лечения послеоперационной тошноты и рвоты рекомендуется однократное введение 4 мг внутримышечно или внутривенно медленно.

Дети и подростки (в возрасте от 1 месяца до 17 лет). Для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты назначать препарат в дозе 0,1 мг/кг (максимально 4 мг) в виде медленной внутривенной инъекции (не менее 30 секунд) до, во время или после введения в наркоз, или после операции.

Пациенты пожилого возраста.

Опыт применения ондансетрона для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у лиц пожилого возраста ограничен, однако ондансетрон хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет, получающими химиотерапию.

Для всех видов терапии

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет необходимости в изменении режима дозирования или пути введения препарата пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При умеренных и тяжелых нарушениях функции печени клиренс ондансетрона значительно снижается, а период полувыведения из сыворотки крови — увеличивается. Для таких пациентов максимальная суточная доза препарата не должна превышать 8 мг.

Пациенты с нарушением метаболизма спартейнина/дебрисоквина

Период полувыведения ондансетрона у пациентов с нарушением метаболизма спартейнина и дебрисоквина не изменяется. У таких пациентов повторное введение приводит к такой же концентрации препарата, как и у пациентов с ненарушенным метаболизмом. Поэтому изменение дозировки или частоты введения не требуется.

Совместимость с другими препаратами.

Препарат в виде инфузионного раствора при концентрации ондансетрона 16–160 мкг/мл (например, 8 мг/500 мл или 8 мг/50 мл соответственно) можно вводить через Y-образный катетер с такими препаратами:

• цисплатин в концентрации до 0,48 мг/мл (например, 240 мг/500 мл) в течение 1–8 часов;
• 5-фторурацил в концентрации до 0,8 мг/мл (например, 2,4 г/3 л или 400 мг/500 мл) со скоростью не менее 20 мл/ч (500 мл/24 ч). При концентрации 5-фторурацила свыше 0,8 мг/мл может происходить преципитация ондансетрона. Раствор 5-фторурацила для инфузии может содержать не более 0,045 % магния хлорида дополнительно к другим совместимым наполнителям;
• карбоплатин в концентрации до 0,18–9,9 мг/мл (например, 90 мг/500 мл или 990 мг/100 мл) вводить в течение 10–60 минут;
• этопозид в концентрации до 0,14–0,25 мг/мл (например, 70 мг/500 мл или 250 мг/1000 мл) вводить в течение 30–60 минут;
• цефтазидим в дозе 250 мг–2 г с добавлением воды для инъекций вводить в соответствии с рекомендациями производителя в виде внутривенной болюсной инъекции (например, 250 мг/2,5 мл или 2 г/10 мл) в течение 5 минут;
• циклофосфамид в дозе 100 мг–1 г с добавлением воды для инъекций в соответствии с рекомендациями производителя вводить в виде внутривенной болюсной инъекции (100 мг/5 мл) в течение 5 минут;
• доксорубицин в дозе 10–100 мг с добавлением воды для инъекций в соответствии с рекомендациями производителя в виде внутривенной болюсной инъекции (10 мг/5 мл) вводить в течение 5 минут;
• дексаметазон — возможно введение 20 мг дексаметазона медленно в течение 2–5 минут в виде внутривенной инъекции через Y-образный катетер, через который в течение приблизительно 15 минут проходит 8–16 мг ондансетрона, разведенного в 50–100 мл основного инфузионного раствора.

Дети.

Лекарственное средство применять детям: при химио- и лучевой терапии — с 6 месяцев; для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты — с 1 месяца.

Передозировка.

Данных о передозировке ондансетрона недостаточно. В большинстве случаев симптомы схожи с теми, что описаны у пациентов, которым вводили рекомендованные дозы (см. раздел «Побочные реакции»).

Ондансетрон удлиняет интервал QT в дозозависимой форме. В случае передозировки рекомендуется проведение ЭКГ-мониторинга.

Симптомы: нарушения зрения, запор тяжелой степени, артериальная гипотензия, вазовагальные нарушения с транзиторной атриовентрикулярной блокадой II степени. Во всех случаях эти явления полностью исчезали.

Дети: сообщалось о серотониновом синдроме у младенцев и детей в возрасте от 12 месяцев до 2 лет после случайной передозировки препарата для перорального применения (дозы превышали рекомендованный уровень 4 мг/кг).

Лечение: отмена препарата, симптоматическая и поддерживающая терапия. Применение ипекакуани не рекомендуется из-за противорвотного действия самого препарата. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

Иммунная система: реакции гиперчувствительности немедленного типа, иногда тяжелые, возможны анафилактические реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок, крапивница, бронхоспазм, зуд, кожные высыпания.

Нервная система: головная боль, судороги, двигательные нарушения (включая нарушения походки, экстрапирамидные реакции, такие как окулогирный криз, дистонические реакции и дискинезия)1, хорея, миоклонус, беспокойство, высовывание языка, диплопия; головокружение при быстром внутривенном введении препарата; угнетение центральной нервной системы, парестезии.

Органы зрения: преходящие нарушения зрения (помутнение в глазах), преимущественно при быстром внутривенном введении препарата, транзиторная слепота2.

Сердечно-сосудистая система: ощущение тепла или приливов, аритмии, боль и дискомфорт в груди (с депрессией сегмента ST или без нее), экстрасистолия, брадикардия, ишемия миокарда (см. раздел «Особенности применения»), артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, сердцебиение (ощущение усиленного сердцебиения), синкопе, тахикардия (включая желудочковую и наджелудочковую), фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT (включая трепетание/мерцание желудочков («torsade de pointes»)), изменения ЭКГ.

Дыхательная система и органы грудной полости: икота, кашель.

Желудочно-кишечный тракт: запор, диарея, сухость во рту.

Гепатобилиарная система: бессимптомное повышение показателей функции печени3, недостаточность функции печени. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших сопутствующее лечение, включая потенциально гепатоцитотоксичную химиотерапию и антибиотики.

Кожа и подкожная клетчатка: токсические высыпания, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз.

Общие нарушения и местные реакции: местные реакции в месте внутривенного введения (боль, покраснение и жжение в месте инъекции), повышение температуры тела, слабость, потеря сознания.

Другие: гипокалиемия.

1. Наблюдается без окончательных доказательств стойких клинических последствий.
2. В большинстве случаев слепота проходит в течение 20 минут. Большинство пациентов получали химиотерапевтические средства, содержащие цисплатин. Сообщалось о некоторых случаях транзиторной слепоты коркового происхождения.
3. Эти случаи наблюдаются преимущественно у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин.

Сообщение о подозреваемых нежелательных побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему передачи информации.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце или одной капельнице, за исключением случаев, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 2 мл или 4 мл в ампулах; по 5 ампул в кассете; по 1 кассете в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.