Нувиджил®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Нувіджил® (Nuvigil®)

Состав:

действующее вещество: армодифинил;

1 таблетка содержит армодифинила 50 мг или 150 мг, или 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, повидон К29/32, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства.

Таблетки по 50 мг: круглые, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и «205» с другой стороны;

таблетки по 150 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и «215» с другой стороны;

таблетки по 250 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и «225» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на нервную систему. Психоаналептики. Психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, и ноотропные препараты. Симпатомиметики центрального действия. Армодифинил.

Код АТХ N06B A13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Армодафинил — это (R)-энантиомер модафинила, который представляет собой смесь 1:1 (R)- и (S)-энантиомеров.

Механизм, посредством которого армодафинил способствует поддержанию состояния бодрствования, неизвестен. Армодафинил обладает фармакологическими свойствами, аналогичными свойствам модафинила, согласно результатам исследований на животных и in vitro. (R)- и (S)-энантиомеры оказывают одинаковое фармакологическое действие на животных.

Действие армодафинила и модафинила, обусловливающее поддержание состояния бодрствования, сходно с действием симпатомиметических средств, включая амфетамин и метилфенидат, хотя их фармакологический профиль отличается от профиля этих симпатомиметических аминов.

Армодафинил — это непрямой агонист дофаминовых рецепторов. Армодафинил и модафинил in vitro связываются с дофаминовым транспортером и подавляют обратный захват дофамина. Для модафинила эта активность была связана in vivo с повышением внеклеточных уровней дофамина в некоторых зонах мозга животных. У генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал дофаминовый транспортер (DAT), модафинил не вызывал состояния бодрствования, что свидетельствует о зависимости этого действия от DAT. Однако эффект бодрствования, вызванный модафинилом, в отличие от эффекта амфетамина, у крыс не устранялся антагонистом дофаминовых рецепторов галоперидолом. Кроме того, ингибитор синтеза дофамина альфа-метил-п-тирозин блокирует действие амфетамина, но не блокирует локомоторную активность, вызванную модафинилом.

Помимо эффекта бодрствования и повышения локомоторной активности у животных, модафинил может оказывать психоактивное и эйфорическое действие, изменять настроение, ощущения, мышление и эмоции, характерные для других стимуляторов ЦНС у человека. Модафинил обладает свойствами, усиливающими мотивацию, что подтверждается его самостоятельным применением у обезьян, ранее обученных самостоятельно применять кокаин; модафинил частично распознавался как вещество, сходное со стимулятором.

Клинические исследования

Эффективность Нувиджил® для улучшения состояния бодрствования была установлена при следующих расстройствах: синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС), нарколепсия и хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла «сон — бодрствование») при сменной работе (ХНССР).

Для каждого клинического исследования параметром статистической значимости считали значение р ≤ 0,05.

Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС)

Эффективность Нувиджил® для поддержания состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью вследствие СОАГС была установлена в 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях параллельных групп амбулаторных пациентов, соответствующих критериям Международной классификации расстройств сна (ICSD) для СОАГС (которые также соответствовали критериям Американской психиатрической ассоциации DSM IV-TR).

В первом исследовании 3021 из 395 пациентов с СОАГС были рандомизированы для получения Нувиджил® 150 мг/сут, Нувиджил® 250 мг/сут или плацебо. Пациенты, получавшие Нувиджил®, продемонстрировали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрствования по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по данным ТПБ (теста поддержания бодрствования) на последнем визите.

Во втором исследовании 3025 из 263 пациентов с СОАГС были рандомизированы для получения Нувиджил® 150 мг/сут или плацебо. Пациенты, получавшие Нувиджил®, показали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрствования по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по показателям ТПБ.

Во всех исследованиях Нувиджил® не оказывал влияния на ночной сон, оцениваемый с помощью полисомнографии.

Нарколепсия

Эффективность Нувиджил® для улучшения состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с нарколепсией, была установлена в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием параллельных групп амбулаторных пациентов, соответствующих критериям Международной классификации расстройств сна при нарколепсии. Всего 196 пациентов были рандомизированы для получения Нувиджил® 150 мг/сут, 250 мг/сут или плацебо. Пациенты, получавшие Нувиджил®, показали статистически значимое улучшение способности сохранять состояние бодрствования по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по показателям ТПБ.

Нувиджил® не оказывал влияния на ночной сон, оцениваемый с помощью полисомнографии.

Хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла «сон — бодрствование») при сменной работе (ХНССР)

Эффективность Нувиджил® для улучшения состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с ХНССР, была показана в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании с участием параллельных групп. Всего 254 пациента с ХНССР были рандомизированы для получения Нувиджил® 150 мг/сут или плацебо. Нувиджил® не оказывал влияния на дневной сон, оцениваемый с помощью полисомнографии.

Фармакокинетика.

