Омлос дуо

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОМЛОС Дуо OMLOS®Duo

Состав:

Действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг (эквивалентно 0,367 мг тамсулозина);

Вспомогательные вещества:

Мягкие капсулы дутастерида содержат: пропиленгликоля монокаприлат, тип II; бутилгидрокситолуол (Е 321), оболочка мягкой капсулы (желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171), триглицериды средней цепи, соевый лецитин).

Гранулы тамсулозина содержат: дисперсия сополимера метакриловой кислоты 30 %, целлюлоза микрокристаллическая, дибутилсебацинат, полисорбат 80, диоксид кремния коллоидный водный, стеарат кальция.

Оболочка твердой капсулы содержит: оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), желатин.

Состав чернил (Black Ink): шеллак (Е 904), оксид железа черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), раствор аммиака концентрированный, гидроксид калия.

Лекарственная форма. Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: продолговатые твердые капсулы №0EL, приблизительно 24,2 мм x 7,7 мм, с телом капсулы коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета, с надписью черного цвета «С001».

Каждая твердая капсула содержит гранулы тамсулозина гидрохлорида с модифицированным высвобождением от белого до почти белого цвета и продолговатую мягкую желатиновую капсулу дутастерида (приблизительно 16,5×6,5 мм) светло-желтого цвета, наполненную прозрачной жидкостью.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дутастерид/тамсулозин представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида — двойного ингибитора 5α-редуктазы (5АР-ингибитора) и тамсулозина гидрохлорида — антагониста α1а- и α1d-адренорецепторов. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому быстро уменьшается нарушение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости хирургического вмешательства при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной комбинированной дозы дутастерида и тамсулозина будут отличаться от тех, что наблюдаются при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го изоферментов 5α-редуктазы, ответственных за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность α1-адренорецепторов подтипов α1а и α1d в гладкой мускулатуре стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75 % α1-рецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость мочеиспускания за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играют императивные позывы и сокращения гладких мышц нижних мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость хирургического вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследований влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным приёмом доз дутастерида и тамсулозина в капсулах по отдельности.

Исследования биоэквивалентности однократных доз проводились как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с приёмом натощак, приём после еды наблюдалось 30 % снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не оказывала влияния на площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального приёма однократной дозы 0,5 мг дутастерида время достижения его Cmax составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла приблизительно 60 %. Приём пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Для обеспечения равномерного всасывания рекомендуется принимать дутастерид/тамсулозин в одно и то же время суток после приёма одинаковой пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приёма однократной дозы тамсулозина после еды Cmax достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день при многократном введении. Средняя Cmax у пациентов примерно на две трети выше, чем концентрация, наблюдаемая после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление было зафиксировано у пациентов пожилого возраста, аналогичный результат можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 99,5 %). При ежедневном приёме доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), составляющая приблизительно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приёма дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в сперму составляет 11,5 %.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 99 %. Объём распределения небольшой (примерно 0,2 л/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх моногидроксилированных и одного дигидроксилированного метаболитов.

После перорального приёма дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастерида выводится с калом в неизменённом виде. Остальное выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из связанных с препаратом веществ, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастерида (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомер] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты in vitro исследований указывают на участие в метаболизме тамсулозина ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один из них насыщается при клинически значимых концентрациях, а другой — не насыщается. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и независимым путём. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут преобладает более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет приблизительно 3–5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой приблизительно 9 % дозы присутствует в виде неизменённого активного вещества.

После внутривенного или перорального приёма в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью всасывания, в случае тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет приблизительно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов — приблизительно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после однократного приёма дозы 5 мг. Значимой зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Статистически значимых различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы обследуемых в возрасте 50–69 лет с группой обследуемых в возрасте от 70 лет.

