Обаджио

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОБАДЖИО® (AUBAGIO®)

Состав:

действующее вещество: терифлуномид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит терифлуномида 7 мг;

вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132), оксид железа желтый (Е 172).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит терифлуномида 14 мг;

вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 7 мг: от очень светло-зеленовато-голубовато-серого до бледно-зеленовато-голубоватого цвета шестиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 7,5 мм, с тиснением содержания действующего вещества в виде цифры «7» с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 14 мг: бледно-голубые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 7,5 мм, с тиснением содержания действующего вещества в виде цифры «14» с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). Терифлуномид.

Код АТХ L04AK02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Терифлуномид — иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, которое селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), функционально связанную с дыхательной цепью. В результате этого ингибирования терифлуномид в целом уменьшает пролиферацию клеток, которые быстро делятся и нуждаются в de novo синтезе пиримидина для своего развития. Точный механизм, за счёт которого терифлуномид оказывает терапевтический эффект при рассеянном склерозе (РС), до конца не изучен, однако он опосредуется снижением количества лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

Иммунная система. Влияние на количество иммунокомпетентных клеток в крови: в плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномид в дозе 14 мг один раз в сутки вызывал незначительное снижение количества лимфоцитов — в среднем менее чем на 0,3 × 10⁹/л — в течение первых 3 месяцев лечения, после чего этот уровень сохранялся до конца терапии.

Потенциал в отношении удлинения интервала QT. В плацебо-контролируемом комплексном исследовании интервала QT, проводившемся с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средней равновесной концентрации не проявлял потенциала удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: наибольшая разница между средними значениями этого показателя при приёме терифлуномида и плацебо в соответствующие моменты времени составляла 3,45 мс, верхняя граница 90 % ДИ — 6,45 мс.

Влияние на функцию почечных канальцев. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших терифлуномид, наблюдалось снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в среднем на 20–30 % по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке крови составляло около 10 % в группе терифлуномида по сравнению с плацебо. Эти эффекты рассматриваются как связанные с усиленным канальцевым выведением почками и не связаны с изменениями функции клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность препарата Обаджио® была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях — TEMSO и TOWER, в которых оценивался приём терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки у взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В исследовании TEMSO в общей сложности 1088 пациентов с РРС были рандомизированы для приёма терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359), либо плацебо (n = 363) в течение периода продолжительностью 108 недель. Все пациенты имели подтверждённый диагноз РС (по критериям Макдональда, 2001 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели как минимум 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или как минимум 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. У большинства пациентов был диагностирован рассеянный склероз рецидивирующе-ремиттирующего течения (91,5 %), однако у небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (4,7 %) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9 %). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составляло 1,4, при этом у 36,2 % пациентов на исходном уровне выявлялись контрастированные гадолинием очаги поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на исходном уровне составляла 2,50, при этом у 249 пациентов (22,9 %) количество баллов по шкале EDSS на исходном уровне превышало 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73 %) не получали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Результаты длительного наблюдения, полученные в ходе расширенного изучения долгосрочной оценки безопасности у участников исследования TEMSO (медиана общей продолжительности лечения составляла приблизительно 5 лет, максимальная продолжительность лечения — приблизительно 8,5 лет), не выявили новых или неожиданных данных по безопасности.

В исследовании TOWER в общей сложности 1169 пациентов с РРС были рандомизированы для приёма терифлуномида в дозах 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372), либо плацебо (n = 389) в течение периодов различной продолжительности, завершившихся через 48 недель после рандомизации последнего пациента. Все пациенты имели подтверждённый диагноз РС (по критериям Макдональда, 2005 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели как минимум 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или как минимум 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. У большинства пациентов был рассеянный склероз рецидивирующе-ремиттирующего течения (97,5 %), однако у небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (0,8 %) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (1,7 %). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составляло 1,4. Данные о наличии контрастированных гадолинием очагов поражения на исходном уровне отсутствуют. Медиана количества баллов по шкале EDSS на исходном уровне составляла 2,50, при этом у 298 пациентов (25,5 %) количество баллов по шкале EDSS на исходном уровне превышало 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2 %) не получали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1

Основные результаты для утверждённой дозы (данные для популяции пациентов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу препарата [ITT])

**** p < 0,0001, *** p < 0,001, ** p < 0,01, * p < 0,05 по сравнению с плацебо

1ТЗ — тяжесть заболевания: общий объем очагов поражения (T2 и T1, гипоинтенсивных) в миллилитрах.

Эффективность терапии пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO был отмечен стабильный эффект лечения по частоте рецидивов и уровню стойкого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127). Согласно особенностям дизайна исследования, высокая активность заболевания определялась как 2 рецидива или более в течение 1 года при наличии на МРТ головного мозга 1 контрастированного гадолинием очага поражения или более. В исследовании TOWER подобный анализ подгрупп не проводился, поскольку в этом исследовании не получали данные МРТ. Отсутствуют данные о количестве пациентов, у которых не наблюдался ответ на полный и надлежащий курс лечения бета-интерфероном (обычно не менее 1 года лечения), у которых было по крайней мере 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне проводимого лечения и у которых на МРТ головного мозга отмечалось по крайней мере 9 гипоинтенсивных очагов поражения в режиме Т2 или по крайней мере 1 контрастированный гадолинием очаг поражения, а также о количестве пациентов, у которых частота рецидивов в течение года, предшествовавшего исследованию, не изменилась или увеличилась по сравнению с предыдущими 2 годами.