После однократного и многократного перорального применения армодафинил демонстрирует линейную, независимую от времени кинетику. Повышение системной экспозиции пропорционально в диапазоне доз от 50 до 400 мг. После 12 недель применения препарата не наблюдалось зависимости от времени изменений в кинетике. Очевидное равновесное состояние армодафинила достигалось через 7 дней применения. При равновесном состоянии системная экспозиция армодафинила превышала экспозицию после однократной дозы в 1,8 раза. Профили концентрация-время для (R)-энантиомера после однократной дозы 50 мг Нувиджил® или 100 мг препарата Modavigil® [модафинил, 1:1 смесь (R)- и (S)-энантиомеров] практически совпадали. Однако Cmax и AUC0-∞ армодафинила в равновесном состоянии были выше соответственно на 37 % и 70 % после приема 200 мг Нувиджил® по сравнению с соответствующими значениями модафинила после применения 200 мг модафинила вследствие более быстрого клиренса (S)-энантиомера (период полувыведения около 4 часов) по сравнению с (R)-энантиомером.

Всасывание

Нувиджил® быстро всасывается после перорального применения. Абсолютную пероральную биодоступность определить не удалось из-за нерастворимости армодафинила в воде, что делает невозможным внутривенное введение.

Влияние пищи. Влияние пищи на пероральную биодоступность Нувиджил® считается минимальным; однако после приема пищи время достижения пиковой концентрации (Tmax) может увеличиваться примерно на 2–4 часа. Поскольку удлинение Tmax также связано с более поздними повышенными концентрациями в плазме, прием пищи потенциально может влиять на начало и продолжительность фармакологического действия Нувиджил®.

Распределение

Нувиджил® имеет кажущийся объем распределения около 42 л. Данные о связывании армодафинила с белками плазмы отсутствуют. Однако модафинил умеренно связывается с белками плазмы (около 60 %), преимущественно с альбуминами. Потенциал взаимодействия Нувиджил® с лекарственными средствами, активно связывающимися с белками, считается минимальным.

Метаболизм

Данные in vitro и in vivo показывают, что армодафинил подвергается гидролитическому дезаминированию, S-окислению и гидроксилированию ароматического кольца с последующей глюкуронидной конъюгацией гидроксилированных соединений.

Амидный гидролиз является единственным наиболее важным путем метаболизма, а вторым по значимости — образование сульфона через цитохром P450 (CYP)3A4/5. Другие продукты окисления in vitro образуются слишком медленно, чтобы определить ответственные за них ферменты. Только два метаболита достигают значительной концентрации в плазме [(R)-модафиниловая кислота и модафинилсульфон].

Данные о распределении, метаболизме и выведении Нувиджил® отсутствуют. Однако модафинил элиминируется преимущественно путем метаболизма в печени, и менее 10 % исходного соединения выделяется с мочой. Через 11 дней после применения дозы определяли 81 % исходной радиоактивности, преимущественно в моче (80 % по сравнению с 1 % в кале).

Выведение

После перорального применения Нувиджил® армодафинил показывает кажущееся моноэкспоненциальное снижение пиковых концентраций в плазме. Кажущийся конечный t1/2 составляет около 15 часов. Пероральный клиренс Нувиджил® составляет приблизительно 33 мл/мин.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетику армодафинила у детей не изучали.

Возраст

В клиническом исследовании системная экспозиция армодафинила была примерно на 15 % выше у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет, N=24), что соответствовало примерно на 12 % более низкому пероральному клиренсу (CL/F), по сравнению с более молодыми субъектами (в возрасте 18–45 лет, N=25). Системная экспозиция армодафиниловой кислоты (метаболита) была выше примерно на 61 % и 73 % соответственно для Cmax и AUC0-∞ по сравнению с более молодыми субъектами. Системная экспозиция сульфонового метаболита была примерно на 20 % ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Анализ подгрупп субъектов пожилого возраста показал, что субъекты в возрасте ≥ 75 лет и 65–74 лет имели более низкий пероральный клиренс соответственно примерно на 21 % и 9 % по сравнению с более молодыми субъектами. Средняя концентрация в крови была примерно на 10 % выше у субъектов 65–74 лет (N=17) и на 27 % выше у субъектов ≥ 75 лет (N=7) по сравнению с более молодыми субъектами. Эти изменения не считаются клинически значимыми для пациентов пожилого возраста, однако, поскольку у некоторых пожилых пациентов наблюдается более высокая средняя концентрация армодафинила в крови, для них следует рассмотреть применение более низких доз.

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики не свидетельствует о влиянии пола пациента на фармакокинетику армодафинила.

Расовая принадлежность

Влияние расовой принадлежности пациента на фармакокинетику армодафинила не изучалось.

Нарушения функции почек

В исследовании однократной дозы 200 мг модафинила тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 20 мл/мин) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику модафинила, однако экспозиция модафиниловой кислоты (метаболита) увеличилась в 9 раз. Недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувиджил® (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени

Пероральный клиренс модафинила был снижен примерно на 60 % у пациентов с циррозом печени (класс B или C по Чайлду — Пью), а концентрация в равновесном состоянии была вдвое выше, чем у обычных пациентов. Соответственно, дозу Нувиджил® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует снижать (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Недостаточно данных о применении Нувиджил® (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени.

Доклинические исследования

Генотоксичность

Армодафинил показал отрицательный результат в тесте на обратные мутации бактерий in vitro и тесте на хромосомные аберации in vitro лимфоцитов человека. Модафинил показал отрицательный результат в серии тестов in vitro (например, тест на обратные мутации бактерий, тест на ТК (тимидинкиназу) мышиной лимфомы, тест на хромосомные аберации лимфоцитов человека, тест на трансформацию эмбриональных клеток мышей BALB/3T3) и in vivo (микронуклеарный тест клеток костного мозга мышей). Эти исследования свидетельствуют, что армодафинил имеет низкий генотоксический потенциал.

