Omlós Duo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OMLOS Duo OMLOS®Duo

Composición:

Principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

1 cápsula contiene 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina (equivalente a 0,367 mg de tamsulosina);

Excipientes:

Cápsula blanda de dutasterida contiene: monocaprilato de propilenglicol, tipo II; butilhidroxitolueno (E 321); la cápsula blanda (gelatina, glicerol, dióxido de titanio (E 171), triglicéridos de cadena media, lecitina de soja).

Pélets de tamsulosina contienen: dispersión al 30 % de copolímero de metacrilato, celulosa microcristalina, dibutilsebacato, polisorbato 80, dióxido de silicio coloidal acuoso, estearato de calcio.

Vaina de la cápsula dura contiene: óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina.

Composición de la tinta negra: laca (E 904), óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol (E 1520), amoniaco solución concentrada, hidróxido de potasio.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas alargadas, duras, tamaño №0EL, aproximadamente 24,2 mm x 7,7 mm, con cuerpo de cápsula de color marrón y tapa de cápsula de color beige, con la inscripción en tinta negra «C001».

Cada cápsula dura contiene pélets de clorhidrato de tamsulosina con liberación modificada, de color blanco a casi blanco, y una cápsula blanda alargada de gelatina con dutasterida (aproximadamente 16,5×6,5 mm) de color amarillo claro, rellena con un líquido transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos. Código ATC G04C A52.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Dutasterida/tamsulosina es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5α-reductasa (5ARI), y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores α1a y α1d adrenérgicos. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario que permite una rápida mejoría de la micción, disminuye el riesgo de retención urinaria aguda (RUA) y reduce la probabilidad de necesidad de cirugía por hiperplasia benigna de próstata.

No se espera que los efectos farmacodinámicos de la combinación fija de dosis de dutasterida y tamsulosina difieran de los obtenidos con la administración simultánea de dutasterida y tamsulosina como componentes individuales.

Dutasterida

La dutasterida inhibe la actividad tanto del tipo 1 como del tipo 2 de la enzima 5α-reductasa, responsable de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que principalmente regula el crecimiento de la glándula prostática y el desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata. La tamsulosina inhibe la actividad de los receptores α1a y α1d en la musculatura lisa estromal de la próstata y en el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75 % de los receptores α1 en la próstata son del subtipo α1a.

Tamsulosina

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima del flujo urinario al reducir el tono de los músculos lisos de la uretra y de la próstata, aliviando así la obstrucción. También reduce la intensidad de los síntomas de irritación y obstrucción, en cuyo desarrollo juegan un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción de los músculos lisos de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra con tratamiento prolongado. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

Los antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos pueden disminuir la presión arterial al reducir la resistencia periférica total. En estudios con tamsulosina no se observó una disminución clínicamente significativa de la presión arterial.

Farmacocinética.

Se ha demostrado bioequivalencia entre la administración de la combinación dutasterida-tamsulosina y la administración simultánea de dosis de dutasterida y tamsulosina en cápsulas por separado.

Se realizó un estudio de bioequivalencia con dosis únicas en ayunas y después de la ingesta de alimentos. En comparación con el estado de ayuno, al administrar después de comer se observó una reducción del 30 % en la concentración máxima (Cmáx) de tamsulosina en la combinación dutasterida-tamsulosina. La comida no afectó el área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) de la tamsulosina.

Absorción

Dutasterida

Tras la administración oral de una dosis única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo para alcanzar la Cmáx fue de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue aproximadamente del 60 %. La ingesta de alimentos no influyó en la biodisponibilidad de la dutasterida.

Tamsulosina

La tamsulosina se absorbe del intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina disminuyen si se toma dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. La uniformidad de la absorción se asegura tomando dutasterida/tamsulosina a la misma hora del día y tras ingerir un tipo similar de comida. La concentración de tamsulosina en plasma es proporcional a la dosis.