Исследование TOPIC было двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали терапию терифлуномидом в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 108 недель у пациентов с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса (средний возраст пациентов составлял 32,1 год). Первичной конечной точкой был срок до возникновения второго клинического эпизода (рецидива). Всего 618 пациентов были рандомизированы для приема либо терифлуномида в дозах 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216), либо плацебо (n = 197). Риск второго клинического эпизода в течение 2 лет составил 35,9 % в группе плацебо и 24,0 % в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95 % доверительный интервал: 0,38−0,87, p = 0,0087). Результаты исследования TOPIC подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС), включая раннюю стадию РРРС с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса и диссеминацией очагов поражения на МРТ по времени и локализации.

Эффективность терифлуномида сравнивалась с эффективностью подкожного введения бета-1а-интерферона (в рекомендованной дозе — 44 мкг три раза в неделю) у 324 рандомизированных пациентов в исследовании (TENERE) с минимальной продолжительностью лечения 48 недель (максимальной — 114 недель). Первичной конечной точкой был риск неуспешности лечения (подтвержденный рецидив или окончательное прекращение лечения исследуемым препаратом в зависимости от того, что наступило раньше). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе приема терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 пациентов (19,8 %), и причинами этого были побочные реакции (10,8 %), отсутствие эффективности (3,6 %), другие причины (4,5 %) и невозможность проведения наблюдения за пациентом (0,9 %). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе подкожного введения интерферона бета-1а составило 30 из 104 пациентов (28,8 %), и причинами этого были побочные реакции (21,2 %), отсутствие эффективности (1,9 %), другие причины (4,8 %) и несоответствие протоколу исследования (1 %). По первичной конечной точке применение терифлуномида в дозе 14 мг/сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспешностью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана−Мейера, составил 41,1 % по сравнению с 44,4 % (в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,595).

Педиатрическая популяция

Дети (в возрасте от 10 до 17 лет)

Исследование EFC11759/TERIKIDS было международным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с рецидивирующе-ремиттирующим РС, в котором оценивалось применение терифлуномида один раз в сутки (дозы скорректированы для достижения эффекта, эквивалентного таковому при дозе 14 мг у взрослых) в течение 96 недель с последующим открытым расширенным исследованием. У всех пациентов наблюдался по крайней мере 1 рецидив в течение 1 года или по крайней мере 2 рецидива за 2 года до исследования. Неврологические обследования проводились при скрининге и каждые 24 недели до завершения исследования, а также во время внеплановых визитов при подозрении на рецидив. Пациенты с клиническим рецидивом или высокой активностью по данным МРТ (по крайней мере 5 новых или прогрессирующих Т2-взвешенных очагов поражения на 2 последовательных сканированиях) переводились в открытое расширенное исследование до 96 недели для обеспечения активного лечения. Первичной конечной точкой был срок до первого клинического рецидива после рандомизации. Срок до первого подтверждения клинического рецидива или высокой активности по данным МРТ, в зависимости от того, что наступило раньше, был заранее определен как анализ чувствительности, поскольку он включает как клинические, так и МРТ-условия, соответствующие условиям перехода в открытое расширенное исследование.

Для приема терифлуномида (n = 109) или плацебо (n = 57) было рандомизировано в общей сложности 166 пациентов в соотношении 2 : 1. На момент включения в исследование показатель по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) у пациентов составлял ≤ 5,5 балла; средний возраст участников исследования составлял 14,6 года; средняя масса тела равнялась 58,1 кг; средняя продолжительность заболевания с момента установления диагноза составляла 1,4 года; а среднее количество Т1-взвешенных очагов поражения, контрастированных гадолинием, выявленных при МРТ-сканировании, равнялось 3,9 очага на момент начала исследования. Все пациенты страдали рецидивирующе-ремиттирующим РС со средним показателем по EDSS 1,5 на момент начала исследования. Средняя продолжительность лечения составила 362 дня в группе плацебо и 488 дней в группе терифлуномида. Переход от двойного слепого периода к открытому лечению из-за высокой активности по данным МРТ происходил чаще, чем ожидалось, а также чаще и раньше в группе плацебо, чем в группе терифлуномида (26 % в группе плацебо, 13 % в группе терифлуномида).

Терифлуномид снижал риск клинического рецидива на 34 % по сравнению с плацебо, что не было статистически значимым (p = 0,29) (таблица 2). В заранее определенном анализе чувствительности терифлуномид достиг статистически значимого снижения совокупного риска клинического рецидива или высокой активности по данным МРТ на 43 % по сравнению с плацебо (р = 0,04) (таблица 2).

Терифлуномид существенно снизил количество новых и прогрессирующих Т2-взвешенных очагов поражения на 55 % (p = 0,0006) (ретроспективный анализ также скорректирован на исходные показатели T2: 34 %, p = 0,0446), а также количество Т1-взвешенных очагов поражения, контрастированных гадолинием на сканировании, на 75 % (p <0,0001) (таблица 2).

Таблица 2

Клинические и МРТ результаты исследования EFC11759/TERIKIDS

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства представить результаты исследований применения препарата Обаджо® детям в возрасте от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация о применении препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови после многократного перорального приёма терифлуномида составляет от 1 до 4 часов после приёма дозы; биодоступность препарата высокая (около 100 %).

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

На основании средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, рассчитанных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных у здоровых добровольцев и пациентов с РС, равновесная концентрация препарата достигается медленно (примерно в течение 100 дней, 3,5 месяца до достижения 95 % равновесной концентрации), а рассчитанное соотношение кумуляции AUC составляет приблизительно 34.

Распределение.

Терифлуномид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 99 %), вероятно, с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме. Объём распределения после однократного внутривенного введения составляет 11 л. Однако этот уровень, вероятно, занижен, поскольку у крыс наблюдалось значительное распределение в органы.

Биотрансформация.

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, обнаруживаемым в плазме крови. Основным путём биотрансформации терифлуномида является гидролиз; менее значимый путь — окисление. Второстепенные метаболические пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатное конъюгирование.