Тамсулозин

Перекрёстное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Внутренний клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/1,73 м²) или от умеренной до тяжёлой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²) степени и у 6 обследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м²). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение вследствие изменчивого связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также внутренний клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах не требуется. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м²) не изучались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови у этих пациентов будут повышены, а период полувыведения — более продолжительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (классификация по Child-Pugh: стадии A и B) и у 8 обследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось вследствие изменчивого связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось лишь умеренное (на 32 %) изменение внутреннего клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (обобщённое понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610; 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623; 0,2 %) или тамсулозином (10/1611; 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании с плацебо по химической профилактике дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в сутки (30/4105; 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126; 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152; 1,0 %), по сравнению с пациентами, принимавшими дутастерид без альфа-блокатора (18/2953; 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727; 0,6 %). Причинно-следственная связь между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности не установлена (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 пациентам была проведена биопсия простаты (обязательная по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных при биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29; 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19; 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17; 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18; 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12; 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1; < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимавших дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рак предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона оставался постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й год, чем в 1–2-й год (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), где по первоначальному протоколу не предусматривалась обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены при биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остаётся неясной.

Рак молочной железы у мужчин

Два эпидемиологических исследования по методу «случай-контроль» (одно проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в контрольной группе), другое — в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в контрольной группе)) в базах данных здравоохранения не показали увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной связи с раком молочной железы (относительный риск при применении ≥ 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с <1 года применения: 0,70; 95 % ДИ 0,34; 1,45). Во втором исследовании оценённый относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с отсутствием применения, составил 1,08; 95 % ДИ 0,62; 1,87).

Причинно-следственная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дутастерид/тамсулозин не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Дутастерид/тамсулозин противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая индуцированный тамсулозином ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису.

Дутастерид/тамсулозин противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеется ортостатическая артериальная гипотензия.

Дутастерид/тамсулозин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия дутастерида/тамсулозина с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация по отдельным компонентам препарата.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровня простатспецифического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, применяемые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дополнительное ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида при развитии побочных эффектов. В случае подавления активности фермента период полувыведения может стать еще более длительным, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до достижения нового равновесного состояния.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или транспортера Р-гликопротеина. Данные in vitro исследований указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, включая обезболивающие препараты, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и другие альфа-1-адреноблокаторы, теоретически может приводить к усиленному гипотензивному эффекту. Дутастерид/тамсулозин не следует применять в комбинации с другими альфа-1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает С_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает С_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Клиническое исследование эффекта совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином не проводилось, однако потенциально может значительно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (на 26 %) и увеличению AUC (на 44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дутастерид/тамсулозин следует применять с осторожностью в комбинации с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. Одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом следует проводить с осторожностью.

Взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

In vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяли свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменял свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось в in vitro исследованиях с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромом Р450, метаболизирующих лекарственные средства) при использовании амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (объединённый термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерид + альфа-блокатор, преимущественно тамсулозин, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не наблюдалось ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастериду (по отдельности или в комбинации с альфа-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Проведён метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастериду (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено стойкого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88; 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные)

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастериду (n = 29; 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19; 0,6 %). Причинной связи между применением дутастериду и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было.

Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие дутастерид/тамсулозин, должны регулярно проходить обследование на предмет определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении исходных пациентов при применении дутастериду в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастериду [n = 14; 1,2 %] и группа плацебо [n = 7; 0,7 %]) при отсутствии новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимых различий между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02; 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01; 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (ПСА)

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид/тамсулозин способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие дутастерид/тамсулозин, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется регулярно контролировать. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от наименьшего значения во время применения дутастериду/тамсулозина может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения дутастеридом/тамсулозином и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих дутастерид/тамсулозин, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.

Применение дутастериду/тамсулозина не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простат-специфического антигена к общему его уровню остаётся постоянным даже во время лечения дутастеридом/тамсулозином. Если врач решит использовать процентное значение свободного простат-специфического антигена у пациента, получающего дутастерид/тамсулозин, для выявления рака предстательной железы, корректировка показателя свободного простат-специфического антигена не требуется.

