Obadzio®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku OBAĐIJO® (AUBAGIO®)

Skład:

substancja czynna: teriflunomid;

1 tabletka powlekana zawiera teriflunomidu 7 mg;

substancje pomocnicze: jądro tabletu: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształyczna, sód skrobioglikolan sodowy (typ A), stearyna magnezu; powłoka tabletu: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol, indygo karmin (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172).

1 tabletka powlekana zawiera teriflunomidu 14 mg;

substancje pomocnicze: jądro tabletu: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształyczna, sód skrobioglikolan sodowy (typ A), stearyna magnezu; powłoka tabletu: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol, indygo karmin (E 132).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki powlekane 7 mg: sześciokątne tabletki powlekane o barwie od bardzo jasnej, zielonkawo-bluślatnej do bladej, zielonkawo-bluślatnej, o średnicy 7,5 mm, z odbitą cyfrą „7” wskazującą zawartość substancji czynnej po jednej stronie oraz wytłoczonym logo firmy po drugiej stronie.

Tabletki powlekane 14 mg: pięciokątne tabletki powlekane o barwie bladej, błękitnej, o średnicy 7,5 mm, z odbitą cyfrą „14” wskazującą zawartość substancji czynnej po jednej stronie oraz wytłoczonym logo firmy po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Inhibitory dihydroorotatodehydrogenazy (DHODH). Teriflunomid.

Kod ATC L04AK02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Teriflunomid – środek immunomodulujący o właściwościach przeciwzapalnych, który selektywnie i odwracalnie hamuje mitochondrialny enzym dihydroorotat dehydrogenazę (DHODH), funkcjonalnie związaną z łańcuchem oddechowym. W wyniku tego hamowania teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację komórek szybko się dzielących, które wymagają de novo syntezy pirymidyn do swojego rozwoju. Dokładny mechanizm, dzięki któremu teriflunomid wywiera swój efekt terapeutyczny w stwardnieniu rozsianym (SR), nie jest w pełni poznany, ale jego działanie jest pośredniczone przez zmniejszenie liczby limfocytów.

Skutki farmakodynamiczne.

Układ odpornościowy. Wpływ na liczbę komórek immunokompetentnych we krwi: w badaniach kontrolowanych placebo teriflunomid w dawce 14 mg raz dziennie powodował lekkie zmniejszenie liczby limfocytów — średnio mniej niż o 0,3 × 10⁹/l — w pierwszych 3 miesiącach leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do końca terapii.

Potencjał wydłużenia interwału QT. W kontrolowanym placebo kompleksowym badaniu interwału QT, przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników, teriflunomid w średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjału wydłużania interwału QTcF w porównaniu z placebo: największa różnica między średnimi wartościami tego parametru pod wpływem teriflunomidu i placebo w odpowiednich momentach czasu wynosiła 3,45 ms, z górnym ograniczeniem 90% CI 6,45 ms.

Wpływ na funkcję kanalików nerkowych. W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych teriflunomidem obserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy o około 20–30% w porównaniu z grupą placebo. Średnie obniżenie stężenia fosforu w surowicy wynosiło około 10% w grupie teriflunomidu w porównaniu z placebo. Uważa się, że te efekty są związane ze zwiększeniem wydalania kanalikowego przez nerki i nie są powiązane ze zmianami funkcji kłębuszków.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Skuteczność leku Obadzio® została wykazana w dwóch badaniach kontrolowanych placebo – TEMSO i TOWER, w których oceniano działanie teriflunomidu w dawkach 7 mg i 14 mg raz dziennie u dorosłych pacjentów z nawrotowym stwardnieniem rozsianym (NSR).

W badaniu TEMSO ogółem 1088 pacjentów z NSR zostało zrandomizowanych do przyjmowania teriflunomidu w dawkach 7 mg (n = 366) lub 14 mg (n = 359), albo placebo (n = 363) przez okres trwający 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzoną diagnozę SR (na podstawie kryteriów McDonalda z 2001 roku) z przebiegiem nawrotowym, z postępem lub bez, oraz mieli co najmniej jeden zawał w roku poprzedzającym badanie lub co najmniej dwa zawały w ciągu dwóch lat poprzedzających badanie. W momencie włączenia do badania pacjenci mieli ≤ 5,5 punktu według Rozszerzonej Skali Oceny Stopnia Inwalidztwa (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Średni wiek uczestników badania wynosił 37,9 roku. U większości pacjentów rozpoznano stwardnienie rozsiane z przebiegiem nawrotowo-remisyjnym (91,5%), ale u niewielkiej podgrupy stwierdzono wtórnie postępujące (4,7%) lub postępujące nawrotowe stwardnienie rozsiane (3,9%). Średnia liczba nawrotów w ciągu roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, przy czym u 36,2% pacjentów na poziomie wyjściowym stwierdzono ogniska uszkodzenia kontrastujące gadoliną. Mediana punktów według skali EDSS na poziomie wyjściowym wynosiła 2,50, przy czym u 249 pacjentów (22,9%) liczba punktów według skali EDSS na poziomie wyjściowym była > 3,5. Średni czas trwania choroby od momentu pojawienia się pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie przyjmowała leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego w ciągu 2 lat poprzedzających włączenie do badania. Wyniki badania przedstawiono w tabeli 1.

Wyniki długoterminowej obserwacji, uzyskane w ramach przedłużonego badania długoterminowej oceny bezpieczeństwa u uczestników badania TEMSO (mediana całkowitego czasu trwania leczenia wynosiła około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku), nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych dotyczących bezpieczeństwa.

W badaniu TOWER ogółem 1169 pacjentów z NSR zostało zrandomizowanych do przyjmowania teriflunomidu w dawkach 7 mg (n = 408) lub 14 mg (n = 372), albo placebo (n = 389) przez okresy różnej długości, zakończone 48 tygodni po randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzoną diagnozę SR (na podstawie kryteriów McDonalda z 2005 roku) z przebiegiem nawrotowym, z postępem lub bez, oraz mieli co najmniej jeden zawał w roku poprzedzającym badanie lub co najmniej dwa zawały w ciągu dwóch lat poprzedzających badanie. W momencie włączenia do badania pacjenci mieli ≤ 5,5 punktu według Rozszerzonej Skali Oceny Stopnia Inwalidztwa (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Średni wiek uczestników badania wynosił 37,9 roku. U większości pacjentów rozpoznano stwardnienie rozsiane z przebiegiem nawrotowo-remisyjnym (97,5%), ale u niewielkiej podgrupy stwierdzono wtórnie postępujące (0,8%) lub postępujące nawrotowe stwardnienie rozsiane (1,7%). Średnia liczba nawrotów w ciągu roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Dane dotyczące obecności ognisk uszkodzenia kontrastowanych gadoliną na poziomie wyjściowym są niedostępne. Mediana punktów według skali EDSS na poziomie wyjściowym wynosiła 2,50, przy czym u 298 pacjentów (25,5%) liczba punktów według skali EDSS na poziomie wyjściowym była > 3,5. Średni czas trwania choroby od momentu pojawienia się pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie przyjmowała leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego w ciągu 2 lat poprzedzających włączenie do badania. Wyniki badania przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Główne wyniki dla zaleconej dawki (dane dla populacji pacjentów, którzy zostali zrandomizowani i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku [ITT])

**** p < 0,0001, *** p < 0,001, ** p < 0,01, * p < 0,05 w porównaniu z placebo

1TZ — ciężkość choroby: całkowity objętość ognisk uszkodzenia (T2 i T1, hipointensywnych) w mililitrach.