Tras la administración de una dosis única de tamsulosina después de comer, la Cmáx se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al quinto día de administración múltiple. La Cmáx media en pacientes es aproximadamente dos tercios mayor que la concentración observada tras una dosis única. Aunque este fenómeno se ha observado en pacientes de edad avanzada, se puede esperar el mismo resultado en pacientes más jóvenes.

Disposición

Dutasterida

La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300–500 l) y una elevada unión a proteínas plasmáticas (> 99,5 %). Tras la administración diaria de dosis, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65 % de la concentración en estado de equilibrio a los 1 mes y aproximadamente el 90 % a los 3 meses.

La concentración en estado de equilibrio en suero (Css), que es aproximadamente 40 ng/ml, se alcanza a los 6 meses con una dosis de 0,5 mg/día. El valor medio de entrada de dutasterida desde el suero al semen es del 11,5 %.

Tamsulosina

En hombres, la tamsulosina se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 99 %. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasterida

La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. In vitro, la dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5, formando tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Tras la administración oral de dutasterida a una dosis de 0,5 mg/día hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio, entre el 1,0 % y el 15,4 % (valor medio: 5,4 %) de la dosis administrada se excreta en heces sin cambios. El resto se excreta en heces como cuatro metabolitos principales, que representan el 39 %, 21 %, 7 % y 7 % de cada sustancia relacionada con el fármaco, y seis metabolitos secundarios (menos del 5 % cada uno). En la orina humana se detectan solo cantidades insignificantes de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis).

Tamsulosina

No ocurre conversión enantiomérica del clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] al isómero S(+) en humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10 % de la dosis se excreta en orina sin cambios. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no está establecido. Los estudios in vitro indican que los enzimas CYP3A4 y CYP2D6, así como otros isoenzimas CYP en menor medida, participan en el metabolismo de la tamsulosina.

La inhibición de la actividad de enzimas implicadas en el metabolismo hepático puede provocar un efecto potenciado de la tamsulosina. Antes de su excreción en orina, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina sufren una amplia conjugación con glucurónido o sulfato.

Eliminación

Dutasterida

La eliminación de la dutasterida depende de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una saturable a concentraciones clínicamente relevantes y otra no saturable. A concentraciones bajas en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente por vías dependientes e independientes de la concentración. Tras la administración de dosis únicas de 5 mg o menores se observaron signos de aclaramiento rápido y se determinó un periodo de semieliminación de entre 3 y 9 días.

A concentraciones terapéuticas tras la administración repetida de 0,5 mg/día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, y el periodo de semieliminación es de aproximadamente 3–5 semanas.

Tamsulosina

La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, donde aproximadamente el 9 % de la dosis está presente como sustancia activa sin cambios.

Tras la administración intravenosa o oral en una forma farmacéutica de liberación inmediata, el periodo de semieliminación de la tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética regulada por la velocidad de absorción, en el caso de la tamsulosina en cápsulas de liberación modificada, el verdadero periodo de semieliminación de la tamsulosina tomada después de comer es de aproximadamente 10 horas, y en concentración en estado de equilibrio en pacientes es de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada

Dutasterida

La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos de 24 a 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida respecto a la edad del paciente, pero el periodo de semieliminación fue más corto en hombres menores de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el periodo de semieliminación al comparar el grupo de 50–69 años con el grupo de 70 años o más.

Tamsulosina

Estudios comparativos cruzados sobre el efecto general de la tamsulosina (AUC) y el periodo de semieliminación indican que la acción farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina puede ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes y sanos de sexo masculino. El aclaramiento intrínseco no depende de la unión del clorhidrato de tamsulosina a la glicoproteína ácida alfa-1, pero disminuye con la edad del paciente, resultando en un efecto total un 40 % mayor (AUC) en pacientes de 55–75 años en comparación con pacientes de 20–32 años.