Элиминация.

Терифлуномид экскретируется в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в виде неизменённого действующего вещества, наиболее вероятно, путём прямой секреции. Терифлуномид является субстратом эффлюксного транспортера BCRP, который может участвовать в прямой секреции. В течение 21-го дня 60,1 % введённой дозы экскретируется с калом (37,5 %) и мочой (22,6 %). После процедуры быстрого выведения с использованием холестирамина дополнительно выводится 23,1 % (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием модели ПопФК терифлуномида у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла приблизительно 19 дней после многократного приёма препарата в дозе 14 мг. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида составляет 30,5 мл/ч.

Процедура ускоренного выведения: холестирамин и активированный уголь.

Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить, применив холестирамин или активированный уголь, которые, как полагают, блокируют процессы реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, определявшиеся в ходе 11-дневной процедуры ускорения выведения терифлуномида при приёме 8 г холестирамина три раза в сутки, 4 г холестирамина три раза в сутки или 50 г активированного угля дважды в сутки после прекращения лечения терифлуномидом, продемонстрировали эффективность этих режимов для ускорения выведения терифлуномида, обеспечивая снижение концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98 %; при этом холестирамин действовал быстрее, чем активированный уголь. После отмены терифлуномида и назначения холестирамина в дозе 8 г три раза в сутки концентрации терифлуномида в плазме крови снизились на 52 % к концу 1-го дня, на 91 % к концу 3-го дня, на 99,2 % к концу 7-го дня и на 99,9 % к концу 11-го дня. Выбор одной из этих трёх процедур ускорения выведения препарата определяется переносимостью пациентом. Если холестирамин в дозе 8 г три раза в сутки переносится плохо, можно назначить холестирамин в дозе 4 г три раза в сутки. В качестве альтернативы может также использоваться активированный уголь (эти 11 дней не обязательно должны быть последовательными, если нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме крови).

Линейность/нелинейность.

Системная экспозиция после перорального приёма терифлуномида в дозах от 7 до 14 мг возрастает пропорционально дозе.

Характеристики в отдельных группах пациентов.

Пациенты мужского/женского пола, пациенты пожилого возраста. По результатам анализа ПопФК у здоровых добровольцев и пациентов с РС выявлено несколько индивидуальных факторов вариабельности фармакокинетики препарата: возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность, а также уровни альбумина и билирубина. Однако влияние этих факторов на фармакокинетику препарата остаётся ограниченным (≤ 31 %).

Печеночная недостаточность. Лёгкое и умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени не предусмотрена. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной дисфункцией (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Тяжёлое нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции почек не предусмотрена.

Дети.

У детей с массой тела более 40 кг, получавших 14 мг в сутки, равновесная концентрация находилась в диапазоне, наблюдавшемся у взрослых пациентов, получавших тот же режим дозирования.

У пациентов детского возраста с массой тела ≤ 40 кг лечение дозой 7 мг один раз в сутки (на основании ограниченных клинических данных и моделирования) привело к равновесной концентрации в диапазоне, наблюдавшемся у взрослых пациентов, получавших 14 мг один раз в сутки.

Наблюдаемые индивидуальные минимальные равновесные концентрации были весьма вариабельны, как это наблюдалось и у взрослых пациентов с РС.

Доклинические данные по безопасности.

Токсичность повторных доз.

При многократном пероральном применении терифлуномида мышам, крысам и собакам в течение периодов продолжительностью до 3, 6 и 12 месяцев соответственно установлено, что основными органами-мишенями токсичности препарата являются красный костный мозг, лимфоидные органы, полость рта/желудочно-кишечный тракт, репродуктивные органы и поджелудочная железа. Также отмечались признаки окислительного воздействия на эритроциты. Анемия, снижение количества тромбоцитов и эффекты со стороны иммунной системы, включая лейкопению, лимфопению и вторичные инфекции, были связаны с воздействием на красный костный мозг и/или лимфоидные органы. Большинство эффектов являются отражением основного механизма действия соединения (ингибирование деления клеток). Животные более чувствительны к фармакологическим и, соответственно, токсическим эффектам терифлуномида, чем человек. В связи с этим у животных токсические эффекты препарата наблюдались при уровнях экспозиции, эквивалентных или ниже таковых у человека при применении терапевтических доз.

Генотоксический и канцерогенный потенциалы.

Терифлуномид не был мутагенным in vitro или кластогенным in vivo. Кластогенность, выявленная in vitro, рассматривалась как непрямой эффект, связанный с дисбалансом нуклеотидного пула вследствие фармакологических эффектов ингибирования ДГД-ДГ. Второстепенный метаболит ТФМА (4-трифторметиланилин) вызывал мутагенность и кластогенность in vitro, но не in vivo.

Признаков канцерогенности препарата у крыс и мышей выявлено не было.

Репродуктивная токсичность.

Фертильность у крыс не изменялась, несмотря на неблагоприятное воздействие терифлуномида на репродуктивные органы самцов, включая снижение количества сперматозоидов. У потомства самцов крыс, которым терифлуномид вводили до спаривания с интактными самками, не наблюдалось внешних пороков развития. Терифлуномид был эмбриотоксичным у крыс и кроликов при применении в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона для применения человеку. При введении терифлуномида беременным самкам крыс в течение гестации и во время лактации также наблюдалось неблагоприятное воздействие на потомство. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приёма терифлуномида отцом ребёнка считается низким. Ожидается, что рассчитанная плазменная экспозиция у женщин в результате передачи препарата через семя пациента, получающего лечение препаратом, будет в 100 раз ниже плазменной экспозиции после перорального приёма 14 мг терифлуномида.

Ювенильная токсичность.

