Obadzio®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE OBADZIO® (AUBAGIO®)

Composizione:

Principio attivo: teriflunomide;

1 compressa rivestita con film contiene 7 mg di teriflunomide;

Eccipienti: nucleo della compressa: lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico (tipo A), magnesio stearato; rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco, macrogol, indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa rivestita con film contiene 14 mg di teriflunomide;

Eccipienti: nucleo della compressa: lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico (tipo A), magnesio stearato; rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco, macrogol, indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse rivestite con film da 7 mg: compresse esagonali di colore da grigio molto chiaro tendente al verde-bluastro a verde-bluastro pallido, rivestite con film, di diametro 7,5 mm, con impresso da un lato il contenuto del principio attivo sotto forma della cifra «7» e dall'altro lato il logo aziendale in rilievo.

Compresse rivestite con film da 14 mg: compresse pentagonali di colore bluastro pallido, rivestite con film, di diametro 7,5 mm, con impresso da un lato il contenuto del principio attivo sotto forma della cifra «14» e dall'altro lato il logo aziendale in rilievo.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Inibitori della diidrorotato deidrogenasi (DHODH). Teriflunomide.

Codice ATC L04AK02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Teriflunomide è un agente immunomodulante con proprietà anti-infiammatorie che inibisce selettivamente e reversibilmente l'enzima mitocondriale diidroorotato deidrogenasi (DHODH), funzionalmente associato alla catena respiratoria. Questa inibizione determina una riduzione generale della proliferazione delle cellule che si dividono rapidamente e che richiedono la sintesi de novo di pirimidina per il loro sviluppo. Il meccanismo esatto attraverso il quale teriflunomide esercita il suo effetto terapeutico nella sclerosi multipla (SM) non è completamente chiaro, ma è mediato dalla riduzione del numero di linfociti.

Effetti farmacodinamici.

Sistema immunitario. Effetto sul numero di cellule immunitarie nel sangue: negli studi controllati con placebo, teriflunomide alla dose di 14 mg una volta al giorno ha causato una lieve riduzione del numero di linfociti — in media meno di 0,3 × 10⁹/l — durante i primi 3 mesi di trattamento, dopodiché tale livello si è mantenuto fino alla fine della terapia.

Potenziale di prolungamento dell'intervallo QT. In uno studio controllato con placebo sul QT condotto su volontari sani, teriflunomide a concentrazione plasmatica media di equilibrio non ha mostrato alcun potenziale di prolungamento dell'intervallo QTcF rispetto al placebo: la differenza massima tra la media del parametro con teriflunomide e con placebo nei corrispondenti momenti temporali è stata di 3,45 ms, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% pari a 6,45 ms.

Effetto sulla funzione dei tubuli renali. Negli studi controllati con placebo, nei pazienti trattati con teriflunomide si è osservata una riduzione media dei livelli di acido urico nel siero compresa tra il 20% e il 30% rispetto al gruppo placebo. La riduzione media del fosforo nel siero è stata di circa il 10% nel gruppo teriflunomide rispetto al placebo. Questi effetti sono considerati correlati a un aumento dell'escrezione tubulare renale e non sono associati a modifiche della funzione glomerulare.

Efficacia clinica e sicurezza.

L'efficacia del medicinale Obadzio® è stata dimostrata in due studi controllati con placebo — TEMSO e TOWER — nei quali è stato valutato l'uso di teriflunomide alle dosi di 7 mg e 14 mg una volta al giorno in adulti con sclerosi multipla recidivante (SMR).

Nello studio TEMSO, complessivamente 1088 pazienti con SMR sono stati randomizzati per ricevere teriflunomide alle dosi di 7 mg (n = 366) o 14 mg (n = 359) oppure placebo (n = 363) per un periodo della durata di 108 settimane. Tutti i pazienti avevano una diagnosi confermata di SM (secondo i criteri McDonald 2001) con decorso clinico recidivante, con o senza progressione, e avevano avuto almeno una ricaduta nell'anno precedente lo studio o almeno due ricadute nei due anni precedenti. Al momento dell'inclusione nello studio, i pazienti avevano un punteggio ≤ 5,5 sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS). L'età media dei partecipanti allo studio era di 37,9 anni. La maggior parte dei pazienti aveva una sclerosi multipla recidivante-remittente (91,5%), ma una piccola sottopopolazione presentava sclerosi multipla secondariamente progressiva (4,7%) o sclerosi multipla progressiva recidivante (3,9%). Il numero medio di ricadute nell'anno precedente l'inclusione nello studio era di 1,4; il 36,2% dei pazienti presentava lesioni potenziate con gadolinio all'inizio dello studio. La mediana del punteggio EDSS all'inizio dello studio era di 2,50, con 249 pazienti (22,9%) che avevano un punteggio EDSS iniziale > 3,5. La durata media della malattia dall'insorgenza dei primi sintomi era di 8,7 anni. La maggior parte dei pazienti (73%) non aveva ricevuto farmaci modificanti la malattia nei due anni precedenti l'inclusione nello studio. I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 1.

I risultati del follow-up a lungo termine, ottenuti durante un'estensione dello studio TEMSO per la valutazione della sicurezza a lungo termine (durata mediana del trattamento totale di circa 5 anni, durata massima di circa 8,5 anni), non hanno evidenziato nuovi o inaspettati dati di sicurezza.

Nello studio TOWER, complessivamente 1169 pazienti con SMR sono stati randomizzati per ricevere teriflunomide alle dosi di 7 mg (n = 408) o 14 mg (n = 372) oppure placebo (n = 389) per periodi di durata variabile, conclusi 48 settimane dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente. Tutti i pazienti avevano una diagnosi confermata di SM (secondo i criteri McDonald 2005) con decorso clinico recidivante, con o senza progressione, e avevano avuto almeno una ricaduta nell'anno precedente lo studio o almeno due ricadite nei due anni precedenti. Al momento dell'inclusione nello studio, i pazienti avevano un punteggio ≤ 5,5 sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS).

L'età media dei partecipanti allo studio era di 37,9 anni. La maggior parte dei pazienti aveva sclerosi multipla recidivante-remittente (97,5%), mentre una piccola sottopopolazione presentava sclerosi multipla secondariamente progressiva (0,8%) o sclerosi multipla progressiva recidivante (1,7%). Il numero medio di ricadute nell'anno precedente l'inclusione nello studio era di 1,4. Non sono disponibili dati sulla presenza di lesioni potenziate con gadolinio all'inizio dello studio. La mediana del punteggio EDSS all'inizio dello studio era di 2,50, con 298 pazienti (25,5%) che avevano un punteggio EDSS iniziale > 3,5. La durata media della malattia dall'insorgenza dei sintomi era di 8 anni. La maggior parte dei pazienti (67,2%) non aveva ricevuto farmaci modificanti la malattia nei due anni precedenti l'inclusione nello studio. I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risultati principali per la dose approvata (dati della popolazione di pazienti randomizzati e trattati con almeno una dose di farmaco [ITT])

Indice	Studio TEMSO		Studio TOWER
	Teriflunomide 14 mg	Placebo	Teriflunomide 14 mg	Placebo
N	358	363	370	388
Endpoint clinici
Tasso annuo di ricadute	0,37	0,54	0,32	0,50
Differenza di rischio (IC 95%)	-0,17 (-0,26; -0,08)***		-0,18 (-0,27; -0,09)****
Numero di pazienti senza ricadute alla settimana 108	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Rapporto di rischio (IC 95%)	0,72 (0,58; 0,89)**		0,63 (0,50; 0,79)****
Tasso di progressione stabile dell'invalidità per 3 mesi alla settimana 108	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Rapporto di rischio (IC 95%)	0,70 (0,51; 0,97)*		0,68 (0,47; 1,00)*
Tasso di progressione stabile dell'invalidità per 6 mesi alla settimana 108	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
Rapporto di rischio (IC 95%)	0,75 (0,50; 1,11)		0,84 (0,53; 1,33)
Endpoint per criteri di risonanza magnetica (RM)			Non valutati
Variazione del carico T1 alla settimana 108(1)	0,72	2,21
Variazione rispetto al placebo	67%***
Numero medio di lesioni con enhancement al gadolinio per immagine RM alla settimana 108	0,38	1,18
Variazione rispetto al placebo (IC 95%)	-0,80 (-1,20; -0,39)****
Numero di lesioni attive uniche per immagine RM	0,75	2,46
Variazione rispetto al placebo (IC 95%)	69% (59%; 77%)****

**** p < 0,0001, *** p < 0,001, ** p < 0,01, * p < 0,05 rispetto al placebo

1TZ — gravità della malattia: volume totale delle lesioni (T2 e T1 ipointense) in millilitri.