Insuficiencia renal

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1 % de la dosis de 0,5 mg de dutasterida se excreta en orina en estado de equilibrio, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de la concentración de dutasterida en plasma en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 6 pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o de moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) y en 6 sujetos con aclaramiento normal (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la glicoproteína ácida alfa-1, la concentración de tamsulosina libre (activa) y el aclaramiento intrínseco permanecieron relativamente estables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas en pacientes con insuficiencia renal. No se estudiaron pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida (véase la sección «Contraindicaciones»). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que los niveles de dutasterida en plasma de estos pacientes estén elevados y el periodo de semieliminación sea más prolongado (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 8 pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (clasificación Child-Pugh: grados A y B) y en 8 sujetos con función hepática normal. Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la glicoproteína ácida alfa-1, la concentración de tamsulosina libre (activa) no sufrió cambios significativos, observándose solo un cambio moderado (32 %) en el aclaramiento intrínseco de la tamsulosina libre. Por lo tanto, los pacientes con alteraciones hepáticas moderadas no requieren ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina. No se ha estudiado el efecto del clorhidrato de tamsulosina en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Seguridad y estudios clínicos

Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico de 4 años con dutasterida en combinación con tamsulosina para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata en 4844 hombres (estudio CombAT), la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término agrupado) en el grupo de terapia combinada fue mayor (14/1610; 0,9 %) que en cualquier grupo de monoterapia con dutasterida (4/1623; 0,2 %) o tamsulosina (10/1611; 0,6 %).

En un estudio clínico comparativo independiente de 4 años con placebo y profilaxis química con dutasterida que incluyó a 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsias previas negativas para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 60 años o más (estudio REDUCE), se encontró que la frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida 0,5 mg una vez al día (30/4105; 0,7 %) fue mayor que en pacientes que tomaron placebo (16/4126; 0,4 %). Un análisis retrospectivo de este estudio mostró una mayor frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida y un bloqueador alfa simultáneamente (12/1152; 1,0 %) en comparación con pacientes que tomaron dutasterida sin bloqueador alfa (18/2953; 0,6 %), placebo y bloqueador alfa (1/1399; <0,1 %) o placebo sin bloqueador alfa (15/2727; 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (sola o en combinación con bloqueadores alfa) y la aparición de insuficiencia cardíaca (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Cáncer de próstata y tumores de bajo grado de diferenciación

En un estudio de 4 años que evaluó el efecto de dutasterida frente a placebo en 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsias previas negativas para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 60 años o más (estudio REDUCE), se realizó biopsia con aguja en 6706 pacientes, cuyos datos se utilizaron para el análisis de diferenciación según la escala de Gleason. En el estudio se diagnosticaron 1517 pacientes con cáncer de próstata. La mayoría de los tumores de próstata (70 %) detectados mediante biopsia en ambos grupos de tratamiento tenían alto grado de diferenciación (puntuaciones de 5–6 en la escala de Gleason).

En el grupo de dutasterida se registró una frecuencia mayor (n = 29; 0,9 %) de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (puntuaciones de 8–10 en la escala de Gleason) en comparación con el grupo placebo (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). Durante los primeros 2 años del estudio, el número de pacientes con cáncer de próstata con puntuación de 8–10 en la escala de Gleason fue similar en el grupo de dutasterida (n = 17; 0,5 %) y en el grupo placebo (n = 18; 0,5 %). Durante los años 3–4 del estudio, se diagnosticaron más casos de cáncer de próstata con puntuación de 8–10 en la escala de Gleason en el grupo de dutasterida (n = 12; 0,5 %) en comparación con el grupo placebo (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). No existen datos sobre el efecto en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en hombres que tomaron dutasterida por más de 4 años. El porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata con puntuación de 8–10 en la escala de Gleason permaneció constante en diferentes períodos del estudio (años 1–2, años 3–4) en el grupo de dutasterida (0,5 % en cada período), mientras que en el grupo placebo el porcentaje de pacientes con cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (8–10 en la escala de Gleason) fue menor en los años 3–4 que en los años 1–2 (< 0,1 % y 0,5 %, respectivamente) (véase la sección «Precauciones y advertencias»). No hubo diferencias en la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación de 7–10 en la escala de Gleason (p = 0,81).