Клинические характеристики.

Показания.

Для поддержания бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью при синдроме обструктивного апноэ/гипопноэ сна (в качестве дополнения к терапии методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР-терапии));
для лечения чрезмерной сонливости, связанной с умеренным и тяжелым хроническим нарушением сна (вследствие расстройства цикла «сон – бодрствование») при работе в ночную смену, когда немедикаментозные вмешательства являются неэффективными или нецелесообразными;
для поддержания бодрствования у пациентов с чрезмерной дневной сонливостью, связанной с нарколепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к модафинилу, армодафинилу или любому другому компоненту препарата;
лекарственное средство противопоказано беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, и женщинам, которые могут забеременеть (которые не используют эффективные методы контрацепции, см. раздел «Особенности применения. Эмбриофетальная токсичность»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Результаты in vitro показали, что армодафинил слабо индуцирует активность CYP1A2 и, возможно, CYP3A в зависимости от концентрации, а также обратимо ингибирует активность CYP2C19. In vivo армодафинил индуцирует CYP2B6. Армодафинил не влияет на другие ферменты CYP. Исследования in vitro показали, что армодафинил является субстратом Р-гликопротеина.

Потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют изоферменты цитохрома Р450, или метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 и другими печеночными ферментами

Наличие нескольких путей метаболизма армодафинила, а также тот факт, что метаболический путь, не связанный с CYP, является наиболее быстрым в метаболизме армодафинила, свидетельствуют о низкой вероятности значительного влияния на общий фармакокинетический профиль Нувиджила® в результате ингибирования CYP при одновременном применении других лекарственных средств.

Однако из-за частичного участия ферментов CYP3A в метаболической элиминации армодафинила одновременный прием сильных индукторов CYP3A4/5 (например, карбамазепина, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и препаратов зверобоя) или ингибиторов CYP3A4/5 (например, ингибиторов протеазы: ритонавира, индинавира, нелфинавира, саквинавира; кларитромицина, эритромицина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, нефазодона, дилтиазема и верапамила) может изменять концентрацию армодафинила в плазме.

Потенциал Нувиджила® изменять метаболизм других лекарственных средств путем индукции или подавления ферментов

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4/5

Данные in vitro показали, что метаболит армодафинила — сульфон модафинила — является слабым индуктором активности CYP3A. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® в дозе 250 мг приводило к снижению системной экспозиции мидазолама на 32 % после однократной пероральной дозы 5 мг и на 17 % после однократной внутривенной дозы 2 мг. Соответственно, уровень в крови и эффективность лекарственных средств, являющихся субстратами ферментов CYP3A (например, стероидных контрацептивов, циклоспорина, мидазолама и триазолама), могут снизиться после начала одновременного применения Нувиджила®, и, следовательно, может потребоваться коррекция дозы.

В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 250 мг и карбамазепина в дозе 400 мг/сут привело к снижению средней системной экспозиции карбамазепина примерно на 25 %. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина при одновременном применении с Нувиджилом®, особенно в начале или при прекращении совместного применения этих лекарственных средств.

В отдельном клиническом исследовании одновременный прием Нувиджила® 250 мг с кветиапином в суточной дозе 300–600 мг привел к снижению средней системной экспозиции кветиапина примерно на 29 %. Коррекция дозы не требуется.

При приеме с Нувиджилом® уровни циклоспорина в крови могут снизиться. При одновременном приеме этих лекарственных средств следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и проводить соответствующую коррекцию дозы циклоспорина.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP1A2

Данные in vitro показали, что армодафинил и его метаболит — сульфон модафинила — являются слабыми индукторами CYP1A2 в зависимости от концентрации. Однако в клиническом исследовании, в котором использовали кофеин в качестве маркерного субстрата, значимого влияния на активность CYP1A2 выявлено не было.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19

Данные in vitro показали, что армодафинил и в еще большей степени его метаболит — сульфон модафинила — являются обратимыми ингибиторами активности CYP2C19. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 400 мг приводило к 40 % увеличению экспозиции омепразола после однократной пероральной дозы 40 мг в результате умеренного подавления активности CYP2C19. Следовательно, может потребоваться снижение дозы некоторых лекарственных средств, являющихся субстратами CYP2C19 (например, фенитоина, диазепама, пропранолола, омепразола, эзомепразола и кломипрамина) при одновременном применении с Нувиджилом®.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2B6

Данные in vitro показали, что рацемический модафинил является слабым концентрационно-зависимым индуктором активности CYP2B6.

Взаимодействие с лекарственными средствами, действующими на ЦНС

Одновременное применение Нувиджила® с кветиапином снижало системную экспозицию кветиапина.

Данных о специфических взаимодействиях Нувиджила® с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, нет. Однако к Нувиджилу® можно экстраполировать такую информацию по модафинилу.

Одновременное применение модафинила и метилфенидата или декстроамфетамина не вызывало значимых изменений фармакокинетического профиля модафинила или любого из этих стимуляторов, хотя всасывание модафинила удлинялось примерно на один час.