Efficacia del trattamento nei pazienti con elevata attività della malattia

Nello studio TEMSO è stato osservato un effetto costante del trattamento sul tasso di ricadute e sul tasso di progressione dell'invalidità sostenuta per 3 mesi in una sottopopolazione di pazienti con elevata attività della malattia (n = 127). Secondo le caratteristiche del disegno dello studio, un'elevata attività della malattia è stata definita come 2 ricadute o più nell'arco di 1 anno in presenza, all'RM del cervello, di almeno 1 lesione con enhancement al gadolinio. Nello studio TOWER non è stata effettuata un'analisi simile delle sottopopolazioni poiché in tale studio non sono stati raccolti dati di RM. Non sono disponibili dati riguardo al numero di pazienti che non hanno risposto a un trattamento completo e adeguato con interferone beta (solitamente non inferiore a 1 anno di trattamento), che hanno avuto almeno 1 ricaduta nell'anno precedente durante il trattamento e che all'RM del cervello presentavano almeno 9 lesioni ipointense in modalità T2 o almeno 1 lesione con enhancement al gadolinio, né riguardo al numero di pazienti in cui il tasso di ricadute nell'anno precedente lo studio non era cambiato o era aumentato rispetto ai 2 anni precedenti.

Lo studio TOPIC è stato uno studio in doppio cieco controllato con placebo, in cui è stato valutato il trattamento con teriflunomide alle dosi di 7 mg e 14 mg una volta al giorno per un periodo fino a 108 settimane in pazienti con il primo segno clinico di un processo demielinizzante (età media dei pazienti: 32,1 anni). Il punto finale primario era il tempo fino alla comparsa del secondo episodio clinico (ricaduta). In totale, 618 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con teriflunomide 7 mg (n = 205) o 14 mg (n = 216), oppure con placebo (n = 197). Il rischio di un secondo episodio clinico entro 2 anni è stato del 35,9% nel gruppo placebo e del 24,0% nel gruppo teriflunomide 14 mg (hazard ratio: 0,57, intervallo di confidenza al 95%: 0,38−0,87, p = 0,0087). I risultati dello studio TOPIC hanno confermato l'efficacia della teriflunomide nella sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), inclusa la fase iniziale della SMRR con il primo segno clinico di processo demielinizzante e disseminazione delle lesioni all'RM in termini di tempo e localizzazione.

L'efficacia della teriflunomide è stata confrontata con quella dell'interferone beta-1a somministrato per via sottocutanea (dose raccomandata: 44 mcg tre volte alla settimana) in 324 pazienti randomizzati nello studio (TENERE), con una durata minima del trattamento di 48 settimane (massima: 114 settimane). Il punto finale primario era il rischio di fallimento del trattamento (ricaduta confermata o interruzione definitiva del trattamento con il farmaco in studio, a seconda di quale evento si verificasse prima). Il numero di pazienti nei quali il trattamento con il farmaco in studio è stato definitivamente interrotto nel gruppo teriflunomide 14 mg è stato di 22 su 111 pazienti (19,8%), con motivazioni rappresentate da reazioni avverse (10,8%), mancanza di efficacia (3,6%), altre cause (4,5%) e impossibilità di proseguire il follow-up (0,9%). Il numero di pazienti nei quali il trattamento con il farmaco in studio è stato definitivamente interrotto nel gruppo interferone beta-1a per via sottocutanea è stato di 30 su 104 pazienti (28,8%), con motivazioni rappresentate da reazioni avverse (21,2%), mancanza di efficacia (1,9%), altre cause (4,8%) e mancato rispetto del protocollo dello studio (1%). Rispetto al punto finale primario, l'uso di teriflunomide alla dose di 14 mg/giorno non ha mostrato vantaggi rispetto all'uso di interferone beta-1a: la percentuale di pazienti con fallimento del trattamento a 96 settimane, calcolata con il metodo Kaplan-Meier, è stata del 41,1% rispetto al 44,4% (gruppo teriflunomide 14 mg rispetto al gruppo interferone beta-1a, p = 0,595).

Popolazione pediatrica

Bambini (età compresa tra 10 e 17 anni)

Lo studio EFC11759/TERIKIDS è stato uno studio internazionale in doppio cieco controllato con placebo, condotto su pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con SMRR, in cui è stata valutata la somministrazione di teriflunomide una volta al giorno (dosi aggiustate per raggiungere un effetto equivalente a quello della dose di 14 mg negli adulti) per 96 settimane, seguito da uno studio aperto allargato. Tutti i pazienti avevano avuto almeno 1 ricaduta nell'arco di 1 anno o almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti lo studio. Gli esami neurologici sono stati effettuati allo screening e ogni 24 settimane fino al termine dello studio, nonché durante visite non programmate in caso di sospetta ricaduta. I pazienti con ricaduta clinica o elevata attività all'RM (almeno 5 nuove lesioni o lesioni in progressione in modalità T2 pesata in 2 scansioni consecutive) sono stati trasferiti allo studio aperto allargato entro la settimana 96 per garantire un trattamento attivo. Il punto finale primario era il tempo fino alla prima ricaduta clinica dopo la randomizzazione. Il tempo fino al primo riscontro confermato di ricaduta clinica o di elevata attività all'RM, a seconda di quale evento si verificasse prima, è stato predefinito come analisi di sensibilità, poiché include sia condizioni cliniche che RM che corrispondono ai criteri di passaggio allo studio aperto allargato.

In totale, 166 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con teriflunomide (n = 109) o placebo (n = 57) in rapporto 2:1. Al momento dell'inclusione nello studio, il punteggio sulla scala di valutazione ampliata dello stato di disabilità (Expanded Disability Status Scale, EDSS) era ≤ 5,5; l'età media dei partecipanti era di 14,6 anni; il peso corporeo medio era di 58,1 kg; la durata media della malattia dal momento della diagnosi era di 1,4 anni; il numero medio di lesioni in modalità T1 pesata con enhancement al gadolinio rilevate all'RM era di 3,9 all'inizio dello studio. Tutti i pazienti avevano una SMRR con un punteggio EDSS medio di 1,5 all'inizio dello studio. La durata media del trattamento è stata di 362 giorni nel gruppo placebo e di 488 giorni nel gruppo teriflunomide. Il passaggio dal periodo in doppio cieco al trattamento aperto a causa di elevata attività all'RM si è verificato più frequentemente del previsto e più spesso e precocemente nel gruppo placebo rispetto al gruppo teriflunomide (26% nel gruppo placebo, 13% nel gruppo teriflunomide).

La teriflunomide ha ridotto il rischio di ricaduta clinica del 34% rispetto al placebo, risultato non statisticamente significativo (p = 0,29) (tabella 2). Nell'analisi di sensibilità predefinita, la teriflunomide ha raggiunto una riduzione statisticamente significativa del 43% del rischio combinato di ricaduta clinica o elevata attività all'RM rispetto al placebo (p = 0,04) (tabella 2).

La teriflunomide ha significativamente ridotto il numero di nuove lesioni e lesioni in progressione in modalità T2 pesata del 55% (p = 0,0006) (analisi retrospettiva aggiustata anche per i valori basali di T2: 34%, p = 0,0446), nonché il numero di lesioni in modalità T1 pesata con enhancement al gadolinio alla scansione del 75% (p < 0,0001) (tabella 2).