En un estudio clínico de 4 años para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (CombAT), en el que el protocolo primario no requería biopsia obligatoria y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se realizaron mediante biopsia por indicación, la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación de 8–10 en la escala de Gleason fue del 0,5 % (n = 8) en el grupo de dutasterida, 0,7 % (n = 11) en el grupo de tamsulosina y 0,3 % (n = 5) en el grupo de terapia combinada.

La relación entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación sigue siendo incierta.

Cáncer de mama en hombres

Dos estudios epidemiológicos de casos y controles (uno realizado en EE. UU. (n = 339 casos de cáncer de mama y n = 6780 en el grupo control) y otro en el Reino Unido (n = 398 casos de cáncer de mama y n = 3930 en el grupo control)) basados en bases de datos de salud no mostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los resultados del primer estudio no mostraron asociación positiva con cáncer de mama (riesgo relativo para ≥ 1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama comparado con <1 año: 0,70; IC del 95 %: 0,34; 1,45). En el segundo estudio, el riesgo relativo estimado de cáncer de mama asociado con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa comparado con la ausencia de uso fue de 1,08; IC del 95 %: 0,62; 1,87).

No se ha establecido una relación causal entre los casos de cáncer de mama en hombres y el uso prolongado de dutasterida.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia benigna de próstata.

Contraindicaciones.

Dutasterida/tamsulosina no debe utilizarse para el tratamiento de mujeres y niños (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Dutasterida/tamsulosina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la dutasterida, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, a la tamsulosina (incluyendo angioedema inducido por tamsulosina), a otros componentes del medicamento o a la soja y al cacahuete.

Dutasterida/tamsulosina está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática.

Dutasterida/tamsulosina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción de dutasterida/tamsulosina con otros medicamentos. A continuación se proporciona la información disponible sobre los componentes individuales del medicamento.

Dutasterida

Para información sobre la reducción de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en suero durante el tratamiento con dutasterida y recomendaciones sobre la detección del cáncer de próstata, véase la sección «Precauciones de uso».

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dutasterida

Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4 y/o con inhibidores de la glucoproteína P

La dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Estudios in vitro indican que los catalizadores del metabolismo son CYP3A4 y CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales de interacción con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones séricas de dutasterida fueron aproximadamente 1,6–1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron simultáneamente verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) en comparación con otros pacientes.

Con el uso prolongado de la combinación de dutasterida con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral), la concentración sérica de dutasterida puede aumentar. Es poco probable un mayor efecto inhibidor adicional sobre la 5α-reductasa con la acción potenciada de la dutasterida. No obstante, podría considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación si aparecen efectos adversos. En caso de inhibición enzimática prolongada, el largo periodo de semivida podría hacerse aún más largo, y la terapia concomitante podría necesitar continuar más de 6 meses antes de alcanzar una nueva concentración de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó la farmacocinética de la dutasterida.

Efecto de la dutasterida sobre la farmacocinética de otros medicamentos

En un pequeño estudio (N = 24) de dos semanas de duración con hombres sanos, la dutasterida (0,5 mg/día) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina o de la terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

La dutasterida no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que la dutasterida no inhibe ni induce la actividad del enzima CYP2C9 ni del transportador glucoproteína P. Los datos de estudios in vitro indican que la dutasterida no inhibe los enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

Tamsulosina

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden reducir la presión arterial, incluyendo analgésicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y otros bloqueadores alfa-1-adrenérgicos, podría teóricamente provocar un efecto hipotensor potenciado. Dutasterida/tamsulosina no debe administrarse en combinación con otros bloqueadores alfa-1-adrenérgicos.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente del CYP2D6) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Se espera un aumento similar en pacientes con metabolismo lento del CYP2D6 en comparación con pacientes con metabolismo extensivo, cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4.