Одновременное применение модафинила с кломипрамином не изменяло фармакокинетический профиль ни одного из препаратов. Однако у одного пациента с нарколепсией во время лечения модафинилом было выявлено повышение уровня кломипрамина и его активного метаболита — дезметилкломипрамина.

Данных о взаимодействии Нувиджила® или модафинила с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) нет. Следовательно, при одновременном применении ингибиторов МАО и Нувиджила® следует соблюдать осторожность.

Взаимодействие с Р-гликопротеином

Одно исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом, но не ингибитором Р-гликопротеина. Клиническое влияние подавления Р-гликопротеина на биодоступность армодафинила неизвестно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данных о взаимодействии Нувиджила® с другими лекарственными средствами нет. Однако к Нувиджилу® можно экстраполировать такую информацию по модафинилу.

Одновременное применение модафинила и варфарина не вызывало значимых изменений фармакокинетических профилей (R)- и (S)-варфарина. Однако, поскольку в этом исследовании применяли только однократную дозу варфарина, взаимодействие исключить нельзя. Поэтому при одновременном применении Нувиджила® с варфарином следует рассмотреть возможность более частого контроля протромбинового времени/МНО.

Особливости применения.

Армодафинил — это энантиомер рацемического модафинила. Два энантиомера модафинила имеют различную фармакокинетику. У взрослых людей период полувыведения армодафинила, (R)-энантиомера, примерно в три раза длиннее, чем период полувыведения (S)-энантиомера. Значение этой фармакокинетической разницы между двумя веществами в отношении продолжительности клинического действия остаётся неизвестным. In vitro или in vivo не выявлено никаких признаков взаимного превращения (R)- и (S)-энантиомеров модафинила.

Таким образом, армодафинил и модафинил не являются биоэквивалентными и, следовательно, не взаимозаменяемы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжёлые высыпания, включая синдром Стивенса – Джонсона

Сообщалось о тяжёлых высыпаниях, требовавших госпитализации и прекращения лечения, у взрослых пациентов, принимавших Нувиджил® (армодафинил), и при применении модафинила — рацемической смеси (S)- и (R)-энантиомеров.

Применение Нувиджил® у педиатрических пациентов не изучалось ни по каким показаниям, и препарат не утверждён для применения детям ни по каким показаниям.

В клинических исследованиях модафинила частота высыпаний, приводивших к прекращению лечения, составляла приблизительно 0,8 % (13 пациентов из 1585) у детей (в возрасте < 17 лет); эти высыпания включали 1 случай возможного синдрома Стивенса – Джонсона и 1 случай вероятной мультиорганной реакции гиперчувствительности. Некоторые случаи ассоциировались с лихорадкой и другими нарушениями (например, с рвотой, лейкопенией). Среднее время до появления высыпаний, приводивших к прекращению лечения, составляло 13 дней. Среди 380 детей, получавших плацебо, таких случаев не было выявлено. В клинических исследованиях модафинила у взрослых случаев тяжёлых высыпаний также не было выявлено (0 из 4264 пациентов). По данным глобального пострегистрационного опыта, у взрослых и детей отмечались редкие случаи тяжёлых или угрожающих жизни высыпаний, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и высыпания на коже с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). В период пострегистрационного применения армодафинила у взрослых и одного ребёнка отмечались случаи синдрома Стивенса – Джонсона и других тяжёлых высыпаний, как и при применении модафинила, включая пузыри на коже и в полости рта. В период пострегистрационного применения армодафинила наблюдался один случай синдрома Стивенса – Джонсона у ребёнка. Сообщался один летальный случай в результате развития DRESS, наблюдавшегося в тесной временной связи (3 недели) с началом лечения армодафинилом.

Факторы-предикторы риска возникновения или степени тяжести высыпаний, связанных с применением армодафинила или модафинила, неизвестны. Почти все случаи тяжёлых высыпаний, ассоциированных с этими препаратами, наблюдались в течение 1–5 недель после начала лечения. Однако сообщались и отдельные случаи после длительного лечения (например, 3 месяца). Таким образом, по продолжительности лечения нельзя предсказать потенциальный риск, о котором свидетельствует первое появление высыпаний.

Хотя при приёме Нувиджил® также возможны доброкачественные высыпания, нельзя предсказать, какие из них окажутся тяжёлыми. Соответственно, приём Нувиджил® следует прекратить при первых признаках высыпаний, за исключением случаев, когда высыпания не связаны с применением препарата. Прекращение лечения может не предотвратить прогрессирование высыпаний до угрожающих жизни или приводящих к постоянной инвалидности или косметическим дефектам.

Ангионевротический отёк и анафилактоидные реакции

При применении Нувиджил® отмечались ангионевротический отёк и гиперчувствительность (с высыпаниями, дисфагией и бронхоспазмом). Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на ангионевротический отёк или анафилаксию (например, отёк лица, глаз, губ, языка или гортани; затруднения при глотании или дыхании; охриплость).

Мультиорганные реакции гиперчувствительности

Отмечались мультиорганные реакции гиперчувствительности, включая по меньшей мере один летальный случай в пострегистрационном наблюдении после начала применения модафинила (медиана времени до выявления — 13 дней; диапазон 4–33). Аналогичным образом в период пострегистрационного применения армодафинила сообщался один летальный случай в результате развития DRESS. Нельзя исключить аналогичный риск мультиорганных реакций гиперчувствительности при применении армодафинила.