Skuteczność terapii u pacjentów z wysoką aktywnością choroby

W badaniu TEMSO zaobserwowano stabilny efekt leczenia w zakresie częstości nawrotów oraz tempa trwałego postępowania niepełnosprawności przez 3 miesiące w podgrupie pacjentów z wysoką aktywnością choroby (n = 127). Zgodnie z założeniami projektu badania wysoką aktywność choroby określono jako co najmniej 2 nawroty w ciągu 1 roku w obecności co najmniej jednego ogniska z kontrastem gadolinowym na MRI głowy. W badaniu TOWER nie przeprowadzono podobnej analizy podgrup, ponieważ dane MRI nie były uzyskiwane w tym badaniu. Brak danych dotyczących liczby pacjentów, u których nie zaobserwowano odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia interferonem beta (zazwyczaj nie krótszy niż 1 rok leczenia), którzy mieli co najmniej 1 nawrót w poprzednim roku podczas leczenia oraz u których na MRI głowy stwierdzono co najmniej 9 ognisk hipointensywnych w trybie T2 lub co najmniej 1 ognisko z kontrastem gadolinowym, a także brak danych dotyczących liczby pacjentów, u których częstość nawrotów w roku poprzedzającym badanie nie zmieniła się lub wzrosła w porównaniu z poprzednimi 2 latami.

Badanie TOPIC było podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, w którym oceniano terapię teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg raz dziennie przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym objawem klinicznym procesu demielinizacyjnego (średni wiek pacjentów wynosił 32,1 roku). Pierwotnym punktem końcowym był czas do wystąpienia drugiego epizodu klinicznego (nawrotu). Łącznie 618 pacjentów zostało zrandomizowanych do przyjmowania teriflunomidu w dawkach 7 mg (n = 205) lub 14 mg (n = 216) albo placebo (n = 197). Ryzyko wystąpienia drugiego epizodu klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie placebo i 24,0% w grupie teriflunomidu w dawce 14 mg (stosunek ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38–0,87, p = 0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teriflunomidu w postaci nawrotowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego (RRSR), w tym na wczesnym etapie RRSR z pierwszym objawem klinicznym procesu demielinizacyjnego i rozproszeniem ognisk uszkodzenia w MRI w czasie i lokalizacji.

Skuteczność teriflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnej aplikacji interferonu beta-1a (w zalecanej dawce — 44 μg trzy razy w tygodniu) u 324 pacjentów w badaniu (TENERE) z minimalnym okresem leczenia 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Pierwotnym punktem końcowym był ryzyko niepowodzenia terapii (potwierdzony nawrót lub ostateczne zakończenie leczenia badanym lekiem — zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej). Liczba pacjentów, u których ostatecznie zakończono leczenie badanym lekiem, w grupie teriflunomidu 14 mg wyniosła 22 na 111 pacjentów (19,8%), a przyczynami były działania niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), inne przyczyny (4,5%) oraz niemożność kontynuacji obserwacji pacjenta (0,9%). Liczba pacjentów, u których ostatecznie zakończono leczenie badanym lekiem, w grupie podskórnej aplikacji interferonu beta-1a wyniosła 30 na 104 pacjentów (28,8%), a przyczynami były działania niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inne przyczyny (4,8%) oraz niezgodność z protokołem badania (1%). W zakresie pierwotnego punktu końcowego zastosowanie teriflunomidu w dawce 14 mg/dobę nie wykazało przewagi nad zastosowaniem interferonu beta-1a: odsetek pacjentów z niepowodzeniem terapii po 96 tygodniach, obliczony metodą Kaplana-Meiera, wyniósł 41,1% w porównaniu do 44,4% (w grupie teriflunomidu 14 mg w porównaniu z grupą interferonu beta-1a, p = 0,595).

Populacja pediatryczna

Dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z nawrotowo-remisyjnym SM, w którym oceniano stosowanie teriflunomidu raz dziennie (dawki skorygowane w celu osiągnięcia wpływu równoważnego wpływowi dawki 14 mg u dorosłych) przez okres 96 tygodni, z następującym otwartym, rozszerzonym badaniem. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej 1 nawrót w ciągu 1 roku lub co najmniej 2 nawroty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Badania neurologiczne przeprowadzano podczas skriningu i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania, a także podczas wizyt poza harmonogramem w przypadku podejrzenia nawrotu. Pacjentów z nawrotem klinicznym lub wysoką aktywnością w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub postępujących ognisk T2-ważonych w dwóch kolejnych skanach) przekazywano do otwartego, rozszerzonego badania przed upływem 96 tygodnia w celu zapewnienia aktywnej terapii. Pierwotnym punktem końcowym był czas do pierwszego nawrotu klinicznego po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzenia nawrotu klinicznego lub wysokiej aktywności w badaniu MRI, zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej, był wcześniej zdefiniowany jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno kryteria kliniczne, jak i MRI odpowiadające warunkom przejścia do otwartego, rozszerzonego badania.

Łącznie 166 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do przyjmowania teriflunomidu (n = 109) lub placebo (n = 57). W momencie włączenia do badania wskaźnik w Skali Rozszerzonej Oceniającej Stopień Niepełnosprawności (Expanded Disability Status Scale, EDSS) u pacjentów wynosił ≤ 5,5 punktu; średni wiek uczestników badania wynosił 14,6 roku; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średnia długość trwania choroby od czasu postawienia diagnozy wynosiła 1,4 roku; a średnia liczba ognisk T1-ważonych z kontrastem gadolinowym wykrytych w badaniu MRI wynosiła 3,9 ogniska w momencie rozpoczęcia badania. Wszyscy pacjenci mieli nawrotowo-remisyjne SM ze średnią wartością EDSS 1,5 w momencie rozpoczęcia badania. Średni czas leczenia wynosił 362 dni w grupie placebo i 488 dni w grupie teriflunomidu. Przejście z okresu podwójnie ślepego do otwartej terapii z powodu wysokiej aktywności w badaniu MRI następowało częściej, niż się spodziewano, a także częściej i wcześniej w grupie placebo niż w grupie teriflunomidu (26% w grupie placebo, 13% w grupie teriflunomidu).

Teriflunomid zmniejszał ryzyko nawrotu klinicznego o 34% w porównaniu z placebo, co nie było istotne statystycznie (p = 0,29) (tabela 2). W z góry zdefiniowanej analizie wrażliwości teriflunomid osiągnął istotne statystycznie zmniejszenie łącznego ryzyka nawrotu klinicznego lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p = 0,04) (tabela 2).

Teriflunomid istotnie zmniejszył liczbę nowych i postępujących ognisk T2-ważonych o 55% (p = 0,0006) (analiza retrospektywna skorygowana również do wartości wyjściowych T2: 34%, p = 0,0446), a także liczbę ognisk T1-ważonych z kontrastem gadolinowym w skanie o 75% (p <0,0001) (tabela 2).