El efecto clínico de la administración conjunta de inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 con tamsulosina no ha sido estudiado clínicamente, pero podría aumentar potencialmente de forma significativa la concentración de tamsulosina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) provocó una reducción del aclaramiento (26 %) y un aumento del AUC (44 %) del clorhidrato de tamsulosina. Dutasterida/tamsulosina debe utilizarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo de la interacción entre clorhidrato de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios in vitro e in vivo limitados son insuficientes. Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se observó ninguna interacción cuando se administró clorhidrato de tamsulosina simultáneamente con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. La administración concomitante de furosemida provoca una reducción del nivel de tamsulosina en suero, pero como estos niveles permanecen dentro del rango normal, no se requiere ajuste de dosis.

In vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni la clortalidona, ni la clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenaco, ni la glibenclamida, ni la simvastatina modifican la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina tampoco altera las fracciones libres de diazepam, propranolol, clortalidona y clormadinona.

No se observó ninguna interacción a nivel del metabolismo hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales hepáticas (el sistema de enzimas del citocromo P450, implicado en el metabolismo de fármacos) utilizando amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco podría aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Características de uso.

La terapia combinada debe prescribirse tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo, debido al posible aumento del riesgo de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardíaca), y tras evaluar opciones de tratamiento alternativas, incluida la monoterapia.

Reacciones adversas cardiovasculares

Según datos de dos estudios clínicos de 4 años de duración, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca y congestiva) fue mayor en personas tratadas con la combinación de dutasterida y un bloqueador alfa, principalmente con tamsulosina, en comparación con personas que no recibieron dicha combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤ 1 %) y variable dentro de estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de eventos adversos cardiovasculares en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre la administración de dutasterida (por separado o en combinación con bloqueadores alfa) y la aparición de insuficiencia cardíaca (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Se realizó un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo o comparadores activos (n = 18802), para evaluar el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con el uso de dutasterida (en comparación con el grupo control). No se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente en el riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71; 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95 % 0,77; 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95 % 0,88; 1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de Gleason (bajo grado de diferenciación)

En un estudio clínico de 4 años con más de 8000 hombres de entre 50 y 75 años con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una mayor frecuencia de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10 en el grupo de dutasterida (n = 29; 0,9 %) en comparación con el grupo placebo (n = 19; 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación.

No se ha determinado la relevancia clínica de este desequilibrio numérico.

Los hombres que toman dutasterida/tamsulosina deben someterse regularmente a exámenes para evaluar el riesgo de cáncer de próstata, incluyendo la prueba del antígeno prostático específico (PSA).

En un seguimiento adicional de 2 años consecutivos de los pacientes originales del estudio con dutasterida como profilaxis química (estudio REDUCE), se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo de dutasterida [n = 14; 1,2 %] y grupo placebo [n = 7; 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10.

Un seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes de un estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) como profilaxis química no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo en cuanto a supervivencia general (HR 1,02; IC 95 % 0,97–1,08) ni supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01; IC 95 % 0,85–1,20).

Efecto sobre el antígeno prostático específico (PSA)

La concentración sérica del antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante en el cribado para detectar cáncer de próstata. La combinación dutasterida/tamsulosina puede reducir aproximadamente en un 50 % el nivel sérico de PSA en pacientes tras 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman dutasterida/tamsulosina deben tener un nuevo valor basal de PSA determinado tras 6 meses de tratamiento con este medicamento. Posteriormente, este valor debe monitorearse regularmente. Cualquier aumento confirmado del PSA respecto al nivel más bajo durante el tratamiento con dutasterida/tamsulosina podría indicar la presencia de cáncer de próstata o falta de adherencia al tratamiento, y requiere una evaluación exhaustiva, incluso si los niveles de PSA se encuentran dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa. Al interpretar los niveles de PSA en pacientes tratados con dutasterida/tamsulosina, se deben considerar los valores previos de PSA para comparación.