Хотя число сообщений было ограничено, можно утверждать, что мультиорганные реакции гиперчувствительности могут приводить к госпитализации или угрожать жизни. Факторы-предикторы риска возникновения или степени тяжести мультиорганных реакций гиперчувствительности неизвестны. Признаки и симптомы этого расстройства были разнообразными, однако пациенты обычно, хотя и не всегда, проявляли лихорадку и высыпания, ассоциированные с поражением других органов. Другие ассоциированные проявления включали миокардит, гепатит, отклонения в функциональных тестах печени, гематологические отклонения (например, эозинофилию, лейкопению, тромбоцитопению), зуд и астению. Поскольку мультиорганная гиперчувствительность имеет разнообразные проявления, возможны и другие, не описанные здесь симптомы поражения других органов.

При подозрении на мультиорганные реакции гиперчувствительности применение Нувиджил® следует прекратить. Хотя отсутствуют сообщения о случаях перекрёстной аллергии с другими лекарственными средствами, вызывающими этот синдром, опыт возникновения этого синдрома при приёме лекарственных средств, ассоциированных с мультиорганной реакцией гиперчувствительности, указывает на такую возможность.

Постоянная сонливость

Пациентам с аномальной сонливостью, принимающим Нувиджил®, следует сообщать, что их уровень бодрствования может не вернуться к норме. У пациентов с чрезмерной сонливостью, включая тех, кто принимает Нувиджил®, следует регулярно оценивать степень сонливости и, при необходимости, рекомендовать таким пациентам воздерживаться от вождения автомобиля и от другой потенциально опасной деятельности. Врачи, имеющие право назначать соответствующие лекарственные средства, также должны осознавать, что пациенты могут не признавать свою чрезмерную сонливость до прямого вопроса о сонливости во время определённых видов деятельности.

Психические симптомы

В предрегистрационных контролируемых исследованиях применения Нувиджил® при нарколепсии, СОАГС и ХПСПР тревожность, возбуждение, нервозность и раздражительность были причинами прекращения лечения чаще у пациентов, принимавших Нувиджил®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Нувиджил® — 1,2 %, плацебо — 0,3 %). Депрессия также была более частой причиной прекращения лечения у пациентов, принимавших Нувиджил®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Нувиджил® — 0,6 %, плацебо — 0,2 %). В клинических исследованиях отмечались случаи суицидальных мыслей.

Следует соблюдать осторожность при назначении Нувиджил® пациентам с анамнезом психозов, депрессии или мании. Если при применении Нувиджил® появляются психические симптомы, следует рассмотреть целесообразность прекращения его применения.

Побочные реакции со стороны психики отмечались у пациентов, получавших модафинил. Модафинил и армодафинил (Нувиджил®) — очень схожие соединения. Соответственно, частота и тип психических симптомов, ассоциированных с Нувиджилом®, ожидается аналогичными частоте и типу этих событий, ассоциированных с модафинилом. Пострегистрационные побочные реакции, ассоциированные с приёмом модафинила, включали манию, бредовые идеи, галлюцинации, суицидальные мысли и агрессию, в некоторых случаях приводившие к госпитализации. Пострегистрационные побочные реакции, ассоциированные с приёмом армодафинила, включали суицидальные мысли, агрессию и случаи мании, иногда приводившие к госпитализации. Многие из таких пациентов, но не все, имели в анамнезе психические расстройства. У одного здорового добровольца мужского пола развились идеи отношения, параноидальные бредовые идеи и слуховые галлюцинации после многократных суточных доз 600 мг модафинила, ассоциированных с депривацией сна. Через 36 часов после прекращения приёма препарата признаки психоза исчезли.

Сердечно-сосудистая система

Применение Нувиджил® у пациентов с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильной стенокардией не изучалось в достаточной степени, поэтому таких пациентов следует лечить с осторожностью.

В клинических исследованиях модафинила отмечались сердечно-сосудистые побочные реакции, включавшие боль в груди, сердцебиение, одышку и транзиторные ишемические изменения зубца Т на ЭКГ, которые у трёх субъектов ассоциировались с пролапсом митрального клапана или гипертрофией левого желудочка. Таблетки Нувиджил® не рекомендуется применять пациентам с гипертрофией левого желудочка в анамнезе или пациентам с пролапсом митрального клапана, у которых ранее отмечался синдром пролапса митрального клапана при приёме стимуляторов ЦНС. О пролапсе митрального клапана могут свидетельствовать такие признаки (включая другие), как ишемические изменения на ЭКГ, боль в груди или аритмия. При новых эпизодах любого из этих симптомов следует рассмотреть возможность кардиологической оценки.

Мониторинг артериального давления в краткосрочных (≤ 3 месяца) предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления у пациентов, принимавших Нувиджил®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в различных экспериментальных группах). Также незначительно большая доля пациентов, принимавших Нувиджил®, нуждалась в назначении антигипертензивных средств или увеличении дозировки антигипертензивных средств (2,9 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8 %). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено небольшое, но стабильное среднее повышение частоты пульса по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара в минуту. Пациентам, получающим Нувиджил®, может быть целесообразно проводить мониторинг ЧСС и артериального давления. Следует соблюдать осторожность при назначении Нувиджил® пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмбриофетальная токсичность

Согласно пострегистрационным сообщениям, армодафинил может оказывать негативное влияние на плод и противопоказан для применения беременным или женщинам, которые могут забеременеть (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или лактации»). Женщины, способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение недели до начала лечения армодафинилом. В пострегистрационных сообщениях применение армодафинила во время беременности ассоциировалось со случаями серьёзных врождённых аномалий (например, врождённых аномалий сердца, микроцефалии).