Перед началом курса лечения дутастеридом/тамсулозином и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастериду у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно другим альфа1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникать у пациентов, получавших тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение дутастеридом/тамсулозином, следует перевести в положение сидя или лёжа, пока симптомы не исчезнут.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил). Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, наблюдался интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка). Интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение дутастеридом/тамсулозином не рекомендуется пациентам, которым планируется операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его команда должны выяснить вопрос о применении пациентом ранее или в настоящее время дутастерид/тамсулозин. Это позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом), в меньшей степени — с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастериду/тамсулозина не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастериду и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Омлос Дуо содержит лецитин из сои и пропиленгликоль.

Этот лекарственный препарат содержит лецитин из сои, который может содержать соевое масло. При наличии аллергии на арахис или сою применять этот препарат не следует.

Этот препарат содержит приблизительно 103 мг пропиленгликоля в каждой капсуле.

Рак молочной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или припухлости.

Применение в период беременности или лактации.

Дутастерид/тамсулозин противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния дутастериду/тамсулозина на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация об использовании каждого компонента отдельно.

Фертильность

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастериду было обнаружено в эякуляте при проведении исследования.

Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, получающего дутастерид/тамсулозин, на плод мужского пола.

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина получает дутастерид/тамсулозин, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беремающим самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Лактация.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния дутастериду/тамсулозина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует информировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении дутастериду/тамсулозина.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза дутастерид/тамсулозина — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывая и не разжёвывая, поскольку контакт с содержимым капсулы может вызвать раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дутастерид/тамсулозин можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена препарата Омлос Дуо, дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика дутастерид/тамсулозина у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Коррекция дозы препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика дутастерид/тамсулозина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Препарат противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Данных о случаях передозировки дутастеридом/тамсулозином нет. Ниже приведена информация о применении каждого компонента по отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, однократные дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней у добровольцев не вызывали опасений в отношении безопасности применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Поступали сообщения о случаях острой передозировки тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, при которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего состояние пациента улучшилось в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, следует обеспечить поддержку сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует придать горизонтальное положение для восстановления артериального давления и нормализации частоты сердечных сокращений. Если это не помогает, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови.

При передозировке для предотвращения абсорбции необходимо вызвать рвоту. При приёме больших доз препарата следует провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Побочные реакции.

Клинические исследования применения дутастерид/тамсулозина не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность дутастерид/тамсулозина при совместном применении дутастерид и тамсулозин. Информация о совместном применении получена из исследования CombAT (комбинация дутастерид и тамсулозин), в котором сравнивали комбинацию дутастерид 0,5 мг и тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента по отдельности (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, отмеченных при применении каждого компонента по отдельности, сообщали при применении дутастерид/тамсулозин, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов дутастерид/тамсулозин также включена в настоящую инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение 1-го, 2-го, 3-го и 4-го годов лечения, составил соответственно: 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами дутастерид/тамсулозин, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может увеличиваться при одновременном применении дутастерид и тамсулозин.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, классифицированные по системным классам органов, представлены в порядке убывания степени их тяжести.

a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

b По исследованиям монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Из основной информации о безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сводное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острый сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острая недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острая недостаточность правого желудочка, желудочковая недостаточность, кардиопульмональная недостаточность, застойную кардиопатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез.

3 Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с применением дутастеридом (как монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастеридом на их продолжительность неизвестно.

^ Включая уменьшение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции регистрировались по спонтанным сообщениям, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: алопеция (в основном, потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боль и отек яичек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома узкой зрачка) (см. раздел «Особенности применения»).

Во время после регистрации применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т.ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, экссудативного дерматита и сухости слизистой оболочки полости рта, ассоциированные с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинной связи между применением дутастеридом и возникновением рака предстательной железы высокой степени по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Препарат необходимо использовать в течение 90 суток после вскрытия.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы в полиэтиленовом флаконе с крышкой, содержащей осушитель — силикагель.

По 1 флакону, содержащему 30 капсул, вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЙД АД Скопье.

ALKALOID AD Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.