Tabela 2

Kliniczne i MRI wyniki badania EFC11759/TERIKIDS

Europejska Agencja Leków zwolniła producenta z obowiązku przedłożenia wyników badań stosowania leku Obadzio® u dzieci w wieku od urodzenia do mniej niż 10 lat w leczeniu stwardnienia rozsianego (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawarte są w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka .

Wchłanianie.

Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu po wielokrotnym doustnym podawaniu teriflunomidu wynosi od 1 do 4 godzin po dawce; biodostępność leku jest wysoka (około 100%).

Żywność nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę teriflunomidu.

Na podstawie średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki (PopFK) z wykorzystaniem danych od zdrowych ochotników i pacjentów z SR, stężenie równowagowe osiągane jest powoli (w przybliżeniu przez 100 dni, 3,5 miesiąca do osiągnięcia 95% stężenia równowagowego), a obliczone stosunek akumulacji AUC wynosi około 34.

Rozkład.

Teriflunomid w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%), najprawdopodobniej z albuminą, i rozprowadza się głównie w osoczu. Objętość rozkładu po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym wynosi 11 l. Jednak ta wartość jest najprawdopodobniej zaniżona, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczny rozkład do narządów.

Biodegradacja

Teriflunomid jest umiarkowanie metabolizowany i jest jedynym związkiem wykrywalnym w osoczu. Główną drogą biotransformacji teriflunomidu jest hydroliza; mniej istotna droga to utlenianie. Drobne szlaki metaboliczne obejmują utlenianie, N-acetylowanie i koniugację z siarczanem.

Eliminacja.

Teriflunomid wydzielany jest głównie do przewodu pokarmowego z żółcią w postaci niezmienionej substancji czynnej, najprawdopodobniej poprzez bezpośrednią sekrecję. Teriflunomid jest substratem efluksem transportera BCRP, który może uczestniczyć w bezpośredniej sekrecji. W ciągu 21 dnia 60,1% podanej dawki wydala się z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po procedurze przyspieszonego wydalania z użyciem cholestyraminy wydala się dodatkowo 23,1% (głównie z kałem). Na podstawie indywidualnego przewidywania parametrów farmakokinetycznych z wykorzystaniem modelu PopFK teriflunomidu, u zdrowych ochotników i pacjentów z SR mediana okresu półtrwania końcowego (t1/2z) po wielokrotnym przyjmowaniu leku w dawce 14 mg wynosiła około 19 dni. Po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym całkowity klirens teriflunomidu wynosi 30,5 ml/godz.

Procedura przyspieszonego wydalania: cholestyramina i węgiel aktywowany.

Wydalanie teriflunomidu z krążenia można przyspieszyć, stosując cholestyraminę lub węgiel aktywowany, które według przypuszczeń blokują procesy resorpcji w jelitach. Stężenia teriflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury przyspieszonego wydalania teriflunomidu z podawaniem 8 g cholestyraminy trzy razy dziennie, 4 g cholestyraminy trzy razy dziennie lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy dziennie po zakończeniu leczenia teriflunomidem wykazały skuteczność tych schematów w przyspieszeniu wydalania teriflunomidu, zapewniając zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu o ponad 98%; przy czym cholestyramina działała szybciej niż węgiel aktywowany. Po odstawieniu teriflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy dziennie stężenia teriflunomidu w osoczu zmniejszyły się o 52% na końcu dnia 1, o 91% na końcu dnia 3, o 99,2% na końcu dnia 7 i o 99,9% na końcu dnia 11. Wybór jednej z tych trzech procedur przyspieszonego wydalania leku zależy od tolerancji pacjenta. Jeśli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy dziennie jest źle tolerowana, można podać cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy dziennie. Alternatywnie można stosować węgiel aktywowany (te 11 dni nie muszą być koniecznie kolejne, jeśli nie ma potrzeby szybkiego obniżenia stężenia teriflunomidu w osoczu).

Liniowość/nieliniowość.

Ekspozycja systemowa po doustnym przyjmowaniu teriflunomidu w dawkach od 7 do 14 mg wzrasta proporcjonalnie do dawki.

Charakterystyki w określonych grupach pacjentów.

Pacjenci płci męskiej/żeńskiej, pacjenci starsi. Na podstawie analizy PopFK u zdrowych ochotników i pacjentów z SR wykryto kilka indywidualnych czynników zmienności farmakokinetyki leku: wiek, masa ciała, płeć, pochodzenie rasowe oraz poziomy albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników na farmakokinetykę leku pozostaje jednak ograniczony (≤ 31%).

Niewydolność wątroby. Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na farmakokinetykę teriflunomidu. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Jednak teriflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. Ciężkie zaburzenie funkcji nerek nie wpływa na farmakokinetykę teriflunomidu. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z lekkim, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Dzieci

U dzieci o masie ciała powyżej 40 kg otrzymujących 14 mg na dobę stężenie równowagowe znajdowało się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów otrzymujących ten sam schemat dawkowania.

U pacjentów w wieku dziecięcym o masie ciała ≤ 40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (na podstawie ograniczonych danych klinicznych i modelowania) prowadziło do stężenia równowagowego w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów otrzymujących 14 mg raz na dobę.

Obserwowane indywidualne minimalne stężenia równowagowe były bardzo zmienne, jak to zaobserwowano również u dorosłych pacjentów z SR.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Toxyczność powtarzanych dawek

Po wielokrotnym doustnym podawaniu teriflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres do 3, 6 i 12 miesięcy odpowiednio ustalono, że głównymi narządami docelowymi toksyczności leku były szpik kostny czerwony, narządy limfatyczne, jama ustna/przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Obserwowano również objawy oksydacyjnego wpływu na erytrocyty. Anemia, zmniejszenie liczby płytek krwi oraz efekty ze strony układu odpornościowego, w tym leukopenia, limfopenia i infekcje wtórne, były związane z wpływem na szpik kostny czerwony i/lub narządy limfatyczne. Większość efektów jest odzwierciedleniem podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne i odpowiednio na efekty toksyczne teriflunomidu niż człowiek. W związku z tym u zwierząt efekty toksyczne leku obserwowano przy poziomach ekspozycji równoważnych lub niższych niż u człowieka przy zastosowaniu dawek terapeutycznych.

Potencjał genotoksyczny i kancerogenny

Teriflunomid nie był mutagenny in vitro ani klastogenny in vivo. Klastogenność wykryta in vitro była uznawana za efekt pośredni związany z dysbalansem puli nukleotydów wynikającym z farmakologicznych efektów hamowania DHODH. Drobny metabolit TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował mutagenność i klastogenność in vitro, ale nie in vivo.

Nie wykazano oznak kancerogenności leku u szczurów i myszy.