Необходимо информировать беременных о возможном риске для плода. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию в период терапии армодафинилом и в течение месяца после прекращения лечения армодафинилом.

Пациентки (женщины), применяющие контрацепцию

Перед началом применения Нувиджил® сексуально активным женщинам, способным к деторождению, необходимо начать применение контрацептивов. Эффективность стероидных контрацептивов (включая противозачаточные таблетки, имплантаты, инъекционные препараты и внутриматочные средства, выделяющие гормоны) может быть снижена при приёме Нувиджил® и в течение двух месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При лечении Нувиджилом® и в течение двух месяцев после прекращения применения Нувиджилу® пациенткам, принимающим стероидные контрацептивы, рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции или дополнительно применять дополнительные методы контрацепции.

Задержка развития плода и роста детей грудного возраста

Сообщалось о задержке внутриутробного развития и роста детей грудного возраста при применении армодафинила и модафинила. Под влиянием армодафинила или модафинила могут находиться дети, матери которых принимают указанные препараты в период беременности или лактации.

Потенциал злоупотребления и зависимости

Хотя потенциал злоупотребления армодафинилом специально не изучался, вероятно, что он аналогичен таковому для модафинила.

У человека модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, изменения настроения, восприятия, мышления и ощущений, типичные для других стимуляторов ЦНС. Модафинил обладает подкрепляющими свойствами, о чём свидетельствует его самоприменение обезьянами, ранее обученными самостоятельно применять кокаин. В некоторых исследованиях модафинил также частично считался веществом, схожим со стимуляторами. Врачи должны внимательно наблюдать за пациентами, особенно за теми, у кого в анамнезе было злоупотребление лекарственными средствами и/или стимуляторами (например, метилфенидатом, амфетамином или кокаином). За пациентами следует наблюдать на предмет появления признаков неправильного применения или злоупотребления (например, увеличение дозы или поведение поиска препарата).

Потенциал злоупотребления модафинилом (200, 400 и 800 мг) оценивался относительно метилфенидата (45 и 90 мг) в исследовании в стационарных условиях с участием лиц, имевших опыт злоупотребления лекарственными средствами. Результаты этого клинического исследования показали, что модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, как и другие известные стимуляторы ЦНС (метилфенидат).

Влияние на результаты лабораторных тестов

В исследованиях контролировались параметры клинической химии, гематологии и анализа мочи. Средние уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови повышались после применения Нувиджил®, в отличие от плацебо. У нескольких субъектов уровни ГГТ и ЩФ превышали верхнюю границу нормы. Не было выявлено различий в уровнях аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего белка, альбумина или общего билирубина, хотя были редкие случаи отдельного повышения уровня АСТ и/или АЛТ. После 35 дней лечения отмечался один случай лёгкой панцитопении, который исчез после прекращения приёма препарата. В клинических исследованиях было выявлено слабое среднее снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с приёмом плацебо. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Применение при нарушениях функции печени

Дозу Нувиджил® необходимо снижать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени с циррозом или без цирроза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Недостаточно данных о применении различных доз Нувиджил® (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени.

Применение при нарушениях функции почек

Недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувиджил® (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста выведение армодафинила и его метаболитов может быть снижено. Следовательно, следует рассмотреть применение более низких доз и проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Таблетки Нувиджил® в дозировке 50 мг, 150 мг и 250 мг содержат соответственно 35,9 мг, 107,7 мг и 179,5 мг лактозы моногидрата. Пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы необходимо проконсультироваться с врачом перед приёмом этого лекарственного препарата.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Согласно пострегистрационным сообщениям и результатам исследований на животных, армодафинил может оказывать негативное влияние на плод и противопоказан для применения беременным или женщинам, которые могут забеременеть (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). С учётом предыдущих данных регистра беременных частота серьёзных врождённых пороков развития (например, сердечных аномалий, микроцефалии) при применении армодафинила/модафинила составляет приблизительно 17,3 % по сравнению с 3 % в общей популяции. Сообщалось о задержке внутриутробного развития и спонтанных абортах при применении армодафинила и модафинила.

Пациенток следует предупреждать о возможном повышении риска беременности при применении стероидных контрацептивов (включая противозачаточные таблетки, имплантаты, инъекционные препараты и внутриматочные средства, выделяющие гормоны) и Нувиджил®, а также в течение двух месяцев после окончания лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактация

Неизвестно, проникает ли армодафинил или его метаболиты в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время приёма Нувиджил®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Хотя Нувиджил® не вызывает функциональных расстройств, любые лекарственные средства, влияющие на ЦНС, могут изменять навыки критического суждения, мышления или моторики. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от вождения автомобиля или работы с другими механизмами до тех пор, пока они не убедятся, что лечение Нувиджилом® не оказывает вредного влияния на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы.