Tabella 2

Risultati clinici e di RM dello studio EFC11759/TERIKIDS

Popolazione per protocollo «pazienti trattati» nello studio EFC11759	Teriflunomide (N = 109)	Placebo (N = 57)
Endpoint clinici
Tempo al primo recidiva clinico confermato Probabilità (IC 95%) di recidiva confermata alla 96ª settimana Probabilità (IC 95%) di recidiva confermata alla 48ª settimana	0,39 (0,29, 0,48) 0,30 (0,21, 0,39)	0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30, 0,52)
Rapporto dei rischi (IC 95%)	0,66 (0,39, 1,11)^
Tempo al primo recidiva clinico confermato o alta attività alla risonanza magnetica (RM) Probabilità (IC 95%) di recidiva confermata o alta attività alla RM alla 96ª settimana Probabilità (IC 95%) di recidiva confermata o alta attività alla RM alla 48ª settimana	0,51 (0,41, 0,60) 0,38 (0,29, 0,47)	0,72 (0,58, 0,82) 0,56 (0,42, 0,68)
Rapporto dei rischi (IC 95%)	0,57 (0,37, 0,87)*
Endpoint di risonanza magnetica (RM)
Numero aggiustato di lesioni nuove o progressanti ponderate in T2 Stima (IC 95%) Stima (IC 95%), analisi retrospettiva aggiustata anche per il valore basale di T2	4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46)	10,52 (4,71, 23,50) 5,37 (2,84, 10,16)
Rischio relativo (IC 95%) Rischio relativo (IC 95%), analisi retrospettiva aggiustata anche per il valore basale di T2	0,45 (0,29, 0,71)∗∗ 0,67 (0,45, 0,99)*
Numero aggiustato di lesioni ponderate in T1 con contrasto al gadolinio Stima (IC 95%)	1,90 (0,66, 5,49)	7,51 (2,48, 22,70)
Rischio relativo (IC 95%)	0,25 (0,13, 0,51)***
^ p ≥ 0,05 rispetto al placebo, ∗p < 0,05, ∗∗ p < 0,001, ∗∗∗p < 0,0001 La probabilità si basava sulla stima di Kaplan-Meier, e la 96ª settimana rappresentava il termine del trattamento in studio (EOT).

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato il produttore dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso del medicinale Obadzio® in bambini dalla nascita a meno di 10 anni per il trattamento della sclerosi multipla (le informazioni sull'uso del medicinale in bambini sono riportate nella sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La mediana del tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale ripetuta di teriflunomide è compresa tra 1 e 4 ore dopo la somministrazione della dose; la biodisponibilità del farmaco è elevata (circa il 100%).

Il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della teriflunomide.

Sulla base dei parametri farmacocinetici medi previsti calcolati dai risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione (PopPK) utilizzando dati provenienti da volontari sani e pazienti con SM, la concentrazione di equilibrio del farmaco viene raggiunta lentamente (circa 100 giorni, 3,5 mesi, per raggiungere il 95% della concentrazione di equilibrio), e il rapporto di accumulo calcolato dell’AUC è di circa 34.

Distribuzione.

La teriflunomide si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (> 99%), probabilmente all’albumina, e si distribuisce principalmente nel plasma. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa singola è di 11 l. Tuttavia, questo valore è probabilmente sottostimato, poiché nei ratti è stata osservata una significativa distribuzione negli organi.

Biotrasformazione.

La teriflunomide è moderatamente metabolizzata ed è l’unica sostanza rilevabile nel plasma. La via principale di biotrasformazione della teriflunomide è l’idrolisi; una via secondaria meno rilevante è l’ossidazione. Le vie metaboliche secondarie includono ossidazione, N-acetilazione e coniugazione solfato.

Eliminazione.

La teriflunomide viene escreta principalmente nel tratto gastrointestinale attraverso la bile come principio attivo inalterato, molto probabilmente tramite secrezione diretta. La teriflunomide è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP, che potrebbe essere coinvolto nella secrezione diretta. Entro il giorno 21, il 60,1% della dose somministrata viene escreto nelle feci (37,5%) e nelle urine (22,6%). Dopo la procedura di eliminazione accelerata con colestiramina, viene eliminato un ulteriore 23,1% (principalmente attraverso le feci). Sulla base delle previsioni individuali dei parametri farmacocinetici utilizzando il modello PopPK della teriflunomide, nei volontari sani e nei pazienti con SM la mediana della semivita terminale (t1/2z) era di circa 19 giorni dopo somministrazione ripetuta di 14 mg. Dopo somministrazione endovenosa singola, la clearance totale della teriflunomide è di 30,5 ml/ora.

Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo.

L’eliminazione della teriflunomide dalla circolazione ematica può essere accelerata mediante l’uso di colestiramina o carbone attivo, che si ritiene blocchino il processo di riassorbimento intestinale. Le concentrazioni di teriflunomide misurate durante un’undici giorni di procedura di accelerazione dell’eliminazione con assunzione di 8 g di colestiramina tre volte al giorno, 4 g di colestiramina tre volte al giorno o 50 g di carbone attivo due volte al giorno dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide, hanno dimostrato l’efficacia di questi regimi nell’accelerare l’eliminazione della teriflunomide, determinando una riduzione della concentrazione plasmatica di teriflunomide superiore al 98%; in questo contesto, la colestiramina agisce più rapidamente rispetto al carbone attivo. Dopo la sospensione della teriflunomide e l’inizio della colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide si riducono del 52% alla fine del giorno 1, del 91% alla fine del giorno 3, del 99,2% alla fine del giorno 7 e del 99,9% alla fine del giorno 11. La scelta tra una di queste tre procedure di accelerazione dell’eliminazione del farmaco dipende dalla tollerabilità del paziente. Se la colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno non viene ben tollerata, si può prescrivere colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno. In alternativa, può essere utilizzato anche il carbone attivo (questi 11 giorni non devono necessariamente essere consecutivi, qualora non sia richiesta una rapida riduzione della concentrazione plasmatica di teriflunomide).

Linearità/non linearità.

L’esposizione sistemica dopo somministrazione orale di teriflunomide alle dosi da 7 a 14 mg aumenta in modo proporzionale alla dose.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti.

Pazienti di sesso maschile/femminile, pazienti anziani. Dall’analisi PopPK in volontari sani e pazienti con SM sono emersi alcuni fattori individuali di variabilità della farmacocinetica del farmaco: età, peso corporeo, sesso, razza e livelli di albumina e bilirubina. Tuttavia, l’impatto di questi fattori sulla farmacocinetica del farmaco rimane limitato (≤ 31%).

Insufficienza epatica. Le alterazioni lievi e moderate della funzione epatica non influenzano la farmacocinetica della teriflunomide. Pertanto, non è prevista alcuna correzione della dose per pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzione epatica. Tuttavia, la teriflunomide è controindicata nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. La grave compromissione della funzione renale non influenza la farmacocinetica della teriflunomide. Pertanto, non è prevista alcuna correzione della dose per pazienti con alterazioni lievi, moderate o gravi della funzione renale.

Bambini.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 40 kg che ricevono 14 mg al giorno, la concentrazione di equilibrio rientra nell’intervallo osservato nei pazienti adulti che ricevono lo stesso regime di dosaggio.

Nei pazienti pediatrici con peso corporeo ≤ 40 kg, il trattamento con una dose di 7 mg una volta al giorno (sulla base di dati clinici limitati e di modellizzazione) ha portato a una concentrazione di equilibrio nell’intervallo osservato nei pazienti adulti che ricevono 14 mg una volta al giorno.

Le concentrazioni minime di equilibrio osservate sono state molto variabili, come osservato anche nei pazienti adulti con SM.

Dati preclinici di sicurezza.

Tossicità delle dosi ripetute.

La somministrazione orale ripetuta di teriflunomide a topi, ratti e cani per periodi fino a 3, 6 e 12 mesi, rispettivamente, ha evidenziato che i principali organi bersaglio della tossicità del farmaco erano il midollo osseo rosso, gli organi linfoidi, la cavità orale/tratto gastrointestinale, gli organi riproduttivi e il pancreas. Sono stati osservati anche segni di effetto ossidativo sui globuli rossi. L’anemia, la riduzione del numero di piastrine e gli effetti sul sistema immunitario, compresi leucopenia, linfopenia e infezioni secondarie, erano correlati all’effetto sul midollo osseo rosso e/o sugli organi linfoidi. La maggior parte degli effetti rappresenta una conseguenza diretta del meccanismo d’azione principale della sostanza (inibizione della divisione cellulare). Gli animali sono più sensibili agli effetti farmacologici e, di conseguenza, tossici della teriflunomide rispetto all’uomo. Di conseguenza, negli animali gli effetti tossici del farmaco sono stati osservati a livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli riscontrati nell’uomo con dosi terapeutiche.