Toxyczność rozrodcza

Nie zaobserwowano zmian płodności u szczurów, pomimo niepożądanych efektów teriflunomidu na narządy rozrodcze samców, w tym zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed skrzyżowaniem z intaktywnymi samicami, nie zaobserwowano wad zewnętrznych rozwoju. Teriflunomid był embriotoksyczny u szczurów i królików przy dawkach mieszczących się w zakresie terapeutycznym dla człowieka. Po podaniu teriflunomidu ciężarnym samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji zaobserwowano również niepożądane działanie na potomstwo. Ryzyko embriofetalnej toksyczności w wyniku przyjmowania teriflunomidu przez ojca dziecka uważa się za niskie. Oczekuje się, że przewidywana ekspozycja osocza u kobiet w wyniku przeniesienia leku przez nasienie pacjenta otrzymującego leczenie, będzie 100-krotnie niższa niż ekspozycja osocza po doustnym przyjęciu 14 mg teriflunomidu.

Toxyczność u zwierząt młodych

U młodych szczurów, które otrzymywały teriflunomid doustnie przez 7 tygodni od odstawienia od karmienia piersią do osiągnięcia dojrzałości, nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, zdolność uczenia się i pamięć, aktywność ruchową, rozwój płciowy ani płodność. Niepożądane zjawiska obejmowały anemię, zmniejszenie wrażliwości limfatycznej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnej od limfocytów T oraz znaczne zmniejszenie stężenia IgM i IgG, co ogólnie zgadzało się z obserwacjami w badaniach toksyczności z powtarzanym podawaniem u dorosłych szczurów. Jednak zwiększenie liczby limfocytów B, które zaobserwowano u młodych szczurów, nie występowało u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy jest nieznane, ale wykazano pełną odwracalność tego zjawiska, podobnie jak większości innych obserwacji. Ze względu na wysoką wrażliwość zwierząt na teriflunomid młode psy były narażone na niższe poziomy niż dzieci przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka (MRDH).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Obadzio® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci w wieku od 10 lat z przebiegiem rzutowo-remisyjnym stwardnienia rozsianego (SR) (w sekcji „Farmakodynamika” zawarta jest ważna informacja dotycząca populacji pacjentów, u których ustalono skuteczność leczenia).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Puga).

Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia teriflunomidem i po jego zakończeniu, dopóki stężenie leku we krwi pozostaje wyższe niż 0,02 mg/l (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem leczenia (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężkie stanu immunodeficytowe, np. zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS).

Istotne zaburzenia funkcji szpiku kostnego czerwonego lub istotna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia.

Ciężka aktywna infekcja, do czasu wyzdrowienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek wymagające dializy, ponieważ doświadczenie kliniczne z zastosowania leku w takich warunkach jest obecnie niewystarczające.

Ciężkie hipoproteinemie, np. w zespole nerczycowym.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych substancji na teriflunomid wynikający z interakcji farmakokinetycznej.

Główną drogą biotransformacji teriflunomidu jest hydroliza, mniej istotną – utlenianie.

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) i transporterów. W przypadku jednoczesnego wielokrotnego podawania (600 mg raz dziennie przez 22 dni) ryfampicyny (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), która jest również induktorem transporterów efluksowych białka glikoproteiny P [P-gp] oraz białka oporności raka piersi [breast cancer resistant protein, BCRP], oraz stosowania teriflunomidu (jednorazowa dawka 70 mg) zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid o około 40%. Ryfampicynę oraz inne znane silne induktory CYP i transporterów, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ziele św. Jana, należy stosować z ostrożnością podczas leczenia teriflunomidem.

Cholestyramina lub węgiel aktywowany. Zaleca się, aby cholestyraminy ani węgla aktywowanego nie przepisywać pacjentom otrzymującym teriflunomid, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego obniżenia stężenia teriflunomidu we krwi, z wyjątkiem przypadków, gdy pożądane jest przyspieszone wydalanie leku z organizmu. Uważa się, że mechanizm tego efektu wynika z przerwania enterohepatalnej recyrkulacji teriflunomidu i/lub dializy przewodu pokarmowego teriflunomidu.

Wpływ teriflunomidu na inne substancje wynikający z interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ teriflunomidu na substraty CYP2C8: repaglinid. Po wielokrotnym podawaniu teriflunomidu zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7 i 2,4-krotnie), co wskazuje na działanie hamujące teriflunomidu na CYP2C8 in vivo. W związku z tym leki, których metabolizm jest pośredniczony przez enzym CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rosiglitazon, należy stosować z ostrożnością podczas leczenia teriflunomidem.

Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: 0,03 mg etynylowej estradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu. Po wielokrotnym podawaniu teriflunomidu zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC0-24 etynylowej estradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54-krotnie) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41-krotnie). Choć nie przewiduje się niepożądanego wpływu tej interakcji z teriflunomidem na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, należy ją uwzględnić przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego lub doborze jego dawki przy stosowaniu w połączeniu z teriflunomidem.

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeina. Po wielokrotnym podawaniu teriflunomidu zaobserwowano spadek średnich wartości Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co wskazuje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. W związku z tym leki, których metabolizm jest pośredniczony przez enzym CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tizanidyna), należy stosować z ostrożnością podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych leków.

Wpływ teriflunomidu na warfarynę. Po wielokrotnym podawaniu teriflunomidu nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest ani inhibitorem, ani induktorem CYP2C9. Jednak przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu i warfaryny zaobserwowano spadek maksymalnego międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o 25% w porównaniu z monoterapią warfaryną. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny z teriflunomidem zaleca się staranne kontrolowanie i monitorowanie INR.

Wpływ teriflunomidu na substraty transportera organicznych anionów 3 (OAT3). Po wielokrotnym podawaniu teriflunomidu zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54-krotnie), co wskazuje na działanie hamujące teriflunomidu na OAT3 in vivo. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym przepisywaniu teriflunomidu i substratów OAT3, takich jak cefaklor, benzylpenicylina, cyfrofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cyklosporyna, metotreksat, zidowudyna.

Wpływ teriflunomidu na substraty BCRP i/lub polipeptydowych transporterów organicznych anionów B1 i B3 (OATP1B1/B3). Po wielokrotnym podawaniu teriflunomidu zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC rosuvastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51-krotnie). Jednak nie zaobserwowano żadnego istotnego wpływu tego zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę we krwi na aktywność reduktazy HMG-CoA (hydroksymetyloglutarylo-koenzym A). Przy jednoczesnym przepisywaniu z teriflunomidem zaleca się zmniejszenie dawki rosuvastatyny o 50%. Jednoczesne stosowanie z teriflunomidem innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz transporterów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. simwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna), wymaga ostrożności. Pacjentów należy starannie monitorować pod kątem wystąpienia objawów nadmiernych stężeń tych leków we krwi i rozważyć możliwość zmniejszenia ich dawek.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ten lek zawiera sodową sól krochmalu glikolowego (typ A). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Monitorowanie

Przed leczeniem.

Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić następujące parametry:

• ciśnienie tętnicze;
• poziom alaninotransaminazy/surowicowej glutaminianowo-pirogronianowej transaminazy (ALT/SGPT);
• rozwinięty ogólny obraz krwi, w tym wzór leukocytarny oraz oznaczenie stężenia płytek krwi.