У молодых крыс, получавших терифлуномид перорально в течение 7 недель с момента отлучения от грудного вскармливания до достижения зрелого возраста, не выявлено неблагоприятного влияния на рост, физическое или неврологическое развитие, способность к обучению и память, двигательную активность, половое развитие или фертильность. Нежелательные явления включали анемию, снижение лимфоидной чувствительности, дозозависимое снижение Т-клеточной зависимой антителенной ответа и значительное снижение концентраций IgM и IgG, что в целом соответствовало наблюдениям в исследованиях токсичности с применением повторных доз у взрослых крыс. Однако увеличение количества В-клеток, наблюдавшееся у молодых крыс, у взрослых крыс отсутствовало. Значимость этого различия неизвестна, однако была продемонстрирована полная обратимость этого эффекта, как и большинства других выводов. Из-за высокой чувствительности животных к терифлуномиду молодые собаки подвергались воздействию более низких уровней, чем дети при максимальной рекомендованной дозе для человека (МРДЛ).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Обаджио® показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет с ремиттирующим рассеянным склерозом (РС) (в разделе «Фармакодинамика» приведена важная информация о популяции пациентов, для которой была установлена эффективность лечения).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций, перечень которых приведён в разделе «Состав».

Тяжёлое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью).

Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остаётся выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»). Необходимо исключить беременность до начала лечения препаратом (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Период кормления грудью (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Тяжёлые иммунодефицитные состояния, например, синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД).

Значимые нарушения функции красного костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

Тяжёлая активная инфекция — до выздоровления (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжёлое нарушение функции почек, требующее проведения диализа, поскольку клинический опыт применения препарата в таких условиях в настоящее время недостаточен.

Тяжёлая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетически обусловленное влияние других веществ на терифлуномид.

Основной путь биотрансформации терифлуномида — гидролиз, менее значимый — окисление.

Мощные индукторы цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров. При одновременном многократном применении (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней) рифампицина (индуктора CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), который также является индуктором эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности рака молочной железы [breast cancer resistant protein, BCRP], и приёме терифлуномида (однократный приём в дозе 70 мг) наблюдалось снижение экспозиции терифлуномида примерно на 40 %. Рифампицин и другие известные мощные индукторы CYP и транспортеров, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, следует применять с осторожностью при лечении терифлуномидом.

Холестирамин или активированный уголь. Рекомендуется не назначать холестирамин или активированный уголь пациентам, получающим терифлуномид, поскольку это приводит к быстрому и существенному снижению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда ускоренное выведение препарата из организма является желательным. Считается, что механизм этого эффекта обусловлен прекращением энтерогепатической рециркуляции терифлуномида и/или кишечным диализом терифлуномида.

Фармакокинетически обусловленное влияние терифлуномида на другие вещества.

Влияние терифлуномида на субстраты CYP2C8: репаглинид. После многократного приёма терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на CYP2C8 in vivo. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью при лечении терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. После многократного приёма терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этой взаимодействия с терифлуномидом на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, его следует учитывать при выборе перорального контрацептива или подборе его дозы при применении в комбинации с терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на субстрат CYP1A2: кофеин. После многократного приёма терифлуномида наблюдалось снижение средних значений Cmax и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно, что свидетельствует о том, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью при лечении терифлуномидом, поскольку он может привести к снижению эффективности этих препаратов.

Влияние терифлуномида на варфарин. После многократного приёма терифлуномида не наблюдалось влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 25 % по сравнению с таковым при монотерапии варфарином. В связи с этим при одновременном приёме варфарина с терифлуномидом рекомендуется тщательный контроль и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). После многократного приёма терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на OAT3 in vivo. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномида и субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или полипептидных транспортеров органических анионов B1 и B3 (OATP1B1/B3). После многократного приёма терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не было отмечено какого-либо заметного влияния этого увеличения экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА (гидроксиметилглутарил-коэнзим А) редуктазы. При одновременном назначении с терифлуномидом рекомендуется снижение дозы розувастатина на 50 %. Одновременное применение с терифлуномидом других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и транспортеров OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), требует осторожности. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет появления симптомов избыточных концентраций этих лекарственных средств в крови и рассматривать целесообразность снижения их дозы.

Особенности применения.

Данный лекарственный препарат содержит натрия кроскармеллозу (тип А). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Мониторинг

До лечения.

Перед началом лечения терифлуномидом необходимо оценить следующие показатели:

• артериальное давление;
• уровень аланинаминотрансферазы/сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ);
• развернутый общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение содержания тромбоцитов.

Во время лечения. Во время лечения терифлуномидом необходимо контролировать следующие показатели:

• артериальное давление (периодически проверять);
• уровень аланинаминотрансферазы/сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ). Печеночные ферменты следует оценивать не реже чем каждые четыре недели в течение первых 6 месяцев лечения и регулярно после этого периода. Целесообразно рассмотреть возможность дополнительного мониторинга в случаях, когда препарат Обаджіо® назначается пациентам с уже существующими заболеваниями печени, в комбинации с другими потенциально гепатотоксичными препаратами или при появлении клинических симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча. Печеночные ферменты следует оценивать каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения и не реже чем каждые 8 недель в течение как минимум 2 лет с начала лечения. При повышении уровня АЛТ (СГПТ) в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует проводить мониторинг еженедельно;
• в ходе лечения необходимо выполнять развернутый общий анализ крови с учетом возникновения симптомов (например, при инфекциях).

Процедура ускоренного выведения.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без применения процедуры ускоренного выведения в среднем требуется 8 месяцев для достижения концентраций в плазме ниже 0,02 мг/л, хотя из-за индивидуальной вариабельности клиренса действующего вещества этот процесс может продолжаться до 2 лет. Процедуру ускоренного выведения можно применять в любой момент после прекращения приема терифлуномида (см. подробное описание процедуры в разделах «Фармакокинетика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние на печень. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение возникает преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения.