El uso de dutasterida/tamsulosina no afecta la utilidad del PSA para el diagnóstico de cáncer de próstata una vez establecido su nuevo valor basal.

El nivel total sérico de PSA regresa al nivel basal en aproximadamente 6 meses tras la interrupción del tratamiento.

La relación entre el PSA libre y el total permanece constante incluso durante el tratamiento con dutasterida/tamsulosina. Si el médico decide utilizar el porcentaje de PSA libre para evaluar el cáncer de próstata en un paciente tratado con dutasterida/tamsulosina, no es necesario ajustar el valor del PSA libre.

Antes de iniciar el tratamiento con dutasterida/tamsulosina y periódicamente durante el mismo, los pacientes con hiperplasia prostática benigna deben someterse a un examen rectal digital y a otras pruebas para detectar cáncer de próstata.

Insuficiencia renal

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que la farmacocinética de la dutasterida no ha sido estudiada en estos pacientes.

Hipotensión arterial

Al igual que con otros bloqueadores alfa1-adrenérgicos, puede producirse hipotensión ortostática en pacientes tratados con tamsulosina, y en casos raros puede provocar síncope.

Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), los pacientes que han comenzado el tratamiento con dutasterida/tamsulosina deben colocarse en posición sentada o acostada hasta que los síntomas desaparezcan.

Debe tenerse precaución al usar conjuntamente bloqueadores alfa-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil). Los bloqueadores alfa-adrenérgicos y los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa son vasodilatadores y pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de estos dos grupos de medicamentos podría provocar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome intraoperatorio de iris flácido

Durante cirugía de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido tamsulosina se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIF, variante del síndrome de la pupila pequeña). El SIF puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante o después de la cirugía. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con dutasterida/tamsulosina en pacientes programados para cirugía de cataratas.

Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar al paciente sobre el uso actual o previo de dutasterida/tamsulosina, con el fin de anticipar la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Se han recibido informes aislados sobre un efecto positivo al suspender la tamsulosina 1-2 semanas antes de la cirugía de cataratas y glaucoma, aunque no se han establecido los beneficios ni el momento óptimo para suspender el tratamiento antes de dicha cirugía.

Cápsulas no herméticas

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas no herméticas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, con ketoconazol), y en menor grado con inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, con paroxetina), puede aumentar la concentración de tamsulosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, no se recomienda el uso de tamsulosina en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, y se recomienda precaución en pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina), inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, combinaciones de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes con metabolismo deficiente de CYP2D6.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida/tamsulosina. Debido al intenso metabolismo de la dutasterida y a su período de semivida de 3 a 5 semanas, el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares

Omlus Duo contiene lecitina de soja y propilenglicol.

Este medicamento contiene lecitina de soja, que puede contener aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja.

Este medicamento contiene aproximadamente 103 mg de propilenglicol por cápsula.

Cáncer de mama en hombres

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en la fase poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los médicos deben advertir a sus pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción del pezón o hinchazón.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dutasterida/tamsulosina está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto de dutasterida/tamsulosina en el embarazo, lactancia o fertilidad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Fertilidad

La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad espermática). No puede descartarse el riesgo de reducción de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina sobre el número o función de espermatozoides.

Embarazo

Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, lo que puede inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una pequeña cantidad de dutasterida en el semen en estudios realizados.

No se sabe si la dutasterida que pasa al organismo de una mujer a través del semen de un hombre tratado con dutasterida/tamsulosina puede afectar al feto masculino.

Como con otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativo durante las relaciones sexuales si la mujer está embarazada y el hombre está siendo tratado con dutasterida/tamsulosina, con el fin de evitar la exposición del semen al organismo femenino.

No hay evidencia de que la administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejas preñadas en dosis superiores a las terapéuticas tenga efectos negativos sobre el feto.

Lactancia.