Podczas leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry:

• ciśnienie tętnicze (okresowo kontrolować);
• poziom alaninotransaminazy/surowicowej glutaminianowo-pirogronianowej transaminazy (ALT/SGPT). Enzymy wątrobowe należy oceniać co najmniej co cztery tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie regularnie po tym okresie. Wskazane jest rozważenie dodatkowego monitorowania w przypadkach, gdy lek Obadzio® jest przepisywany pacjentom z istniejącymi chorobami wątroby, w połączeniu z innymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami lub gdy wystąpią objawy kliniczne, takie jak niewyjaśniona nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, anoreksja lub żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu. Enzymy wątrobowe należy oceniać co dwa tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i co najmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. W przypadku wzrostu stężenia ALT (SGPT) 2–3 razy powyżej górnej granicy normy, monitorowanie należy prowadzić co tydzień;
• podczas leczenia należy wykonywać rozwinięty ogólny obraz krwi ze względu na pojawienie się objawów (np. infekcji).

Procedura przyspieszonego wydalania.

Teriflunomid powoli wydala się z osocza krwi. Bez stosowania procedury przyspieszonego wydalania, średnio potrzeba 8 miesięcy, aby osiągnąć stężenia plazmowe poniżej 0,02 mg/l, choć z uwagi na indywidualną zmienność klirensu substancji czynnej, proces ten może trwać do 2 lat. Procedurę przyspieszonego wydalania można stosować w dowolnym czasie po zakończeniu przyjmowania teriflunomidu (patrz szczegółowy opis procedury w sekcjach „Farmakokinetyka” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wpływ na wątrobę. U pacjentów przyjmujących teriflunomid obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Takie podwyższenie występuje głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

Podczas leczenia teriflunomidem odnotowano przypadki uszkodzenia wątroby lekowego (UWL), które czasem stanowiły zagrożenie dla życia. W większości przypadków UWL rozwijało się w ciągu kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ale UWL może również wystąpić przy długotrwałym stosowaniu teriflunomidu.

Ryzyko podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych i UWL podczas leczenia teriflunomidem może być wyższe u pacjentów z istniejącymi uszkodzeniami wątroby, przy współistniejącym leczeniu innymi hepatotoksycznymi lekami i/lub nadużywaniu alkoholu. Dlatego należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów i objawów uszkodzenia wątroby.

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie teriflunomidem i rozpocząć procedurę przyspieszonego wydalania leku. Należy rozważyć możliwość odstawienia teriflunomidu, jeśli potwierdzono podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych ponad 3-krotnie w porównaniu z GGN.

W przypadku przerwania leczenia należy przeprowadzać badania wątrobowe aż do normalizacji poziomu transaminaz.

Hipoproteinemia

Ponieważ teriflunomid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami i ponieważ wiązanie zależy od stężenia albuminy, oczekuje się podwyższenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomid nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.

Wpływ na ciśnienie tętnicze. W trakcie leczenia teriflunomidem może dojść do podwyższenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy sprawdzić poziom ciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem oraz okresowo w dalszym ciągu. Podwyższone ciśnienie tętnicze wymaga odpowiedniego leczenia przed i podczas terapii teriflunomidem.

Infekcje. U pacjentów z ciężkimi, aktywnymi infekcjami należy odłożyć rozpoczęcie terapii teriflunomidem do czasu wyzdrowienia.

W badaniach placebo-kontrolowanych nie zaobserwowano zwiększenia częstości infekcji poważnych podczas leczenia teriflunomidem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jednakże, biorąc pod uwagę immunomodulacyjny efekt teriflunomidu, w przypadku rozwoju u pacjenta ciężkiej infekcji należy rozważyć wstrzymanie leczenia lekiem Obadzio® i ponownie ocenić jego korzyści i ryzyko przed wznowieniem terapii. Ze względu na długi okres półtrwania leku, można rozważyć możliwość przyspieszonego wydalania za pomocą cholestryraminy lub węgla aktywnego.

Pacjentów przyjmujących Obadzio® należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o objawach infekcji. Pacjentom z aktywnymi lub przewlekłymi infekcjami nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Obadzio® do usunięcia infekcji.

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u pacjentów z ukrytą gruźlicą jest obecnie nieznane, ponieważ w badaniach klinicznych oceniających lek nie przeprowadzono systematycznego badania przesiewowego na obecność gruźlicy. Pacjentom, u których uzyskano pozytywne wyniki badania przesiewowego na gruźlicę, zaleca się leczenie zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem terapii.

Reakcje oddechowe.

W okresie po rejestracji leku zgłaszano przypadki rozwoju choroby płuc międzywistowatej (CPL) i nadciśnienia płucnego podczas stosowania teriflunomidu.

To ryzyko może być wyższe u pacjentów z wywiadem CPL.

CPL może rozwijać się gwałtownie w dowolnym momencie podczas terapii i może mieć różne objawy kliniczne.

CPL może prowadzić do skutku śmiertelnego. Pojawienie się lub nasilenie istniejących objawów płucnych, takich jak trwały kaszel i duszność, może stanowić podstawę do odstawienia terapii i dalszej diagnostyki, jeśli jest to wskazane. W razie konieczności przerwania leczenia lekiem należy rozważyć celowość wykonania procedury przyspieszonego wydalania.

Wpływ na hematopoezę. Obserwowano zmniejszenie liczby leukocytów średnio o mniej niż 15% w stosunku do poziomu wyjściowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jako środek zapobiegawczy tuż przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać wyniki rozwiniętego ogólnego obrazu krwi, w tym z wzorem leukocytarnym i oznaczeniem stężenia płytek krwi, oraz wykonywać rozwinięty ogólny obraz krwi podczas terapii ze względu na objawy kliniczne i objawy (np. w przypadku rozwoju infekcji).

U pacjentów z istniejącą anemią, leukopenią i/lub trombocytopenią, a także u pacjentów z zaburzeniem funkcji szpiku kostnego lub z ryzykiem zahamowania funkcji szpiku kostnego, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń hematopoezy. W przypadku wystąpienia takich efektów należy rozważyć celowość zastosowania procedury przyspieszonego wydalania (patrz wyżej „Procedura przyspieszonego wydalania”) w celu obniżenia poziomu teriflunomidu w osoczu krwi.

W przypadku rozwoju ciężkich reakcji hematologicznych, w tym pancytopenii, należy odstawić lek Obadzio® i wszystkie współistniejące środki mielosupresyjne oraz rozważyć celowość zastosowania procedury przyspieszonego wydalania teriflunomidu.

Reakcje skórne. W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki ciężkich, czasem śmiertelnych reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermy, a także reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS) podczas przyjmowania leku Obadzio®.

Jeśli u pacjenta wystąpią reakcje skórne i/lub błon śluzowych (np. owrzodzenie jamy ustnej), które są podejrzane o rozwój ciężkiej, uogólnionej, poważnej reakcji skórnej (zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznej nekrolizy epidermy – zespołu Lyella lub reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi), należy odstawić teriflunomid i wszystkie inne leki, które mogą być z tym powiązane, oraz natychmiast rozpocząć procedurę przyspieszonego wydalania. W takich przypadkach nie można ponownie przepisywać pacjentom teriflunomidu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano o nowym początku łuszczycy (w tym ropnej) i nasileniu istniejącej łuszczycy podczas stosowania teriflunomidu. Odstawienie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonego wydalania leku można rozważyć z uwzględnieniem choroby pacjenta i historii choroby.