Во время лечения терифлуномидом отмечались случаи медикаментозного поражения печени (МПП), которые иногда угрожали жизни. В большинстве случаев МПП развивалось в течение нескольких недель или месяцев с момента начала лечения, однако МПП может возникать и при длительном применении терифлуномида.

Риск повышения уровня печеночных ферментов и МПП при лечении терифлуномидом может быть выше у пациентов с уже существующими поражениями печени, при сопутствующем лечении другими гепатотоксичными препаратами и/или злоупотреблении алкоголем. Поэтому за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков и симптомов поражения печени.

При подозрении на поражение печени лечение терифлуномидом необходимо прекратить и начать процедуру ускоренного выведения препарата. Необходимо рассмотреть возможность отмены терифлуномида, если подтверждено повышение уровней печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с ВГН.

После прекращения лечения печеночные пробы следует проводить до нормализации уровня трансаминаз.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид имеет высокую степень связывания с белками и поскольку связывание зависит от концентрации альбумина, ожидается повышение концентраций несвязанного терифлуномида в плазме у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует применять пациентам с тяжелой гипопротеинемией.

Влияние на артериальное давление. На фоне лечения терифлуномидом возможно повышение артериального давления (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень артериального давления перед началом терапии терифлуномидом и периодически в дальнейшем. Повышение артериального давления требует соответствующего лечения до и во время терапии терифлуномидом.

Инфекции. У пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии терифлуномидом до выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций на фоне лечения терифлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Однако, учитывая иммуномодулирующий эффект терифлуномида, при развитии у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть целесообразность приостановки лечения препаратом Обаджіо® и повторно оценить его пользу и риски, прежде чем возобновлять терапию. Учитывая продолжительный период полувыведения препарата, можно рассмотреть возможность ускоренного выведения с помощью холестирамина или активированного угля.

Пациентов, принимающих Обаджіо®, следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациентам с активными или хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Обаджіо® до устранения инфекции(ий).

Безопасность применения терифлуномида пациентам с латентным туберкулезом в настоящее время неизвестна, поскольку в клинических исследованиях по изучению препарата не проводился систематический скрининг на туберкулез. Пациентам, у которых были получены положительные результаты скрининга на туберкулез, показано лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой, прежде чем начинать терапию.

Респираторные реакции.

В пострегистрационный период поступали сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) и легочной гипертензии на фоне применения терифлуномида.

Этот риск может быть выше у пациентов, у которых в анамнезе имеется ИЗЛ.

ИЗЛ может развиваться остро в любой момент во время терапии и иметь различные клинические проявления.

ИЗЛ может привести к летальному исходу. Появление или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как стойкий кашель и одышка, могут быть основанием для отмены терапии и для дальнейшего обследования, если это показано. В случае необходимости прекращения лечения препаратом необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного его выведения.

Влияние на кроветворение. Отмечалось снижение количества лейкоцитов в среднем менее чем на 15 % от исходного уровня (см. раздел «Побочные реакции»). В качестве профилактической меры необходимо незадолго до начала лечения получить результаты развернутого общего анализа крови, включая лейкоцитарную формулу и определение содержания тромбоцитов, и проводить развернутый общий анализ крови во время терапии с учетом клинических признаков и симптомов (например, при развитии инфекции).

У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции красного костного мозга или с риском подавления функции красного костного мозга возрастает риск развития нарушений кроветворения. Если возникают такие эффекты, следует рассмотреть целесообразность применения процедуры ускоренного выведения (см. выше «Процедура ускоренного выведения») для снижения уровня терифлуномида в плазме крови.

При развитии тяжелых гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо отменить препарат Обаджіо® и все сопутствующие миелосупрессивные средства и рассмотреть целесообразность применения процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Реакции на коже. В пострегистрационный период сообщалось о случаях серьезных, иногда летальных кожных реакций, включая синдром Стивенса − Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также реакции на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) во время приема препарата Обаджіо®.

Если у пациента наблюдаются реакции со стороны кожи и/или слизистых оболочек (язвенный стоматит), которые подозрительны в отношении развития тяжелой генерализованной серьезной кожной реакции (синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз − синдром Лиелла или реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами), необходимо отменить терифлуномид и все другие средства, с которыми может быть связана такая реакция, и немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам нельзя повторно назначать терифлуномид (см. раздел «Протипоказания»).

О новом начале псориаза (включая гнойничковый) и ухудшении уже существующего псориаза сообщалось во время применения терифлуномида. Отмену лечения и начало процедуры ускоренного выведения препарата можно рассмотреть с учетом заболевания пациента и анамнеза.

Периферическая нейропатия. Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, получавших препарат Обаджіо® (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов после отмены препарата Обаджіо® наблюдалось улучшение состояния. Однако отмечалась значительная вариабельность окончательных последствий этой побочной реакции, то есть у некоторых пациентов нейропатия полностью исчезала, а у некоторых пациентов сохранялась стойкая симптоматика. Если у пациента на фоне приема препарата Обаджіо® развивается подтвержденная периферическая нейропатия, следует рассмотреть целесообразность отмены лечения препаратом Обаджіо® и выполнения процедуры ускоренного выведения.

Вакцинация. Два клинических исследования показали, что вакцинация инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (повторная вакцинация) была безопасной и эффективной во время лечения препаратом Обаджіо®. Применение живых аттенуированных вакцин может вызывать риск инфекций, и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия. Поскольку лефлуномид является соединением-предшественником терифлуномида, одновременное применение терифлуномида и лефлуномида не рекомендуется.