Нувиджил® следует назначать пациентам только после тщательной оценки их чрезмерной сонливости и установления диагноза основного расстройства нарколепсии, СОАГС или ХПСПР в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации расстройств сна (ICSD) или Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM). Такая оценка обычно включает сбор полного анамнеза и медицинский осмотр и дополнительно может быть дополнена лабораторными тестами. Некоторые пациенты могут иметь более одного расстройства сна, способствующих чрезмерной сонливости (например, СОАГС и ХПСПР одновременно у одного пациента).

Нувиджил® можно принимать с пищей или независимо от приёма пищи. Однако применение препарата одновременно с приёмом пищи может отсрочивать начало его действия, а также пролонгировать его действие (см. раздел «Фармакокинетика. Всасывание. Влияние пищи»).

Чтобы избежать задержки начала действия, Нувиджил® следует принимать натощак.

Лечение Нувиджилом® должен начинать и контролировать врач с соответствующим опытом лечения расстройств сна, имеющий доступ к диагностическим средствам лаборатории исследования сна.

Нарколепсия

Рекомендуемая доза Нувиджила® пациентам с нарколепсией составляет 150 мг или 250 мг один раз в сутки утром.

Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС)

При СОАГС Нувиджил® не показан для лечения основного заболевания. Если для пациента подходит терапия методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапия), следует приложить максимальные усилия для применения CPAP-терапии в течение адекватного периода времени до начала применения Нувиджила® при чрезмерной сонливости. При применении Нувиджила® в качестве дополнения к CPAP-терапии пациента следует поощрять к применению CPAP-терапии и периодически проверять соблюдение режима CPAP-терапии. В исследованиях применения Нувиджила® было выявлено слабую тенденцию к снижению использования CPAP-терапии со временем (среднее снижение на 18 минут у пациентов, принимавших Нувиджил®, по сравнению со снижением на 6 минут у пациентов, принимавших плацебо, при среднем исходном использовании 6,9 часа за ночь).

Рекомендуемая доза Нувиджила® для пациентов с СОАГС составляет 150 мг или 250 мг один раз в сутки утром. У пациентов с СОАГС дозы до 250 мг/сут, применённые как однократная доза, переносились хорошо, однако отсутствуют однозначные данные о том, что такие дозы дают дополнительную пользу по сравнению с дозой 150 мг/сут.

Хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла «сон – бодрствование») при переменной работе (ХПСПР)

Рекомендуемая доза Нувиджила® для пациентов с ХПСПР составляет 150 мг в сутки примерно за 1 час до начала рабочей смены.

Дозы для отдельных групп пациентов

Дозу Нувиджила® следует снижать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени с циррозом или без цирроза. На сегодняшний день недостаточно данных по рекомендациям по дозировке Нувиджила® (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени.

На сегодняшний день недостаточно информации для определения безопасности и эффективности применения Нувиджила® (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек.

У пациентов пожилого возраста выведение армодафинила и его метаболитов может быть снижено вследствие возрастных факторов. Соответственно, для таких пациентов следует рассмотреть возможность применения более низких доз и проводить тщательный мониторинг их состояния.

Дети.

Недостаточно данных по эффективности и безопасности применения препарата детям. У пациентов-детей, получавших модафинил, наблюдались тяжёлые высыпания. Армодафинил не утверждён для применения детям при любых показаниях.

Передозировка.

В клинических исследованиях Нувиджила® не сообщалось о случаях передозировки. Симптомы передозировки Нувиджила®, вероятно, аналогичны симптомам передозировки модафинила. Симптомы передозировки в клинических исследованиях модафинила включали возбуждение или ажитацию, бессонницу и слабое или умеренное повышение гемодинамических параметров.

На основании пострегистрационного опыта для модафинила не сообщалось о случаях смертельной передозировки только модафинилом (дозы до 12 г). Передозировка при приёме нескольких лекарственных средств, включая модафинил, приводила к летальным исходам. Симптомы, которые чаще всего сопровождают передозировку модафинилом, отдельно или в комбинации с другими препаратами: бессонница, симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как беспокойство, дезориентация, спутанность сознания, возбуждение и галлюцинации, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и диарея, и симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как тахикардия, брадикардия, гипертензия и боль в груди. Симптомы, которые чаще всего сопровождают передозировку армодафинилом, отдельно или в комбинации с другими препаратами: тревога, бессонница и одышка.

Специфический антидот для Нувиджила® отсутствует. При передозировке необходимо применять в первую очередь симптоматическую терапию с использованием сердечно-сосудистого мониторинга. Отсутствуют данные о пользе диализа, подкисления или подщелачивания мочи для усиления выведения лекарственного средства.

Побочные реакции.

СОАГС, ХПСПР и нарколепсия

Безопасность применения Нувиджила® оценивали в исследовании с участием более 1100 пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с СОАГС, ХПСПР и нарколепсией.

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5 %), наблюдавшимися у пациентов, принимавших Нувиджил®, чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были головная боль, тошнота, головокружение и бессонница. Профиль побочных реакций был схожим во всех исследованиях.

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях 44 из 645 пациентов (7 %), получавших Нувиджил®, прекратили прием препарата из-за побочных реакций по сравнению с 16 из 445 (4 %) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частой причиной прекращения приема препарата была головная боль (1 %).