No se sabe si la dutasterida y la tamsulosina pasan a la leche materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de dutasterida/tamsulosina sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de presentar síntomas relacionados con hipotensión ortostática, especialmente mareo, durante el tratamiento con dutasterida/tamsulosina.

Vía de administración y dosis.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada de dutasterida/tamsulosina es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) una vez al día. El medicamento debe tomarse por vía oral, 30 minutos después de las comidas y siempre a la misma hora. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con su contenido puede provocar irritación de la mucosa oral y faríngea.

La dutasterida/tamsulosina puede utilizarse como sustitución de la terapia combinada con dutasterida y clorhidrato de tamsulosina con el fin de facilitar el tratamiento.

La sustitución del medicamento Omlós Duo, dutasterida o clorhidrato de tamsulosina en monoterapia es posible si está clínicamente justificada.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de dutasterida/tamsulosina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis del medicamento para el tratamiento de estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de dutasterida/tamsulosina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que el medicamento debe administrarse con precaución en casos de insuficiencia hepática leve o moderada (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»). Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Su uso está contraindicado.

Sobredosis.

No hay datos disponibles sobre casos de sobredosis con dutasterida/tamsulosina. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Dutasterida

En estudios clínicos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces superiores a las dosis terapéuticas) administradas durante 7 días no generaron preocupaciones sobre su seguridad en voluntarios sanos. En ensayos clínicos se han utilizado dosis de dutasterida de 5 mg/día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con la dosis de 0,5 mg/día.

No existe antídoto específico; en caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte.

Tamsulosina

Se han notificado casos de sobredosis aguda con clorhidrato de tamsulosina en dosis de 5 mg, que provocaron hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mm Hg), vómitos y diarrea. El paciente mejoró el mismo día tras recibir infusión de líquidos. En caso de hipotensión arterial aguda tras una sobredosis de clorhidrato de tamsulosina, debe garantizarse el soporte cardiovascular. El paciente debe colocarse en posición horizontal para ayudar a restablecer la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esta medida no es eficaz, deben administrarse sustitutos del plasma y, si es necesario, agentes vasoconstrictores. Debe vigilarse la función renal y aplicarse un tratamiento de soporte general. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el clorhidrato de tamsulosina se une casi completamente a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, debe provocarse el vómito en el paciente. Si se han ingerido dosis elevadas del medicamento, debe realizarse lavado gástrico, administrar carbón activado y un laxante, por ejemplo, sulfato sódico.

Reacciones adversas.

No se han realizado estudios clínicos con la combinación de dutasterida/tamsulosina; sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de dutasterida/tamsulosina cuando se administran conjuntamente dutasterida y tamsulosina. La información sobre la administración concomitante procede del estudio CombAT (combinación de dutasterida y tamsulosina), en el que se comparó la combinación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg una vez al día durante 4 años frente a la monoterapia con cada uno de estos fármacos.

A continuación también se proporciona información sobre las reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina). No todas las reacciones adversas observadas con cada componente administrado por separado se notificaron con la combinación dutasterida/tamsulosina; por tanto, se incluye en este prospecto la información sobre las reacciones adversas de los componentes individuales de dutasterida/tamsulosina.

Según los datos del estudio CombAT de 4 años de duración, el porcentaje de reacciones adversas determinadas por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento varió: fue del 22 %, 6 %, 4 % y 2 % respectivamente en el grupo con terapia combinada dutasterida + tamsulosina; del 15 %, 6 %, 3 % y 2 % en el grupo con monoterapia con dutasterida; y del 13 %, 5 %, 2 % y 2 % en el grupo con monoterapia con tamsulosina. El mayor porcentaje de reacciones adversas en el grupo con terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente alteraciones de la eyaculación, observadas en este grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥1 % durante el primer año de tratamiento, según los análisis de los estudios CombAT, REDUCE y otros estudios clínicos de monoterapia con los componentes de dutasterida/tamsulosina, se presentan en la siguiente tabla.