Одновременное применение с противоопухолевыми или иммуносупрессивными лекарственными средствами, используемыми для лечения РС, не изучалось. Исследования по изучению безопасности препарата, в которых терифлуномид в течение периода продолжительностью до одного года принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамером ацетата, не выявили никаких специфических связанных с безопасностью проблем, однако при этом наблюдалась более высокая частота побочных реакций по сравнению с монотерапией терифлуномидом. Долгосрочная безопасность таких комбинаций при лечении рассеянного склероза в настоящее время не определена.

Перевод с Обаджіо® на другой препарат или с другого препарата на Обаджіо®. С учетом клинических данных об одновременном применении терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамером ацетата, нет необходимости в выдерживании периода ожидания в случае начала терапии терифлуномидом после применения интерферона бета или глатирамера ацетата или в случае начала терапии интерфероном бета или глатирамером ацетата после применения терифлуномида.

Из-за продолжительного периода полувыведения натализумаба в случае начала терапии препаратом Обаджіо® сразу же после отмены натализумаба в течение периода до 2–3 месяцев возможно одновременное присутствие этих двух препаратов в крови и, как следствие, одновременное проявление их иммунных эффектов. В связи с этим следует с осторожностью переводить пациентов с терапии натализумабом на терапию препаратом Обаджіо®.

С учетом периода полувыведения финголимида, после отмены финголимида необходим 6-недельный период без лечения для его выведения из кровообращения и 1–2-месячный период для того, чтобы уровень лимфоцитов вернулся к норме. Начало лечения препаратом Обаджіо® в течение этого периода времени приведет к одновременному присутствию терифлуномида и финголимида в крови. Это может вызвать аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

У пациентов с РС после многократного применения терифлуномида в дозе 14 мг медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла приблизительно 19 дней. Если принято решение о прекращении терапии препаратом Обаджіо®, начало лечения другим средством в течение интервала продолжительностью 5 периодов полувыведения (что составляет приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть дольше) приведет к одновременному присутствию терифлуномида и этого средства в крови. Это может обусловить аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

Дети

Панкреатит. В клиническом исследовании с участием пациентов детского возраста наблюдались случаи панкреатита, в некоторых случаях острого (см. раздел «Побочные реакции»). Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту и/или рвоту. Эти пациенты имели повышенные уровни амилазы и липазы в сыворотке крови. Время наступления таких проявлений колебалось от нескольких месяцев до трех лет. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах панкреатита. При подозрении на панкреатит следует измерить уровень ферментов поджелудочной железы и другие соответствующие лабораторные показатели. В случае подтверждения панкреатита прием терифлуномида следует прекратить и начать процедуру ускоренного выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лактоза. Поскольку таблетки Обаджіо® содержат лактозу, пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на результаты определения уровней ионизированного кальция

При определении уровней ионизированного кальция на фоне лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) могут быть получены ложно низкие значения, в зависимости от типа используемого анализатора для определения ионизированного кальция (например, при применении анализатора газов крови). В связи с этим у пациентов, получающих лефлуномид или терифлуномид, следует оценивать достоверность полученных сниженных уровней ионизированного кальция. В случае сомнительных результатов определения рекомендуется определять концентрацию кальция в сыворотке крови с поправкой на общий уровень альбумина.

П**рименение в период беременности или кормления грудью.

Применение мужчинам. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Беременность. Терифлуномид противопоказан в период беременности (см. раздел «Протипоказания»). Доказательные данные по применению терифлуномида беременным женщинам в настоящее время ограничены. По результатам исследований на животных было показано токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При применении в период беременности терифлуномид может привести к серьезным врожденным порокам развития.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом и после его окончания, пока концентрация терифлуномида в плазме крови будет превышать 0,02 мг/л. В течение этого периода женщины должны обсуждать со своим врачом любые планы по прекращению использования контрацепции или изменению метода контрацепции. Девочек и/или родителей/опекунов девочек следует проинформировать о необходимости связаться с врачом, как только у девочки, проходящей курс лечения препаратом Обаджіо®, наступит менструация. Новым пациенткам, способным забеременеть, следует проводить консультации по вопросам контрацепции и потенциального риска для плода. Следует рассмотреть возможность направления к гинекологу.

Пациентку необходимо проинформировать, что в случае задержки начала менструаций или при подозрении на беременность она должна прекратить прием препарата Обаджіо® и немедленно обратиться к врачу для проведения теста на беременность, а в случае положительного результата этого теста врач и пациентка должны обсудить риски для беременности. Существует вероятность того, что быстрое снижение уровня терифлуномида в крови путем применения процедуры ускоренного выведения, описанной ниже, при первых признаках задержки менструации может уменьшить риск для плода.

Женщинам, получающим лечение терифлуномидом и желающим забеременеть, необходимо отменить препарат, и при этом рекомендуется применить процедуру ускоренного выведения с целью более быстрого достижения концентраций ниже 0,02 мг/л (см. ниже).

Если процедуру ускоренного выведения не применять, можно ожидать, что уровни терифлуномида в плазме крови будут оставаться выше 0,02 мг/л в среднем в течение 8 месяцев, однако некоторым пациентам может потребоваться до 2 лет для достижения уровня плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л. В связи с этим необходимо определить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем женщина начнет попытки забеременеть. После того, как будет определена концентрация терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л, его плазменную концентрацию необходимо будет определить повторно через интервал времени продолжительностью не менее 14 дней.

Если результаты обоих исследований плазменных концентраций ниже 0,02 мг/л, никакого риска для плода не ожидается.

Для получения дополнительной информации по тестированию образца крови для определения этого показателя следует обращаться к владельцу регистрационного удостоверения или к его местным представителям (см. раздел «Производитель»).