Potenziale genotossico e cancerogeno.

La teriflunomide non è risultata mutagena in vitro né clastogena in vivo. La clastogenicità osservata in vitro è stata considerata un effetto indiretto legato allo squilibrio del pool di nucleotidi causato dagli effetti farmacologici dell’inibizione della DHODH. Un metabolita secondario, TFMA (4-trifluorometilanilina), ha indotto mutagenicità e clastogenicità in vitro, ma non in vivo.

Non sono state osservate evidenze di cancerogenicità del farmaco in ratti e topi.

Tossicità riproduttiva.

La fertilità nei ratti non è risultata alterata, nonostante l’effetto indesiderato della teriflunomide sugli organi riproduttivi maschili, compresa la riduzione del numero di spermatozoi. Negli animali nati da maschi trattati con teriflunomide accoppiati con femmine non trattate non sono state osservate malformazioni esterne. La teriflunomide è risultata embriotossica in ratti e conigli quando somministrata a dosi comprese nell’intervallo terapeutico per l’uso umano. La somministrazione di teriflunomide a femmine gravide di ratti durante la gestazione e l’allattamento ha mostrato anche effetti indesiderati sulla prole. Il rischio di tossicità embrio-fetale dovuta all’assunzione di teriflunomide da parte del padre è considerato basso. Si prevede che l’esposizione plasmatica calcolata nelle donne a seguito del trasferimento del farmaco attraverso il seme di un paziente in trattamento sia 100 volte inferiore all’esposizione plasmatica dopo somministrazione orale di 14 mg di teriflunomide.

Tossicità giovanile.

In giovani ratti che hanno ricevuto teriflunomide per via orale per 7 settimane dallo svezzamento fino alla maturità, non sono stati osservati effetti avversi sulla crescita, sullo sviluppo fisico o neurologico, sull’apprendimento e memoria, sull’attività motoria, sullo sviluppo sessuale o sulla fertilità. Gli eventi avversi includevano anemia, ridotta sensibilità linfocitaria, riduzione dose-dipendente della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T e una marcata riduzione delle concentrazioni di IgM e IgG, in generale coerenti con le osservazioni negli studi di tossicità con dosi ripetute in ratti adulti. Tuttavia, l’aumento del numero di cellule B osservato nei giovani ratti non è stato riscontrato nei ratti adulti. Il significato di questa differenza è sconosciuto, ma è stato dimostrato che è completamente reversibile, come per la maggior parte degli altri effetti osservati. A causa dell’elevata sensibilità degli animali alla teriflunomide, i giovani ratti sono stati colpiti da livelli più bassi rispetto ai bambini alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRDH).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Obadzio® è indicato per il trattamento di pazienti adulti e bambini a partire dai 10 anni di età affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (SM-R/R) (nel paragrafo «Farmacodinamica» è riportata un'informazione importante sulla popolazione di pazienti per i quali è stata dimostrata l'efficacia del trattamento).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo «Composizione».

Grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione Child-Pugh).

Gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con teriflunomide e dopo la sua interruzione, finché il livello del farmaco nel plasma sanguigno rimane superiore a 0,02 mg/l (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»). È necessario escludere la gravidanza prima di iniziare il trattamento con il medicinale (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Allattamento al seno (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Gravi stati immunodeficienti, ad esempio sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Significative alterazioni della funzionalità del midollo osseo rosso o grave anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.

Grave infezione attiva, fino al recupero (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Grave compromissione della funzionalità renale che richiede dialisi, poiché l'esperienza clinica con il medicinale in tali condizioni è attualmente insufficiente.

Grave ipoproteinemia, ad esempio nel sindrome nefrotico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altre sostanze sul teriflunomide mediato da interazioni farmacocinetiche.

La via principale di biotrasformazione del teriflunomide è l'idrolisi; una via minore è l'ossidazione.

Induttori potenti del citocromo P450 (CYP) e dei trasportatori. Quando somministrati contemporaneamente in modo ripetuto (600 mg una volta al giorno per 22 giorni) con rifampicina (induttore di CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), che è anche un induttore dei trasportatori di efflusso glicoproteina-P [P-gp] e proteina di resistenza al cancro della mammella [breast cancer resistant protein, BCRP], e teriflunomide (singola dose di 70 mg), si è osservata una riduzione dell'esposizione al teriflunomide di circa il 40%. La rifampicina e altri noti induttori potenti di CYP e dei trasportatori, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e erba di San Giovanni, devono essere utilizzati con cautela durante il trattamento con teriflunomide.

Colestiramina o carbone attivo. Si raccomanda di non somministrare colestiramina o carbone attivo ai pazienti che assumono teriflunomide, poiché ciò determina una rapida e significativa riduzione della concentrazione plasmatica di teriflunomide, tranne nei casi in cui un'eliminazione accelerata del farmaco sia desiderata. Si ritiene che il meccanismo di questo effetto sia dovuto all'interruzione della ricircolazione entericoepatica del teriflunomide e/o al dialisi intestinale del teriflunomide.

Effetto del teriflunomide su altre sostanze mediato da interazioni farmacocinetiche.

Effetto del teriflunomide sui substrati del CYP2C8: repaglinide. Dopo somministrazione ripetuta di teriflunomide, si è osservato un aumento dei livelli medi di Cmax e AUC del repaglinide (rispettivamente di 1,7 e 2,4 volte), indicando un effetto inibitorio del teriflunomide sul CYP2C8 in vivo. Per questo motivo, i medicinali il cui metabolismo è mediato dall'enzima CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, devono essere utilizzati con cautela durante il trattamento con teriflunomide.

Effetto del teriflunomide sui contraccettivi orali: 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel. Dopo somministrazione ripetuta di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi di Cmax e AUC0-24 dell'etinilestradiolo (rispettivamente di 1,58 e 1,54 volte) e di Cmax e AUC0-24 del levonorgestrel (rispettivamente di 1,33 e 1,41 volte). Sebbene non ci si attenda un effetto indesiderato di questa interazione sul teriflunomide in termini di efficacia dei contraccettivi orali, tale interazione deve essere considerata nella scelta del contraccettivo orale o nell'adeguamento della sua dose quando somministrato in combinazione con teriflunomide.

Effetto del teriflunomide sul substrato del CYP1A2: caffeina. Dopo somministrazione ripetuta di teriflunomide, si è osservata una riduzione dei valori medi di Cmax e AUC della caffeina (substrato del CYP1A2) rispettivamente del 18% e del 55%, indicando che il teriflunomide può essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Per questo motivo, i medicinali il cui metabolismo è mediato dall'enzima CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere utilizzati con cautela durante il trattamento con teriflunomide, poiché potrebbero verificarsi riduzioni dell'efficacia di questi farmaci.

Effetto del teriflunomide sul warfarin. Dopo somministrazione ripetuta di teriflunomide, non si è osservato alcun effetto sulla farmacocinetica dell'S-warfarin, indicando che il teriflunomide non è né un inibitore né un induttore del CYP2C9. Tuttavia, quando teriflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente, si è osservata una riduzione del 25% del valore massimo del rapporto normalizzato internazionale (INR) rispetto a quello osservato con la monoterapia con warfarin. Pertanto, quando si somministrano contemporaneamente warfarin e teriflunomide, si raccomanda un attento controllo e monitoraggio dell'INR.