Neuropatia obwodowa. Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących lek Obadzio® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U większości pacjentów po odstawieniu leku Obadzio® obserwowano poprawę stanu. Jednakże odnotowano znaczną zmienność ostatecznych skutków tej reakcji niepożądanej, tj. u niektórych pacjentów neuropatia całkowicie ustępowała, a u innych pacjentów pozostawała trwała objawowość. Jeśli u pacjenta podczas przyjmowania leku Obadzio® rozwija się potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć celowość odstawienia leczenia lekiem Obadzio® i wykonania procedury przyspieszonego wydalania.

Szczepienia. Dwa badania kliniczne wykazały, że szczepienie inaktywowanym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem czułym (powtórne szczepienie) było bezpieczne i skuteczne podczas leczenia lekiem Obadzio®. Stosowanie żywych osłabionych szczepionek może powodować ryzyko infekcji i dlatego należy go unikać.

Leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Ponieważ leflunomid jest związkiem-precynerem teriflunomidu, jednoczesne stosowanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane.

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu SM nie było badane. Badania dotyczące bezpieczeństwa leku, w których teriflunomid był przyjmowany jednocześnie z interferonem beta lub z octanem glatyrameru przez okres do jednego roku, nie wykazały żadnych specyficznych problemów związanych z bezpieczeństwem, jednak obserwowano wyższą częstość działań niepożądanych w porównaniu z monoterapią teriflunomidem. Długoterminowe bezpieczeństwo takich kombinacji w leczeniu stwardnienia rozsianego nie jest obecnie ustalone.

Przejście z Obadzio® na inny lek lub z innego leku na Obadzio®. Ze względu na dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania teriflunomidu z interferonem beta lub z octanem glatyrameru, nie ma potrzeby zachowania okresu oczekiwania w przypadku rozpoczęcia terapii teriflunomidem po stosowaniu interferonu beta lub octanu glatyrameru lub w przypadku rozpoczęcia terapii interferonem beta lub octanem glatyrameru po stosowaniu teriflunomidu.

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, w przypadku rozpoczęcia terapii lekiem Obadzio® bezpośrednio po odstawieniu natalizumabu w ciągu 2–3 miesięcy może wystąpić jednoczesna obecność tych dwóch leków we krwi i, jako konsekwencja, jednoczesne działanie ich efektów immunologicznych. Z tego powodu należy ostrożnie przełączać pacjentów z terapii natalizumabem na terapię lekiem Obadzio®.

Ze względu na okres półtrwania fingolimodu, po odstawieniu fingolimodu konieczny jest 6-tygodniowy okres bez leczenia w celu jego wydalenia z krążenia i 1–2-miesięczny okres, aby poziom limfocytów powrócił do normy. Rozpoczęcie leczenia lekiem Obadzio® w tym czasie spowoduje jednoczesną obecność teriflunomidu i fingolimodu we krwi. Może to prowadzić do addytywnego wpływu na układ odpornościowy, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności.

U pacjentów z SM po wielokrotnym stosowaniu teriflunomidu w dawce 14 mg mediana okresu terminalnego półtrwania (t1/2z) wynosiła około 19 dni. Jeśli podjęto decyzję o przerwaniu terapii lekiem Obadzio®, rozpoczęcie leczenia innym środkiem w ciągu 5 okresów półtrwania (co stanowi około 3,5 miesiąca, choć u niektórych pacjentów może być dłuższe) spowoduje jednoczesne obecność teriflunomidu i tego środka we krwi. Może to prowadzić do addytywnego wpływu na układ odpornościowy, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności.

Dzieci

Zapalenie trzustki. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w niektórych przypadkach ostrego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty. Ci pacjenci mieli podwyższone stężenia amylazy i lipazy w surowicy krwi. Czas wystąpienia takich objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zmierzyć poziom enzymów trzustkowych i inne odpowiednie badania laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać przyjmowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonego wydalania leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Laktoza. Ponieważ tabletki Obadzio® zawierają laktozę, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy saamskiej lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Wpływ na wyniki oznaczania poziomu wapnia jonizowanego

Podczas oznaczania poziomu wapnia jonizowanego podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) mogą być uzyskiwane fałszywie niskie wartości, w zależności od typu używanego analizatora do oznaczania wapnia jonizowanego (np. przy użyciu analizatora gazów krwiowych). W związku z tym u pacjentów otrzymujących leflunomid lub teriflunomid należy rozważyć wiarygodność uzyskanych obniżonych poziomów wapnia jonizowanego. W przypadku wątpliwych wyników oznaczania zaleca się oznaczenie stężenia wapnia w surowicy krwi z korektą ogólnego poziomu albuminy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie u mężczyzn. Ryzyko toksyczności embrionalno-płodowej w wyniku przyjmowania teriflunomidu przez ojca dziecka uważa się za niskie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Ciąża. Teriflunomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Dane dowodowe dotyczące stosowania teriflunomidu u ciężarnych kobiet są obecnie ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ leku na funkcję rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku stosowania w czasie ciąży teriflunomid może prowadzić do poważnych wad wrodzonych.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem i po jego zakończeniu, aż do czasu, gdy stężenie teriflunomidu w osoczu krwi będzie niższe niż 0,02 mg/l. W tym okresie kobiety powinny omawiać ze swoim lekarzem wszelkie plany dotyczące odstawienia antykoncepcji lub zmiany metody antykoncepcji. Dziewczynki i/lub rodziców/opiekunów dziewcząt należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem, gdy u dziewczynki leczonej lekiem Obadzio® rozpocznie się menstruacja. Nowym pacjentkom zdolnym do zajścia w ciążę należy przeprowadzać konsultacje dotyczące antykoncepcji i potencjalnego ryzyka dla płodu. Należy rozważyć możliwość skierowania do ginekologa.

Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku opóźnienia rozpoczęcia menstruacji lub podejrzenia ciąży powinna przerwać przyjmowanie leku Obadzio® i natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu wykonania testu ciążowego, a w przypadku pozytywnego wyniku tego testu lekarz i pacjentka powinni omówić ryzyko dla ciąży. Istnieje prawdopodobieństwo, że szybkie obniżenie poziomu teriflunomidu we krwi poprzez zastosowanie procedury przyspieszonego wydalania opisanej poniżej, przy pierwszych objawach opóźnienia menstruacji może zmniejszyć ryzyko dla płodu.

Kobietom otrzymującym leczenie teriflunomidem, które chcą zajść w ciążę, należy odstawić lek, a zaleca się zastosowanie procedury przyspieszonego wydalania w celu szybszego osiągnięcia stężenia poniżej 0,02 mg/l (patrz poniżej).

Jeśli procedura przyspieszonego wydalania nie jest stosowana, można oczekiwać, że stężenia teriflunomidu w osoczu krwi będą pozostawać powyżej 0,02 mg/l przez średnio 8 miesięcy, jednak niektórzy pacjenci mogą potrzebować do 2 lat, aby osiągnąć poziom stężenia plazmowego poniżej 0,02 mg/l. W związku z tym konieczne jest oznaczenie stężenia teriflunomidu w osoczu krwi przed rozpoczęciem prób zajścia w ciążę. Po oznaczeniu stężenia teriflunomidu w osoczu krwi poniżej 0,02 mg/l, jego stężenie plazmowe należy ponownie oznaczyć po okresie co najmniej 14 dni.