Процедура ускоренного выведения

После прекращения лечения терифлуномидом:

• назначать холестирамин 8 г три раза в сутки в течение периода продолжительностью 11 дней или применять холестирамин 4 г три раза в сутки, если холестирамин 8 г три раза в сутки плохо переносится пациентом;
• в качестве альтернативы назначать по 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение периода продолжительностью 11 дней.

Однако после любой из процедур ускоренного выведения необходимо также подтверждение путем проведения двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и выдержать период ожидания продолжительностью полтора месяца между первым получением результата определения плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и зачатием.

И холестирамин, и порошок активированного угля могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов таким образом, что при применении пероральных контрацептивов не может гарантироваться надежная контрацепция во время процедуры ускоренного выведения с помощью холестирамина или порошка активированного угля. Рекомендуется применение альтернативных методов контрацепции.

Кормление грудью. В исследованиях на животных было выявлено выделение терифлуномида с грудным молоком. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, не следует применять терифлуномид (см. раздел «Протипоказания»).

Фертильность. Результаты исследований на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Хотя соответствующих данных для человека не получали, не ожидается никакого влияния препарата на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Обаджіо® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначительно. В случае развития таких побочных реакций, как головокружение, которое было зарегистрировано на фоне применения лефлуномида (соединения-предшественника терифлуномида), может ухудшаться способность пациента к концентрации внимания и надлежащей скорости реакции. В таких случаях пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Все неиспользованные лекарственные средства или их остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка.

Взрослые

Рекомендуемая доза Обаджіо® составляет 14 мг перорально один раз в сутки.

Дети (в возрасте от 10 лет)

Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

• дети с массой тела > 40 кг: 14 мг один раз в сутки,
• дети с массой тела ≤ 40 кг: 7 мг один раз в сутки.

Детям, достигшим стабильной массы тела более 40 кг, следует перейти на таблетку 14 мг один раз в сутки.

Таблетки необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды. Пленочные таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Обаджіо® следует назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше из-за недостатка данных о безопасности и эффективности применения препарата в этой популяции пациентов.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции почек, не находящихся на диализе, не требуется.

Пациенты с тяжёлой степенью нарушения функции почек, находящиеся на диализе, не изучались. Терифлуномид противопоказан этой группе пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. Для пациентов с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции печени коррекция дозы препарата не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Обаджіо® детям в возрасте до 10 лет в настоящее время не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы. Опыт передозировки терифлуномида или интоксикации, вызванной этим препаратом, у человека отсутствует. Терифлуномид в дозе 70 мг в сутки назначался в течение 14 дней здоровым добровольцам. Побочные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида у пациентов с рассеянным склерозом.

Лечение. При значительной передозировке или наличии признаков токсичности рекомендуется применение колестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата. Рекомендуемая процедура выведения препарата заключается в применении колестирамина в дозе 8 г три раза в сутки в течение 11 дней. Если данная схема плохо переносится пациентом, можно применять колестирамин в дозе 4 г три раза в сутки в течение 11 дней. В качестве альтернативы, если колестирамин недоступен, также можно применять активированный уголь в дозе 50 г два раза в сутки в течение 11 дней. Кроме того, если это необходимо по соображениям переносимости, применение колестирамина или активированного угля не обязательно должно выполняться в течение последовательных 11 дней (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности. Наиболее частыми побочными реакциями при приёме терифлуномида (в дозировке 7 мг и 14 мг) были: головная боль (17,8 %, 15,7 %), диарея (13,1 %, 13,6 %), повышение уровня АЛТ (13 %, 15 %), тошнота (8 %, 10,7 %) и алопеция (9,8 %, 13,5 %). Как правило, головная боль, диарея, тошнота и алопеция имели лёгкую или умеренную степень тяжести, были транзиторными и редко приводили к отмене препарата.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Профиль безопасности при применении лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом или псориатическим артритом может соответствовать таковому у пациентов с РС при назначении терифлуномида.

Табличный перечень побочных реакций. Всего 2267 пациентов принимали терифлуномид (1155 — в дозе 7 мг и 1112 — в дозе 14 мг) один раз в сутки с медианой продолжительности лечения 672 дня в рамках 4 плацебо-контролируемых исследований (где 1045 и 1002 пациента принимали препарат в дозах 7 мг и 14 мг соответственно) и одного исследования с активным контролем (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) с участием пациентов с рецидивирующими формами РС (рецидивирующий рассеянный склероз, РРС).

В таблице 2 приведены побочные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов, принимавших терифлуномид в дозах 7 мг или 14 мг, в рамках плацебо-контролируемых исследований препарата Обаджіо® с участием взрослых пациентов. Частота определялась по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3

а Информация приводится в разделе с подробным описанием этих реакций.

б См. раздел «Особенности применения».

в Частота определена как «часто» для детей на основании контролируемого педиатрического клинического исследования; частота определена как «нечасто» для взрослых.

Описание отдельных побочных реакций

Алопеция. Алопеция в виде истончения волос, снижения густоты волос, потери волос, связанной или не связанной с изменениями структуры волос, наблюдалась у 13,9 % пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев изменения описывались как диффузные или генерализованные, распространяющиеся на всю волосистую часть головы (о полном облысении сообщений не поступало), чаще всего возникали в первые 6 месяцев лечения и спонтанно исчезали при продолжении терапии у 121 из 139 (87,1 %) пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. Количество случаев отмены препарата из-за алопеции составило 1,3 % в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,1 % в группе плацебо.