Частота в контролируемых исследованиях

В таблице ниже (таблица 1) приведены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1 % или выше и возникавшие чаще у пациентов, принимавших Нувиджил®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях.

Лечащий врач должен учитывать, что приведенные ниже показатели нельзя использовать для прогнозирования частоты побочных реакций в обычной медицинской практике, где характеристики пациентов и другие факторы могут отличаться от условий клинических исследований. Аналогично, приведенную частоту нельзя напрямую сравнивать с данными других клинических исследований, включающих другое лечение, участников или исследователей. Однако ознакомление с этой информацией позволяет лечащим врачам оценить относительное влияние фармакологических и нелекарственных факторов на частоту побочных реакций у изучаемой группы пациентов.

Таблица 1

Побочные реакции, связанные с лечением, наблюдавшиеся с частотой 1 % или выше при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований* применения
Нувиджила® (150 мг и 250 мг) при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии в параллельных группах¹

Класс системы органов

Нувіджил®

(%, N = 645)

Плацебо

(%, N = 445)

Со стороны сердца

Пальпитация

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота

Диарея

Сухость во рту

Диспепсия

Боль в верхних отделах живота

Запор

Рвота

Жидкий стул

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость

Жажда

Гриппоподобные симптомы

Боль

Пирексия

Со стороны иммунной системы

Сезонная аллергия

Со стороны лабораторных показателей и результатов обследований

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы

Повышение ЧСС

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Снижение аппетита

Со стороны нервной системы

Головная боль

Головокружение

Нарушения внимания

Тремор

Мигрень

Парестезия

Со стороны психики

Бессонница

Тревожность

Депрессия

Ажитация

Нервозность

Подавленное настроение

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Полиурия

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь

Контактный дерматит

Повышенное
потоотделение

* Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии; частота округлена до ближайшего целого числа. Включены только побочные реакции, частота которых при применении Нувиджилу® была выше, чем при приеме плацебо.

1 В таблице не указаны побочные реакции, частота которых при применении Нувиджилу® составляла не менее 1 %, однако была равной или ниже, чем при приеме плацебо. Эти реакции включали: вздутие живота, боль в груди, бронхит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, артралгию, боль в спине, орофарингеальную боль, кашель и гипертензию.

Зависимость побочных реакций от дозы

В доклинических контролируемых клинических исследованиях, сравнивавших дозы 150 мг/сут и 250 мг/сут Нувиджилу® и плацебо, дозозависимый характер имели только следующие побочные реакции: головная боль, сыпь, депрессия, сухость во рту, бессонница и тошнота. Дополнительная информация приведена в таблице 2.

Таблица 2

Частота дозозависимых, связанных с лечением побочных реакций при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований* применения Нувиджилу® (150 мг и 250 мг) при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии в параллельных группах

Класс системы органов	Нувіджил® 250 мг (%) N = 198	Нувіджил® 150 мг (%) N = 447	Нувіджил® комбинация (%) N = 645	Плацебо (%) N = 445
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	9	6	7	3
Сухость во рту	7	2	4	˂ 1
Со стороны нервной системы
Головная боль	23	14	17	9
Со стороны психики
Бессонница	6	4	5	1
Депрессия	3	1	2	˂ 1
Со стороны кожи и подкожных тканей
Высыпания	4	1	2	˂ 1

* Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых исследования при ХПНСР, СОАГС и нарколепсии.

Изменения основных показателей жизнедеятельности организма

Мониторинг артериального давления в предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПНСР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления у пациентов, принимавших Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в различных экспериментальных группах). Также незначительно большая доля пациентов, принимавших Нувиджил®, нуждалась в назначении антигипертензивных средств или увеличении дозировки антигипертензивных средств (2,9 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,8 %). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено небольшое, но стабильное среднее повышение частоты пульса по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара в минуту.

Послерегистрационный опыт

Ниже изложены побочные реакции, которые были зафиксированы во время послерегистрационного опыта применения Нувиджил®.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны сердца. Часто: сердцебиение; очень редко: наджелудочковая аритмия, инфаркт миокарда.

Общие расстройства. Часто: утомляемость, гриппоподобные симптомы, боль, лихорадка, жажда; редко: аномальные ощущения, раздражительность.

Со стороны иммунной системы. Часто: сезонная аллергия; очень редко: повышенная чувствительность к лекарственному средству, анафилаксия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль; часто: головокружение, нарушения внимания, мигрень, парестезия; очень редко: судороги.

Со стороны психики. Часто: тревожность, депрессия, возбуждение, подавленное настроение, бессонница, нервозность; очень редко: галлюцинации, вспыльчивость, агрессия, лекарственная зависимость, психотическое расстройство, суицидальные мысли, попытка суицида; неизвестно: мания.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень редко: ощущение сдавления в горле, отек гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Неизвестно: язвы в полости рта (включая пузыри и язвы слизистой оболочки полости рта).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь, контактный дерматит, повышенное потоотделение; очень редко: синдром Стивенса – Джонсона, алопеция; неизвестно: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре ниже 25 °С, не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере; по 1 блистеру в коробке (для таблеток 150 мг и 250 мг); по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в коробке (для таблеток 50 мг, 150 мг и 250 мг).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПЛИВА Хрватска д.о.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Прилаш баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.