Effetto del teriflunomide sui substrati del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3). Dopo somministrazione ripetuta di teriflunomide, si è osservato un aumento dei livelli medi di Cmax e AUC della cefacloro (rispettivamente di 1,43 e 1,54 volte), indicando un effetto inibitorio del teriflunomide sull'OAT3 in vivo. Per questo motivo, si raccomanda cautela nella somministrazione contemporanea di teriflunomide e substrati dell'OAT3, come cefacloro, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Effetto del teriflunomide sui substrati della BCRP e/o dei polipeptidi trasportatori di anioni organici B1 e B3 (OATP1B1/B3). Dopo somministrazione ripetuta di teriflunomide, si è osservato un aumento dei livelli medi di Cmax e AUC della rosuvastatina (rispettivamente di 2,65 e 2,51 volte). Tuttavia, non si è osservato alcun effetto clinicamente significativo di questo aumento dell'esposizione alla rosuvastatina sul plasma in termini di attività della reduttasi HMG-CoA (idrossimetilglutaril-coenzima A). Quando la rosuvastatina viene somministrata contemporaneamente al teriflunomide, si raccomanda una riduzione del 50% della dose di rosuvastatina. La somministrazione contemporanea di teriflunomide con altri substrati della BCRP (ad esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e dei trasportatori OATP, in particolare inibitori della reduttasi HMG-CoA (ad esempio simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), richiede cautela. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi dovuti a concentrazioni eccessive di questi medicinali nel sangue e si deve valutare l'opportunità di ridurre le loro dosi.

Caratteristiche d'uso.

Questo medicinale contiene sodio amido glicolato (tipo A). È necessario prestare cautela nel somministrarlo ai pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Monitoraggio

Prima del trattamento.

Prima di iniziare il trattamento con teriflunomide, è necessario valutare i seguenti parametri:

• pressione arteriosa;
• livelli di alanina aminotransferasi/transaminasi piruvica glutamica sierica (ALT/SGPT);
• emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine.

Durante il trattamento. Durante il trattamento con teriflunomide, è necessario monitorare i seguenti parametri:

• pressione arteriosa (controllare periodicamente);
• livelli di alanina aminotransferasi/transaminasi piruvica glutamica sierica (ALT/SGPT). Gli enzimi epatici devono essere valutati almeno ogni quattro settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e regolarmente successivamente. È opportuno considerare un monitoraggio aggiuntivo nei casi in cui Obadzio® viene prescritto a pazienti con patologie epatiche preesistenti, in combinazione con altri farmaci potenzialmente epatotossici o in presenza di sintomi clinici come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure. Gli enzimi epatici devono essere valutati ogni due settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e almeno ogni 8 settimane per almeno 2 anni dall'inizio del trattamento. In caso di aumento dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte rispetto al limite superiore della norma, il monitoraggio deve essere settimanale;
• durante il trattamento è necessario eseguire un emocromo completo per la comparsa di sintomi (ad esempio, in caso di infezioni).

Procedura di eliminazione accelerata.

Il teriflunomide viene eliminato lentamente dal plasma. Senza l'applicazione della procedura di eliminazione accelerata, sono necessari in media 8 mesi per raggiungere concentrazioni plasmatiche inferiori a 0,02 mg/l, anche se a causa della variabilità individuale della clearance del principio attivo questo processo può durare fino a 2 anni. La procedura di eliminazione accelerata può essere applicata in qualsiasi momento dopo l'interruzione del teriflunomide (vedere la descrizione dettagliata della procedura nelle sezioni «Farmacocinetica» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Effetti sul fegato. Nei pazienti che assumevano teriflunomide sono stati osservati aumenti dei livelli degli enzimi epatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tale aumento si verifica prevalentemente nei primi 6 mesi di trattamento.

Durante il trattamento con teriflunomide sono stati riportati casi di danno epatico da farmaci (DEF), talvolta potenzialmente letali. Nella maggior parte dei casi, il DEF si è sviluppato entro alcune settimane o mesi dall'inizio del trattamento, ma può manifestarsi anche durante un uso prolungato di teriflunomide.

Il rischio di aumento degli enzimi epatici e di DEF durante il trattamento con teriflunomide può essere maggiore nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, in caso di terapia concomitante con altri farmaci epatotossici e/o abuso di alcol. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di danno epatico.

In caso di sospetto danno epatico, il trattamento con teriflunomide deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura di eliminazione accelerata del farmaco. Si deve considerare la possibilità di interrompere il teriflunomide se si conferma un aumento dei livelli degli enzimi epatici superiore a 3 volte rispetto al limite superiore della norma (LSN).

Dopo l'interruzione del trattamento, i test epatici devono essere eseguiti fino alla normalizzazione dei livelli delle transaminasi.

Ipoproteinemia

Poiché il teriflunomide ha un elevato grado di legame alle proteine e poiché il legame dipende dalla concentrazione di albumina, si prevede un aumento della concentrazione di teriflunomide non legato nel plasma nei pazienti con ipoproteinemia, ad esempio nel sindrome nefrotico. Il teriflunomide non deve essere somministrato ai pazienti con ipoproteinemia grave.

Effetti sulla pressione arteriosa. Durante il trattamento con teriflunomide è possibile un aumento della pressione arteriosa (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È necessario controllare il livello della pressione arteriosa prima dell'inizio della terapia con teriflunomide e periodicamente in seguito. L'aumento della pressione arteriosa richiede un trattamento appropriato prima e durante la terapia con teriflunomide.

Infezioni. Nei pazienti con infezioni gravi e attive, l'inizio della terapia con teriflunomide deve essere posticipato fino alla guarigione.

Negli studi controllati con placebo non è stato osservato un aumento della frequenza di infezioni gravi durante il trattamento con teriflunomide (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tuttavia, considerando l'effetto immunomodulante del teriflunomide, in caso di sviluppo di un'infezione grave nel paziente, si deve valutare attentamente l'opportunità di sospendere il trattamento con Obadzio® e rivalutare il rapporto beneficio/rischio prima di riprendere la terapia. A causa del lungo periodo di emivita del farmaco, si può considerare l'opportunità di un'eliminazione accelerata con colestiramina o carbone attivo.

I pazienti che assumono Obadzio® devono essere informati della necessità di segnalare al medico la comparsa di sintomi di infezione. Ai pazienti con infezioni attive o croniche non deve essere iniziato il trattamento con Obadzio® fino alla risoluzione dell'infezione.

L'efficacia del teriflunomide nei pazienti con tubercolosi latente attualmente non è nota, poiché negli studi clinici non è stato effettuato uno screening sistematico per la tubercolosi. Ai pazienti con risultati positivi allo screening per la tubercolosi deve essere somministrato un trattamento conforme alla pratica medica standard prima di iniziare la terapia.

Reazioni respiratorie.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (MPI) e ipertensione polmonare durante il trattamento con teriflunomide.

Questo rischio può essere maggiore nei pazienti con anamnesi di MPI.

L'MPI può svilupparsi acutamente in qualsiasi momento durante la terapia e presentare manifestazioni cliniche variabili.

L'MPI può portare a esiti letali. L'insorgenza o il peggioramento di sintomi polmonari esistenti, come tosse persistente e dispnea, possono costituire motivo per interrompere la terapia e per ulteriori accertamenti, se indicati. In caso di necessità di interruzione del trattamento, si deve considerare l'opportunità di eseguire la procedura di eliminazione accelerata.

Effetti sull'emopoiesi. È stata osservata una riduzione del numero di leucociti in media inferiore al 15% rispetto al valore iniziale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Come misura precauzionale, è necessario ottenere i risultati di un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine poco prima dell'inizio del trattamento ed eseguire l'emocromo completo durante la terapia in caso di segni e sintomi clinici (ad esempio, in caso di sviluppo di infezione).

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, nonché nei pazienti con alterata funzione del midollo osseo o con rischio di soppressione midollare, il rischio di sviluppare disturbi ematologici è aumentato. In caso di comparsa di tali effetti, si deve considerare l'opportunità di applicare la procedura di eliminazione accelerata (vedere sopra «Procedura di eliminazione accelerata») per ridurre il livello di teriflunomide nel plasma.

In caso di reazioni ematologiche gravi, compresa la pancitopenia, è necessario interrompere Obadzio® e tutti gli altri agenti mielosoppressori concomitanti e valutare l'opportunità di applicare la procedura di eliminazione accelerata del teriflunomide.

Reazioni cutanee. Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta letali, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) durante l'assunzione di Obadzio®.

Se un paziente presenta reazioni cutanee e/o delle mucose (stomatite ulcerativa) sospette per lo sviluppo di una grave reazione cutanea generalizzata (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica - sindrome di Lyell o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), è necessario interrompere il teriflunomide e tutti gli altri farmaci potenzialmente coinvolti e avviare immediatamente la procedura di eliminazione accelerata. In tali casi, il teriflunomide non deve essere riprescritto al paziente (vedere sezione «Controindicazioni»).