Печеночное воздействие. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых было выявлено:

Таблица 4

У группах пациентов, которые получали терифлуномид, чаще, чем в группах плацебо, наблюдалось незначительное повышение уровней трансаминазы АЛТ на уровне трехкратного ВГН или ниже. Частота повышения уровня этого показателя выше трехкратного ВГН в различных группах лечения была схожей. Эти повышения уровней трансаминаз наблюдались только в первые 6 месяцев лечения и были обратимыми после отмены препарата. Время до восстановления нормальных уровней этого показателя варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Влияние на артериальное давление. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов было выявлено следующее:

• систолическое артериальное давление было > 140 мм рт. ст. у 19,9 % пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 15,5 % пациентов, получавших плацебо;
• систолическое артериальное давление было > 160 мм рт. ст. у 3,8 % пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 2,0 % пациентов, получавших плацебо;
• диастолическое артериальное давление было > 90 мм рт. ст. у 21,4 % пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 13,6 % пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов не наблюдалось увеличение частоты серьезных инфекций при применении терифлуномида 14 мг (2,7 %) по сравнению с плацебо (2,2 %). Серьезные оппортунистические инфекции возникали у 0,2 % пациентов в каждой группе. В пострегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых инфекций, в том числе сепсиса, который иногда был летальным.

Влияние на кроветворение. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов на фоне применения препарата Обаджио® наблюдалось снижение количества лейкоцитов в крови (в среднем на < 15 % от исходных уровней, преимущественно за счет снижения уровней нейтрофилов и лимфоцитов), хотя у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение этого показателя. Это снижение средних уровней лейкоцитов по сравнению с исходными значениями происходило в течение первых 6 недель лечения препаратом, после чего со временем стабилизировалось при продолжении приема препарата, но на более низких уровнях (менее чем на 15 % ниже от исходных уровней). Влияние на содержание эритроцитов (< 2 %) и тромбоцитов (< 10 %) было менее выраженным.

Периферическая нейропатия. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых у пациентов, принимавших терифлуномид, чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, наблюдались случаи периферической нейропатии, включая как полинейропатию, так и мононейропатию (например, туннельный синдром запястья). В базовых плацебо-контролируемых исследованиях частота развития периферической нейропатии, подтвержденной оценкой нервной проводимости, составляла 1,9 % (17 пациентов из 898) при применении терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,4 % (4 пациента из 898) при применении плацебо. Терапию было отменено у 5 пациентов с периферической нейропатией, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. У 4 из этих пациентов периферическая нейропатия исчезла после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы). По результатам опыта применения терифлуномида в рамках клинических исследований не было выявлено повышения риска развития злокачественных заболеваний. Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных расстройств, увеличивался при применении некоторых других средств, влияющих на иммунную систему (эффект класса лекарственных средств).

Тяжелые кожные реакции. В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций на фоне применения терифлуномида (см. раздел «Особенности применения»).

Астения

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов частота астении составляла 2,0 %, 1,6 % и 2,2 % в группах применения плацебо, терифлуномида 7 мг и терифлуномида 14 мг соответственно.

Псориаз

В плацебо-контролируемых исследованиях частота псориаза составляла 0,3 %, 0,3 % и 0,4 % в группах применения плацебо, терифлуномида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг соответственно.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

В пострегистрационный период лечения терифлуномидом о панкреатите у взрослых сообщалось редко, в частности о случаях некротизирующего панкреатита и псевдокист поджелудочной железы. Заболевания поджелудочной железы могут возникнуть в любое время во время лечения терифлуномидом; они могут привести к госпитализации и/или требовать корректирующего лечения.

Дети

Наблюдаемый профиль безопасности у детей (в возрасте от 10 до 17 лет), получавших терифлуномид ежедневно, в целом был схожим с тем, что наблюдался у взрослых пациентов. Однако в исследовании с участием детей (166 пациентов: 109 – в группе терифлуномида и 57 – в группе плацебо) случаи панкреатита были зарегистрированы у 1,8 % (2/109) пациентов, получавших лечение терифлуномидом, тогда как в группе плацебо – ни одного в двойной слепой фазе. Одно из этих событий привело к госпитализации и требовало корректирующего лечения. У пациентов детского возраста, получавших лечение терифлуномидом на открытом этапе исследования, сообщалось еще о 2 случаях панкреатита (один сообщался как серьезное событие, другой — несерьезное событие легкой интенсивности) и один случай серьезного острого панкреатита (с псевдопапилломой). У двух из этих 3 пациентов панкреатит привел к госпитализации. Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту и/или рвоту, а также эти пациенты имели повышенные уровни амилазы и липазы в сыворотке крови. Все пациенты выздоровели после прекращения лечения и проведения ускоренной процедуры выведения препарата (см. раздел «Особенности применения») и корректирующей терапии.

Нежелательные явления, которые регистрировались чаще у детей, чем у взрослых:

• О алопеции сообщалось у 22,0 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 12,3 % у пациентов, получавших плацебо.
• Инфекции были зарегистрированы у 66,1 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 45,6 % пациентов, получавших плацебо. Среди них чаще сообщалось о назофарингите и инфекциях верхних дыхательных путей на фоне применения терифлуномида.
• О повышении КФК сообщалось у 5,5 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев были связаны с документированной физической активностью.
• Парестезия наблюдалась у 11,0 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 1,8 % у пациентов, получавших плацебо.
• Боль в животе наблюдалась у 11,0 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 1,8 % у пациентов, получавших плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка.

Для дозировки по 7 мг:

№ 28 (14×2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелек; по 1 упаковке типа кошелек вложено в картонную коробку.

Для дозировки по 14 мг:

№ 28 (14×2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелек; по 1 упаковке типа кошелек вложено в картонную коробку.

№ 84 (14×6): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелек; по 3 упаковки типа кошелек вложено в картонную коробку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Опелла Хелскеа Интернешнл САС/
Opella Healthcare International SAS

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

56 рю де Шуази, КОМПЬЕНЬ, 60200, Франция/
56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, France