Jeśli wyniki obu badań stężenia plazmowego są poniżej 0,02 mg/l, nie przewiduje się żadnego ryzyka dla płodu.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących testowania próbki krwi w celu oznaczenia tego parametru należy kontaktować się z właścicielem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub z jego lokalnymi przedstawicielami (patrz sekcja „Producent”).

Procedura przyspieszonego wydalania

Po zakończeniu leczenia teriflunomidem:

• przepisać cholestryraminę 8 g trzy razy dziennie przez okres 11 dni lub stosować cholestryminę 4 g trzy razy dziennie, jeśli cholestrymina 8 g trzy razy dziennie jest źle tolerowana przez pacjenta;
• jako alternatywę przepisać 50 g proszku węgla aktywnego co 12 godzin przez okres 11 dni.

Jednak po każdej z procedur przyspieszonego wydalania konieczne jest potwierdzenie poprzez wykonanie dwóch oddzielnych testów z odstępem co najmniej 14 dni oraz zachowanie okresu oczekiwania długości półtora miesiąca między pierwszym uzyskaniem wyniku oznaczenia stężenia plazmowego poniżej 0,02 mg/l a zapłodnieniem.

Zarówno cholestrymina, jak i proszek węgla aktywnego mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów w taki sposób, że przy stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych nie można zagwarantować skutecznej antykoncepcji podczas procedury przyspieszonego wydalania za pomocą cholestryminy lub proszku węgla aktywnego. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie teriflunomidu z mlekiem matki. W związku z tym kobiety karmiące piersią nie powinny stosować teriflunomidu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niepłodność. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Chociaż nie uzyskano odpowiednich danych dla człowieka, nie przewiduje się wpływu leku na płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Wpływ leku Obadzio® na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn jest nieobecny lub nieznaczny. W przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, które były rejestrowane podczas stosowania leflunomidu (związku-precynera teriflunomidu), może pogarszać się zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i odpowiedniej szybkości reakcji. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Wszystkie nieużywane leki lub ich pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod opieką lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie.

Dorośli

Zalecana dawka Obadzio® wynosi 14 mg doustnie jeden raz dziennie.

Dzieci (od 10 roku życia)

Dla dzieci (od 10 roku życia) zalecana dawka zależy od masy ciała:

• dzieci o masie ciała > 40 kg: 14 mg jeden raz dziennie,
• dzieci o masie ciała ≤ 40 kg: 7 mg jeden raz dziennie.

Dzieciom, które osiągnęły stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy przejść na dawkę 14 mg jeden raz dziennie.

Tabletki należy połykać całkowicie, popijając niewielką ilością wody. Tabletki powlekane powłoką otaczającą można przyjmować niezależnie od posiłku.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Obadzio® należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku w tej populacji pacjentów.

Niewydolność nerek. Korekty dawki nie należy stosować u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek, którzy nie są poddawani dializie.

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek poddawani dializie nie byli oceniani. Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej populacji pacjentów (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Niewydolność wątroby. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki leku. Teriflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Obadzio® u dzieci poniżej 10 roku życia nie są obecnie ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. Doświadczenia przedawkowania teriflunomidu lub związanego z nim zatrucia u ludzi nie stwierdzono. Teriflunomid w dawce 70 mg dziennie podawano przez 14 dni zdrowym ochotnikom. Reakcje niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

Leczenie. W przypadku istotnego przedawkowania lub objawów toksyczności zaleca się podanie cholestryraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia wydalania leku. Zalecana procedura wydalania polega na stosowaniu cholestryraminy w dawce 8 g trzy razy dziennie przez 11 dni. Jeśli ten schemat jest źle tolerowany przez pacjenta, można stosować cholestryraminę w dawce 4 g trzy razy dziennie przez 11 dni. Alternatywnie, jeśli cholestryamina nie jest dostępna, można stosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy dziennie przez 11 dni. Ponadto, jeśli jest to konieczne ze względu na tolerancję, stosowanie cholestryraminy lub węgla aktywowanego nie musi odbywać się przez kolejne 11 dni (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas stosowania teriflunomidu (w dawkach 7 mg i 14 mg) to: ból głowy (17,8 %, 15,7 %), biegunka (13,1 %, 13,6 %), podwyższenie poziomu ALT (13 %, 15 %), nudności (8 %, 10,7 %) oraz łysienie (9,8 %, 13,5 %). Zazwyczaj ból głowy, biegunka, nudności oraz łysienie miały charakter łagodny lub umiarkowany, były przejściowe i rzadko prowadziły do odstawienia leku.

Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa stosowania leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub z zapaleniem stawów psoriacyjnym może odpowiadać profilowi u pacjentów z PRZ przy stosowaniu teriflunomidu.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych. Ogółem 2267 pacjentów przyjmowało teriflunomid (1155 – w dawce 7 mg i 1112 – w dawce 14 mg) raz dziennie, z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 672 dni, w ramach 4 badań kontrolowanych placebo (w których 1045 i 1002 pacjentów przyjmowało lek w dawkach 7 mg i 14 mg odpowiednio) oraz jednego badania z kontrolą aktywną (po 110 pacjentów w każdej grupie leczonych teriflunomidem), w których uczestniczyli pacjenci z postaciami nawrotowymi PRZ (nawrotowe stwardnienie rozsiane, NSR).

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane u dorosłych pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawkach 7 mg lub 14 mg w ramach badań kontrolowanych placebo preparatu Obadzio® u dorosłych pacjentów. Częstotliwość określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstotliwości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszania się nasilenia.

Tabela 3

a Informacja podana jest w sekcji z szczegółowym opisem tych reakcji.

b Zobacz sekcję „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”.

c Częstość określono jako „często” u dzieci na podstawie kontrolowanego pediatrycznego badania klinicznego; częstotliwość określono jako „nieczęsto” u dorosłych.

Opis wybranych poszczególnych działań niepożądanych

Alodia. Alodia w postaci rzadzenia włosów, zmniejszenia gęstości włosów, utraty włosów, związanej lub niezwiązanej ze zmianami struktury włosów, obserwowano u 13,9 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu z 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków zmiany opisywano jako rozlanych lub uogólnionych, obejmujących całą owłosioną część głowy (nie zgłaszano pełnego łysienia), najczęściej występujących w pierwszych 6 miesiącach leczenia i zanikających spontanicznie podczas kontynuacji leczenia u 121 z 139 (87,1 %) pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Liczba przypadków przerwania leczenia z powodu alodii wyniosła 1,3 % w grupie przyjmującej teriflunomid w dawce 14 mg w porównaniu z 0,1 % w grupie placebo.

Wpływ na wątrobę. W trakcie badania kontrolowanego z udziałem dorosłych stwierdzono:

Tabela 4

W grupach pacjentów otrzymujących teriflunomid częściej niż w grupach placebo obserwowano łagodne podwyższenie poziomów transaminazy ALT do poziomu trzykrotnie wyższego niż górna granica normy (UGN) lub poniżej. Częstość podwyższenia poziomu tego parametru powyżej trzykrotnej UGN była podobna w różnych grupach leczenia. Te podwyższenia poziomów transaminaz obserwowano wyłącznie w pierwszych 6 miesiącach leczenia i były odwracalne po odstawieniu leku. Czas przywrócenia normalnych poziomów tego parametru wahał się od kilku miesięcy do kilku lat.