È stato riportato un nuovo insorgere di psoriasi (inclusa la forma pustolosa) e il peggioramento di psoriasi preesistente durante l'uso di teriflunomide. L'interruzione del trattamento e l'inizio della procedura di eliminazione accelerata del farmaco possono essere considerati in base alla patologia e alla storia clinica del paziente.

Neuropatia periferica. Sono stati riportati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con Obadzio® (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti, dopo l'interruzione di Obadzio®, si è osservato un miglioramento. Tuttavia, sono stati osservati esiti variabili di questa reazione avversa, ovvero in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta completamente, mentre in altri è persistita sintomatologia cronica. Se un paziente sviluppa una neuropatia periferica confermata durante il trattamento con Obadzio®, si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento con Obadzio® ed eseguire la procedura di eliminazione accelerata.

Vaccinazione. Due studi clinici hanno dimostrato che la vaccinazione con antigeni inattivati (prima vaccinazione) o antigeni sensibilizzanti (vaccinazione di richiamo) è stata sicura ed efficace durante il trattamento con Obadzio®. L'uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezione e pertanto deve essere evitato.

Terapia immunosoppressiva o immunomodulante. Poiché il leflunomide è un profarmaco del teriflunomide, non è raccomandata la somministrazione concomitante di teriflunomide e leflunomide.

Non sono stati studiati l'uso concomitante con agenti antineoplastici o immunosoppressori utilizzati nel trattamento della SM. Studi sulla sicurezza del farmaco in cui il teriflunomide è stato assunto contemporaneamente con interferone beta o acetato di glatiramer per un periodo fino a un anno non hanno evidenziato problemi specifici di sicurezza, ma è stata osservata una frequenza più elevata di effetti indesiderati rispetto alla monoterapia con teriflunomide. La sicurezza a lungo termine di tali combinazioni nel trattamento della sclerosi multipla attualmente non è definita.

Passaggio da Obadzio® a un altro farmaco o da un altro farmaco a Obadzio®. Considerati i dati clinici sull'uso concomitante di teriflunomide con interferone beta o acetato di glatiramer, non è necessario un periodo di attesa nel caso di inizio del trattamento con teriflunomide dopo l'uso di interferone beta o acetato di glatiramer o nel caso di inizio del trattamento con interferone beta o acetato di glatiramer dopo l'uso di teriflunomide.

A causa del lungo periodo di emivita del natalizumab, in caso di inizio del trattamento con Obadzio® immediatamente dopo l'interruzione del natalizumab, per un periodo di 2-3 mesi è possibile la presenza contemporanea di questi due farmaci nel sangue e, di conseguenza, l'effetto combinato dei loro effetti immunitari. Pertanto, si deve procedere con cautela nel passaggio dal trattamento con natalizumab al trattamento con Obadzio®.

Considerato il periodo di emivita del fingolimod, dopo l'interruzione del fingolimod è necessario un periodo di 6 settimane senza trattamento per l'eliminazione dal circolo e da 1 a 2 mesi affinché il livello dei linfociti ritorni alla normalità. L'inizio del trattamento con Obadzio® durante questo periodo comporterà la presenza contemporanea di teriflunomide e fingolimod nel sangue. Ciò può determinare un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomanda cautela.

Nei pazienti con SM dopo somministrazione ripetuta di teriflunomide alla dose di 14 mg, la mediana del periodo terminale di emivita (t1/2z) era di circa 19 giorni. Se si decide di interrompere il trattamento con Obadzio®, l'inizio del trattamento con un altro farmaco entro un intervallo di 5 periodi di emivita (circa 3,5 mesi, anche se in alcuni pazienti può essere più lungo) comporterà la presenza contemporanea di teriflunomide e di tale farmaco nel sangue. Ciò può determinare un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomanda cautela.

Bambini

Pancreatite. In uno studio clinico con pazienti pediatrici sono stati osservati casi di pancreatite, in alcuni casi acuta (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/o vomito. Questi pazienti avevano livelli elevati di amilasi e lipasi nel siero. Il tempo di insorgenza di tali manifestazioni variava da alcuni mesi a tre anni. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici della pancreatite. In caso di sospetta pancreatite, si devono misurare i livelli degli enzimi pancreatici e altri parametri di laboratorio appropriati. In caso di conferma di pancreatite, l'assunzione di teriflunomide deve essere interrotta e deve essere avviata la procedura di eliminazione accelerata del farmaco (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Lattosio. Poiché le compresse di Obadzio® contengono lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, ovvero praticamente privo di sodio.

Effetti sui risultati della determinazione del calcio ionizzato

Nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (metabolita attivo del leflunomide) possono essere ottenuti valori falsamente bassi, a seconda del tipo di analizzatore utilizzato per la determinazione del calcio ionizzato (ad esempio, utilizzando un analizzatore di gas ematici). Pertanto, nei pazienti che ricevono leflunomide o teriflunomide, si deve considerare l'affidabilità dei livelli ridotti di calcio ionizzato ottenuti. In caso di risultati dubbi, si raccomanda di determinare la concentrazione di calcio nel siero con correzione per il livello totale di albumina.

U**so in gravidanza o allattamento.

Uso negli uomini. Il rischio di tossicità embrio-fetale dovuta all'assunzione di teriflunomide da parte del padre è considerato basso (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Gravidanza. Il teriflunomide è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»). Le evidenze sull'uso del teriflunomide in donne in gravidanza sono attualmente limitate. Gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico del farmaco sulla funzione riproduttiva (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Se utilizzato durante la gravidanza, il teriflunomide può causare gravi malformazioni congenite.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e dopo la sua interruzione, finché la concentrazione di teriflunomide nel plasma sanguigno rimane superiore a 0,02 mg/l. Durante questo periodo, le donne devono discutere con il proprio medico eventuali progetti di interruzione della contraccezione o cambiamenti nel metodo contraccettivo. Ragazze e/o genitori/tutori delle ragazze devono essere informati della necessità di contattare il medico non appena una ragazza in trattamento con Obadzio® ha il suo primo ciclo mestruale. Le nuove pazienti in grado di rimanere incinte devono ricevere consulenza riguardo alla contraccezione e al rischio potenziale per il feto. Si deve considerare la possibilità di un rinvio al ginecologo.

La paziente deve essere informata che, in caso di ritardo del ciclo mestruale o sospetto di gravidanza, deve interrompere l'assunzione di Obadzio® e rivolgersi immediatamente al medico per un test di gravidanza e, in caso di risultato positivo, il medico e la paziente devono discutere i rischi per la gravidanza. È possibile che una rapida riduzione del livello di teriflunomide nel sangue mediante l'applicazione della procedura di eliminazione accelerata descritta di seguito, appena compaiono i primi segni di ritardo mestruale, possa ridurre il rischio per il feto.

Alle donne in trattamento con teriflunomide che desiderano rimanere incinte, è necessario interrompere il farmaco e si raccomanda di applicare la procedura di eliminazione accelerata per raggiungere più rapidamente concentrazioni inferiori a 0,02 mg/l (vedere sotto).

Se non si applica la procedura di eliminazione accelerata, si può prevedere che i livelli di teriflunomide nel plasma sanguigno rimangano superiori a 0,02 mg/l per una media di 8 mesi, anche se ad alcuni pazienti può essere necessario fino a 2 anni per raggiungere un livello di concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l. Pertanto, è necessario determinare la concentrazione di teriflunomide nel plasma sanguigno prima che la donna inizi a tentare di rimanere incinta. Dopo aver determinato una concentrazione di teriflunomide nel plasma inferiore a 0,02 mg/l, la concentrazione plasmatica deve essere nuovamente determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni.

Se i risultati di entrambi i test delle concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l, non si prevede alcun rischio per il feto.

Per ulteriori informazioni sui test del campione di sangue per determinare questo parametro, rivolgersi al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o ai suoi rappresentanti locali (vedere sezione «Produttore»).