La información sobre las reacciones adversas de la tamsulosina se basa en datos disponibles en recursos médicos pertinentes. La frecuencia de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas en estudios clínicos: frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000). Las reacciones adversas clasificadas por sistemas orgánicos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clasificación por sistema orgánico	Reacciones adversas	Dutasterida + Tamsulosina a	Dutasterida	Tamsulosina c
Del sistema nervioso	Desmayo	-	-	Raramente
	Vertigo	Frecuente	-	Frecuente
	Dolor de cabeza	-	-	No frecuente
Del corazón	Insuficiencia cardíaca (término colectivo1)	No frecuente	No frecuente d	-
	Taquicardia	-	-	No frecuente
Del sistema vascular	Hipotensión postural	-	-	No frecuente
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	Rinitis	-	-	No frecuente
Del tracto gastrointestinal	Estreñimiento	-	-	No frecuente
	Diarréa	-	-	No frecuente
	Náuseas	-	-	No frecuente
	Vómitos	-	-	No frecuente
De la piel y tejidos subcutáneos	Angioedema	-	-	Raramente
	Síndrome de Stevens-Johnson	-	-	Muy raramente
	Urticaria	-	-	No frecuente
	Erupción cutánea	-	-	No frecuente
	Prurito	-	-	No frecuente
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias	Priapismo	-	-	Muy raramente
	Impotencia3	Frecuente	Frecuente b	-
	Alteraciones3 (disminución) del deseo sexual	Frecuente	Frecuente b	-
	Alteraciones3^ de la eyaculación	Frecuente	Frecuente b	Frecuente
	Enfermedad de las glándulas mamarias2	Frecuente	Frecuente b	-
Trastornos generales	Astenia	-	-	No frecuente

a Dutasterida + tamsulosina: en el estudio CombAT, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuye cada año sucesivo del primero al cuarto.

b De estudios de monoterapia de hiperplasia benigna de próstata con dutasterida.

c De la información principal de seguridad de tamsulosina para los países de la UE.

d Estudio REDUCE.

1 El término agrupado «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiopatía congestiva.

2 Incluyendo hipersensibilidad y aumento de las glándulas mamarias.

3 Reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual asociadas al uso de dutasterida (tanto como monoterapia como en combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. El efecto de la dutasterida sobre su duración es desconocido.

^ Incluyendo disminución del volumen del semen.

Datos de estudios poscomercialización

Durante la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas se han notificado a partir de informes espontáneos, por lo que la frecuencia exacta de tales reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida

Del sistema inmunitario

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupciones cutáneas, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Del sistema psíquico

Frecuencia desconocida: depresión.

De la piel y del tejido celular subcutáneo

Raro: alopecia (principalmente pérdida de vello corporal), hipertricosis.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Frecuencia desconocida: dolor e hinchazón testicular.

Monoterapia con tamsulosina

Según datos de vigilancia poscomercialización, durante cirugías de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido bloqueadores alfa1-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (variante del síndrome de la pupila pequeña) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Durante el uso posregistro, se han notificado casos adicionales de fibrilación auricular, arritmias, taquicardia, disnea, epistaxis, trastornos visuales, incluyendo disminución de la agudeza visual, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y sequedad de la mucosa oral, asociados al uso de tamsulosina.

Otros datos

Durante un estudio clínico (estudio REDUCE), en hombres tratados con dutasterida se observó una mayor frecuencia de aparición de cáncer de próstata (con puntuación Gleason 8-10) en comparación con el grupo placebo (ver secciones «Propiedades farmacológicas» e «Instrucciones de uso»). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado según Gleason.

Según datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres (ver sección «Instrucciones de uso»).

Período de validez.

2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. El medicamento debe usarse dentro de los 90 días posteriores a la apertura.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas en frasco de polietileno con tapa que contiene un desecante de gel de sílice.

Un frasco con 30 cápsulas, junto con el prospecto, en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.