Wpływ na ciśnienie tętnicze. W przebiegu badań placebo-kontrolowanych z udziałem dorosłych pacjentów stwierdzono następujące wyniki:

• ciśnienie tętnicze skurczowe było > 140 mmHg u 19,9 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę, w porównaniu z 15,5 % pacjentów otrzymujących placebo;
• ciśnienie tętnicze skurczowe było > 160 mmHg u 3,8 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę, w porównaniu z 2,0 % pacjentów otrzymujących placebo;
• ciśnienie tętnicze rozkurczowe było > 90 mmHg u 21,4 % pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę, w porównaniu z 13,6 % pacjentów otrzymujących placebo.

Zakażenia. W przebiegu badań placebo-kontrolowanych z udziałem dorosłych pacjentów nie zaobserwowano wzrostu częstości zakażeń poważnych przy stosowaniu teriflunomidu 14 mg (2,7 %) w porównaniu z placebo (2,2 %). Poważne zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2 % pacjentów w każdej grupie. W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym sepsy, które czasem kończyły się śmiercią.

Wpływ na hematopoezę. W przebiegu badań placebo-kontrolowanych z udziałem dorosłych pacjentów podczas stosowania leku Obadzio® obserwowano obniżenie liczby leukocytów we krwi (średnio o < 15 % od poziomów wyjściowych, głównie z powodu obniżenia poziomu neutrofili i limfocytów), choć u niektórych pacjentów obserwowano bardziej wyraźne obniżenie tego parametru. To obniżenie średnich poziomów leukocytów w porównaniu z wartościami wyjściowymi występowało w pierwszych 6 tygodniach leczenia lekiem, a następnie z czasem ustabilizowało się przy kontynuowaniu przyjmowania leku, ale na niższym poziomie (mniej niż o 15 % poniżej wartości wyjściowych). Wpływ na zawartość erytrocytów (< 2 %) i płytek krwi (< 10 %) był mniej wyrażony.

Neuropatia obwodowa. W przebiegu badań placebo-kontrolowanych z udziałem dorosłych u pacjentów przyjmujących teriflunomid częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo obserwowano przypadki neuropatii obwodowej, w tym zarówno polineuropatii, jak i mononeuropatii (np. zespół cieśni nadgarstka). W podstawowych badaniach placebo-kontrolowanych częstość wystąpienia neuropatii obwodowej potwierdzonej oceną przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9 % (17 pacjentów spośród 898) przy stosowaniu teriflunomidu w dawce 14 mg w porównaniu z 0,4 % (4 pacjenci spośród 898) przy stosowaniu placebo. Leczenie zostało odstawione u 5 pacjentów z neuropatią obwodową, którzy otrzymywali teriflunomid w dawce 14 mg. U 4 z tych pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła po zaprzestaniu leczenia.

Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy). Na podstawie doświadczeń z zastosowania teriflunomidu w ramach badań klinicznych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka rozwoju chorób nowotworowych. Ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększało się przy stosowaniu niektórych innych środków wpływających na układ odpornościowy (efekt klasy leków).

Ciężkie reakcje skórne. W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkich reakcji skórnych na tle stosowania teriflunomidu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Asthenia

W przebiegu badań placebo-kontrolowanych z udziałem dorosłych pacjentów częstość astenii wynosiła 2,0 %, 1,6 % i 2,2 % odpowiednio w grupach stosowania placebo, teriflunomidu 7 mg oraz teriflunomidu 14 mg.

Łuszczycy

W przebiegu badań placebo-kontrolowanych częstość łuszczycy wynosiła 0,3 %, 0,3 % i 0,4 % odpowiednio w grupach stosowania placebo, teriflunomidu w dawce 7 mg oraz teriflunomidu w dawce 14 mg.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W okresie pozarejestracyjnym leczenia teriflunomidem rzadko zgłaszano zapalenie trzustki u dorosłych, w tym przypadki zapalenia trzustki z martwicą oraz torbiele trzustki. Choroby trzustki mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia teriflunomidem; mogą prowadzić do hospitalizacji i/lub wymagać leczenia korygującego.

Dzieci

Obserwowany profil bezpieczeństwa u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci (166 pacjentów: 109 – w grupie teriflunomidu i 57 – w grupie placebo) przypadki zapalenia trzustki zarejestrowano u 1,8 % (2/109) pacjentów otrzymujących leczenie teriflunomidem, natomiast w grupie placebo – żadnego w fazie podwójnie ślepej. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia korygującego. U pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących leczenie teriflunomidem w fazie otwartej badania zgłoszono dodatkowo 2 przypadki zapalenia trzustki (jeden zgłoszony jako poważne zdarzenie, drugi – niepoważne zdarzenie o łagodnym nasileniu) oraz jeden przypadek poważnego ostrego zapalenia trzustki (z torbielą pseudopąpkową). U dwóch z tych trzech pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty, a także ci pacjenci mieli podwyższone poziomy amylazy i lipazy w surowicy krwi. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli po zaprzestaniu leczenia i wykonaniu przyspieszonej procedury wyeliminowania leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) oraz leczenia korygującego.

Niepożądane zjawiska, które rejestrowano częściej u dzieci niż u dorosłych:

• O łysieniu zgłaszano u 22,0 % pacjentów otrzymujących teriflunomid, w porównaniu z 12,3 % u pacjentów otrzymujących placebo.
• Zakażenia zarejestrowano u 66,1 % pacjentów otrzymujących teriflunomid, w porównaniu z 45,6 % pacjentów otrzymujących placebo. Najczęściej zgłaszano zakażenia gardła i nosogardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych na tle stosowania teriflunomidu.
• O podwyższeniu CK zgłaszano u 5,5 % pacjentów otrzymujących teriflunomid, w porównaniu z 0 % u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowaną aktywnością fizyczną.
• Parestezje obserwowano u 11,0 % pacjentów otrzymujących teriflunomid, w porównaniu z 1,8 % u pacjentów otrzymujących placebo.
• Ból brzucha obserwowano u 11,0 % pacjentów otrzymujących teriflunomid, w porównaniu z 1,8 % u pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie.

Dla dawki 7 mg:

nr 28 (14×2): po 14 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze z folii aluminiowej; po 2 blisterach umieszczono w opakowaniu typu koperta; po 1 opakowaniu typu koperta umieszczono w tekturowej puszce.

Dla dawki 14 mg:

nr 28 (14×2): po 14 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze z folii aluminiowej; po 2 blisterach umieszczono w opakowaniu typu koperta; po 1 opakowaniu typu koperta umieszczono w tekturowej puszce.

nr 84 (14×6): po 14 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze z folii aluminiowej; po 2 blisterach umieszczono w opakowaniu typu koperta; po 3 opakowaniach typu koperta umieszczono w tekturowej puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Opella Helskea International SAS/

Opella Healthcare International SAS

Miejsce produkcji i adres siedziby.

56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, Francja/

56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, France