Procedura di eliminazione accelerata

Dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide:

• somministrare colestiramina 8 g tre volte al giorno per un periodo di 11 giorni oppure somministrare colestiramina 4 g tre volte al giorno se la colestiramina 8 g tre volte al giorno non è ben tollerata dal paziente;
• in alternativa, somministrare 50 g di polvere di carbone attivo ogni 12 ore per un periodo di 11 giorni.

Tuttavia, dopo una qualsiasi delle procedure di eliminazione accelerata, è necessario confermare con due test separati a distanza di almeno 14 giorni e attendere un periodo di attesa di un mese e mezzo tra il primo risultato di concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e il concepimento.

Sia la colestiramina che la polvere di carbone attivo possono influenzare l'assorbimento di estrogeni e progestinici in modo tale che l'uso di contraccettivi orali non garantisca una contraccezione affidabile durante la procedura di eliminazione accelerata con colestiramina o polvere di carbone attivo. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi alternativi.

Allattamento. Negli studi sugli animali è stato osservato che il teriflunomide viene escreto nel latte materno. Pertanto, alle donne che allattano non deve essere somministrato teriflunomide (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. I risultati degli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Sebbene non siano disponibili dati corrispondenti nell'uomo, non si prevede alcun effetto del farmaco sulla fertilità di uomini e donne.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'effetto di Obadzio® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è assente o trascurabile. In caso di comparsa di effetti indesiderati come vertigini, che sono stati registrati durante l'uso di leflunomide (profarmaco del teriflunomide), la capacità del paziente di concentrazione e di reazione adeguata può essere compromessa. In tali casi, i pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Tutti i medicinali non utilizzati o i loro residui devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Dosaggio.

Adulti

La dose raccomandata di Obadzio® è di 14 mg per via orale una volta al giorno.

Bambini (dai 10 anni di età)

Per i bambini (dai 10 anni di età) la dose raccomandata dipende dal peso corporeo:

• bambini con peso corporeo > 40 kg: 14 mg una volta al giorno,
• bambini con peso corporeo ≤ 40 kg: 7 mg una volta al giorno.

Ai bambini che raggiungono stabilmente un peso corporeo superiore a 40 kg deve essere somministrata la compressa da 14 mg una volta al giorno.

Le compresse devono essere ingerite intere, accompagnate da una piccola quantità d'acqua. Le compresse rivestite con film possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Obadzio® deve essere somministrato con cautela ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia in questa popolazione.

Insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave che non siano in trattamento dialitico.

I pazienti con grave compromissione renale in trattamento dialitico non sono stati valutati. Teriflunomide è controindicato in questa popolazione (vedere sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Teriflunomide è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Obadzio® nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state ancora stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non esistono esperienze di sovradosaggio con teriflunomide o intossicazione umana correlata a questo medicinale. Teriflunomide è stato somministrato a volontari sani alla dose di 70 mg al giorno per 14 giorni. Le reazioni avverse osservate erano coerenti con il profilo di sicurezza di teriflunomide nei pazienti con sclerosi multipla.

Trattamento. In caso di sovradosaggio significativo o di segni di tossicità, si raccomanda l'assunzione di colestiramina o carbone attivo per accelerare l'eliminazione del farmaco. La procedura raccomandata per l'eliminazione del farmaco prevede l'assunzione di colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno per 11 giorni. Se questo schema viene mal tollerato dal paziente, si può somministrare colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 11 giorni. In alternativa, se la colestiramina non è disponibile, può essere utilizzato carbone attivo alla dose di 50 g due volte al giorno per 11 giorni. Inoltre, se necessario per motivi di tollerabilità, l'assunzione di colestiramina o carbone attivo non deve necessariamente essere effettuata per 11 giorni consecutivi (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse più comuni osservate con teriflunomide (nelle dosi di 7 mg e 14 mg) sono state: cefalea (17,8 %, 15,7 %), diarrea (13,1 %, 13,6 %), aumento dei livelli di ALT (13 %, 15 %), nausea (8 %, 10,7 %) e alopecia (9,8 %, 13,5 %). In genere, cefalea, diarrea, nausea e alopecia erano di lieve o moderata gravità, transitorie e raramente portavano all’interruzione del trattamento.

Il teriflunomide è il metabolita principale della leflunomide. Il profilo di sicurezza della leflunomide nei pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica potrebbe essere sovrapponibile a quello osservato nei pazienti con SM trattati con teriflunomide.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati. Complessivamente, 2267 pazienti hanno assunto teriflunomide (1155 alla dose di 7 mg e 1112 alla dose di 14 mg) una volta al giorno, con una durata mediana del trattamento di 672 giorni, in 4 studi controllati con placebo (di cui 1045 e 1002 pazienti hanno assunto il farmaco alle dosi di 7 mg e 14 mg rispettivamente) e uno studio con controllo attivo (110 pazienti per ciascun gruppo di trattamento con teriflunomide), condotti su pazienti con forme recidivanti di SM (sclerosi multipla recidivante-remittente, SMRR).

La tabella 2 riporta le reazioni avverse osservate in pazienti adulti trattati con teriflunomide alle dosi di 7 mg o 14 mg negli studi controllati con placebo con Obadzio® in pazienti adulti. La frequenza è stata classificata secondo i seguenti criteri: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3

Sistema-Organismo-Classe	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza sconosciuta
Infezioni e infestazioni parassitarie		Influenza, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, bronchite, sinusite, faringite, cistite, gastroenterite virale, herpes orale, infezione dentale, laringite, tinea pedis	Infezioni gravi, incluso sepsi
Patologie del sangue e del sistema linfatico		Neutropenia b, anemia	Trombocitopenia lieve (livello di piastrine < 100 g/l)
Patologie del sistema immunitario		Reazioni allergiche lievi	Reazioni di ipersensibilità (immediata o ritardata), inclusa anafilassi ed angioedema
Patologie psichiatriche		Ansia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Parestesia, sciatica, sindrome del tunnel carpale	Iperestesia, nevralgia, neuropatia periferica
Patologie cardiache		Tachicardia
Patologie vascolari		Ipertensione arteriosa b
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e della pleure			Malattia polmonare interstiziale			Ipertensione polmonare
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea	Pancreatiteb,в, dolore nell'area superiore dell'addome, vomito, dolore dentale	Stomatite, colite
Patologie epatobiliari	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT)b	Aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (GGT)b, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi b		Epatite acuta		Danno epatico indotto da farmaci (DIF)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Dislipidemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	Eruzione cutanea, acne	Lesioni ungueali, psoriasi (inclusa forma pustolosa)a, b, reazioni cutanee gravia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore muscoloscheletrico, mialgia, artralgia
Patologie renali e delle vie urinarie		Polakiuria
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Menorragia
Patologie sistemiche e condizioni in rapporto al sito di somministrazione		Dolore, astenia
Alterazioni riscontrate in esami clinici e strumentali		Diminuzione del peso corporeo, diminuzione del numero di neutrofili b, diminuzione del numero di leucociti b, aumento del livello ematico della creatinfosfocinasi
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali			Dolore post-traumatico

a L'informazione è riportata nella sezione con la descrizione dettagliata di queste reazioni.

b Vedere sezione «Particolari modalità di impiego».

c La frequenza è definita «frequente» nei bambini sulla base di uno studio clinico pediatrico controllato; la frequenza è definita «non comune» negli adulti.

Descrizione di singole reazioni avverse

Alopécia. L’alopécia, caratterizzata da diradamento dei capelli, riduzione della densità dei capelli, perdita dei capelli, associata o meno a modifiche della trama del capello, è stata osservata nel 13,9% dei pazienti trattati con teriflunomide alla dose di 14 mg, rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, le alterazioni sono state descritte come diffuse o generalizzate, con interessamento di tutta la cute capillizia (non sono stati riportati casi di alopecia areata totale), si sono manifestate prevalentemente nei primi 6 mesi di trattamento e sono scomparse spontaneamente continuando il trattamento in 121 su 139 (87,1%) pazienti trattati con teriflunomide alla dose di 14 mg. L’interruzione del trattamento a causa di alópecia si è verificata nel 1,3% dei pazienti nel gruppo trattato con teriflunomide 14 mg, rispetto allo 0,1% nel gruppo placebo.

Effetti sul fegato. Durante studi controllati con placebo condotti su adulti sono stati osservati:

Tabella 4

Aumento dei livelli di ALT (risultati di laboratorio) rispetto ai livelli iniziali: popolazione valutata per la sicurezza negli studi controllati con placebo
Valore del livello di ALT	Placebo (N = 997)	Teriflunomide 14 mg (N = 1002)
> 3 ULN > 5 ULN > 10 ULN > 20 ULN ALT > 3 ULN e bilirubina totale > 2 ULN	66/994 (6,6 %) 37/994 (3,7 %) 16/994 (1,6 %) 4/994 (0,4 %) 5/994 (0,5 %)	80/999 (8,0 %) 31/999 (3,1 %) 9/999 (0,9 %) 3/999 (0,3 %) 3/999 (0,3 %)

Nei gruppi di pazienti trattati con teriflunomide, si è osservato più frequentemente rispetto ai gruppi placebo un lieve aumento dei livelli delle transaminasi ALT fino a tre volte il LSN o inferiore. La frequenza di aumento di questo parametro superiore a tre volte il LSN nei diversi gruppi di trattamento è risultata simile. Questi aumenti dei livelli delle transaminasi si sono verificati solo nei primi 6 mesi di trattamento ed erano reversibili dopo l’interruzione del farmaco. Il tempo necessario per il ritorno ai livelli normali di questo parametro è variato da alcuni mesi a diversi anni.

Effetto sulla pressione arteriosa. Negli studi controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti adulti sono stati osservati i seguenti dati:

• la pressione arteriosa sistolica era > 140 mmHg nel 19,9% dei pazienti trattati con teriflunomide alla dose di 14 mg/giorno, rispetto al 15,5% dei pazienti trattati con placebo;
• la pressione arteriosa sistolica era > 160 mmHg nel 3,8% dei pazienti trattati con teriflunomide alla dose di 14 mg/giorno, rispetto al 2,0% dei pazienti trattati con placebo;
• la pressione arteriosa diastolica era > 90 mmHg nel 21,4% dei pazienti trattati con teriflunomide alla dose di 14 mg/giorno, rispetto al 13,6% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni. Negli studi controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti adulti non si è osservato un aumento della frequenza di infezioni gravi con l’uso di teriflunomide 14 mg (2,7%) rispetto al placebo (2,2%). Infezioni gravi opportunistiche si sono verificate nello 0,2% dei pazienti in ciascun gruppo. Nel periodo post-registrazione sono stati segnalati casi di infezioni gravi, inclusi casi di setticemia, talvolta letali.

Effetto sull’ematopoiesi. Negli studi controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti adulti, durante il trattamento con Obadzio® si è osservata una riduzione del numero di leucociti nel sangue (in media < 15% rispetto ai livelli iniziali, principalmente dovuta alla riduzione dei neutrofili e dei linfociti), sebbene in alcuni pazienti si sia verificata una riduzione più marcata di questo parametro. Questa riduzione dei livelli medi dei leucociti rispetto ai valori iniziali si è verificata durante le prime 6 settimane di trattamento con il farmaco, per poi stabilizzarsi nel tempo con la prosecuzione della terapia, ma a livelli più bassi (meno del 15% al di sotto dei livelli iniziali). L’effetto sui livelli di eritrociti (< 2%) e piastrine (< 10%) è stato meno pronunciato.

Neuropatia periferica. Negli studi controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti adulti, nei pazienti che assumevano teriflunomide si sono verificati più frequentemente rispetto ai pazienti che assumevano placebo casi di neuropatia periferica, sia come polineuropatia che come mononeuropatia (ad esempio, sindrome del tunnel carpale). Negli studi di base controllati con placebo, la frequenza di sviluppo di neuropatia periferica confermata da valutazione della conduzione nervosa è stata dell’1,9% (17 pazienti su 898) con teriflunomide alla dose di 14 mg rispetto allo 0,4% (4 pazienti su 898) con placebo. Il trattamento è stato interrotto in 5 pazienti con neuropatia periferica che assumevano teriflunomide alla dose di 14 mg. In 4 di questi pazienti la neuropatia periferica è scomparsa dopo l’interruzione del trattamento.

Neoplasie benigne, maligne e di natura non specificata (inclusi cisti e polipi). Sulla base dell’esperienza clinica con teriflunomide non è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare malattie maligne. Il rischio di sviluppare malattie maligne, in particolare disturbi linfoproliferativi, aumenta con l’uso di alcuni altri farmaci che agiscono sul sistema immunitario (effetto di classe).

Reazioni cutanee gravi. Nel periodo post-registrazione sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con teriflunomide (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Astenia

Negli studi controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti adulti, la frequenza di astenia è stata del 2,0%, 1,6% e 2,2% nei gruppi trattati con placebo, teriflunomide 7 mg e teriflunomide 14 mg, rispettivamente.

Psoriasi

Negli studi controllati con placebo, la frequenza di psoriasi è stata dello 0,3%, 0,3% e 0,4% nei gruppi trattati con placebo, teriflunomide alla dose di 7 mg e teriflunomide alla dose di 14 mg, rispettivamente.

Disturbi gastrointestinali

Nel periodo post-registrazione sono stati segnalati raramente casi di pancreatite negli adulti trattati con teriflunomide, inclusi casi di pancreatite necrotizzante e pseudocisti pancreatiche. Le malattie del pancreas possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con teriflunomide; possono portare al ricovero ospedaliero e/o richiedere un trattamento specifico.

Bambini

Il profilo di sicurezza osservato nei bambini (dai 10 ai 17 anni) che assumevano teriflunomide ogni giorno era in generale simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, nello studio condotto su bambini (166 pazienti: 109 nel gruppo teriflunomide e 57 nel gruppo placebo), casi di pancreatite sono stati registrati nell’1,8% (2/109) dei pazienti trattati con teriflunomide, mentre nessun caso è stato osservato nel gruppo placebo durante la fase in doppio cieco. Uno di questi eventi ha portato al ricovero ospedaliero e ha richiesto un trattamento specifico. Durante la fase aperta dello studio, in pazienti pediatrici trattati con teriflunomide sono stati segnalati ulteriori 2 casi di pancreatite (uno segnalato come evento grave, l’altro come evento non grave di lieve intensità) e un caso di pancreatite acuta grave (con pseudocisti). In due di questi 3 pazienti la pancreatite ha portato al ricovero ospedaliero. I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/o vomito, e questi pazienti presentavano livelli elevati di amilasi e lipasi nel siero. Tutti i pazienti sono guariti dopo l’interruzione del trattamento, l’applicazione di una procedura accelerata di eliminazione del farmaco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») e un trattamento specifico.

Effetti indesiderati segnalati più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti:

• La perdita di capelli (alopecia) è stata riportata nel 22,0% dei pazienti trattati con teriflunomide, rispetto al 12,3% nei pazienti trattati con placebo.
• Le infezioni sono state registrate nel 66,1% dei pazienti trattati con teriflunomide, rispetto al 45,6% nei pazienti trattati con placebo. Tra queste, nasofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori sono state segnalate più frequentemente durante il trattamento con teriflunomide.
• L’aumento della CPK è stato riportato nel 5,5% dei pazienti trattati con teriflunomide, rispetto allo 0% nei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi era associata a un’attività fisica documentata.
• La parestesia si è verificata nell’11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide, rispetto all’1,8% nei pazienti trattati con placebo.
• Il dolore addominale si è verificato nell’11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide, rispetto all’1,8% nei pazienti trattati con placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento.

Per la dose da 7 mg:

n. 28 (14×2): 14 compresse rivestite con film in un blister di alluminio; 2 blister confezionati in un astuccio tipo portafoglio; 1 astuccio tipo portafoglio inserito in una scatola di cartone.

Per la dose da 14 mg:

n. 28 (14×2): 14 compresse rivestite con film in un blister di alluminio; 2 blister confezionati in un astuccio tipo portafoglio; 1 astuccio tipo portafoglio inserito in una scatola di cartone.

n. 84 (14×6): 14 compresse rivestite con film in un blister di alluminio; 2 blister confezionati in un astuccio tipo portafoglio; 3 astucci tipo portafoglio inseriti in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Opella Healthcare International SAS

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, France