Nuvigil®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Nuvigil® (Nuvigil®)

Composición:

Principio activo: armodafinilo;

1 tableta contiene armodafinilo 50 mg, o 150 mg, o 250 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, povidona K29/32, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales.

Tabletas de 50 mg: tabletas redondas, de color blanco a casi blanco, con marca en relieve en un lado y «205» en el otro lado;

tabletas de 150 mg: tabletas ovales, de color blanco a casi blanco, con marca en relieve en un lado y «215» en el otro lado;

tabletas de 250 mg: tabletas ovales, de color blanco a casi blanco, con marca en relieve en un lado y «225» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso. Psicoanalépticos. Psicoestimulantes, medicamentos utilizados en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y fármacos nootrópicos. Simpaticomiméticos de acción central. Armodafinilo.

Código ATC N06B A13.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El armodafinilo es el enantiómero (R) del modafinilo, que es una mezcla 1:1 de enantiómeros (R) y (S).

El mecanismo por el cual el armodafinilo promueve la vigilia no se conoce. El armodafinilo tiene propiedades farmacológicas similares al modafinilo, según los resultados de estudios en animales y estudios in vitro. Los enantiómeros (R) y (S) producen efectos farmacológicos equivalentes en animales.

La acción del armodafinilo y del modafinilo que promueve la vigilia es similar a la de los agentes simpaticomiméticos, incluyendo la anfetamina y la metilfenidato, aunque su perfil farmacológico difiere del perfil de estas aminas simpaticomiméticas.

El armodafinilo es un agonista indirecto de los receptores dopaminérgicos. Tanto el armodafinilo como el modafinilo se unen in vitro al transportador de dopamina y inhiben la recaptación de dopamina. En el caso del modafinilo, esta actividad se ha relacionado in vivo con un aumento de los niveles extracelulares de dopamina en ciertas regiones del cerebro de animales. En ratones modificados genéticamente que carecían del transportador de dopamina (DAT), el modafinilo no indujo estado de vigilia, lo que indica que este efecto depende del DAT. Sin embargo, el efecto de promoción de la vigilia inducido por modafinilo, a diferencia del efecto de la anfetamina, no fue anulado por el haloperidol, un antagonista de los receptores de dopamina, en ratas. Además, el inhibidor de la síntesis de dopamina, alfa-metil-p-tirosina, bloquea el efecto de la anfetamina, pero no bloquea la actividad locomotora inducida por el modafinilo.

Además del efecto de vigilia y del aumento de la actividad locomotora en animales, el modafinilo puede producir efectos psicoactivos y eufóricos, alteraciones del estado de ánimo, sensaciones, pensamiento y emociones, típicos de otros estimulantes del SNC en humanos. El modafinilo tiene propiedades reforzantes, como lo demuestra su automedicación en monos previamente entrenados para automedicarse cocaína; el modafinilo fue parcialmente identificado como similar a un estimulante.

Estudios clínicos

La eficacia de Nuvigil® para mejorar la vigilia se ha establecido en los siguientes trastornos: síndrome obstructivo del apnea/hipopnea del sueño (SOAHS), narcolepsia y trastorno del sueño crónico (debido a un trastorno del ciclo sueño-vigilia) asociado al trabajo por turnos (TSCS).

Para cada estudio clínico, el criterio de significación estadística fue un valor de p ≤ 0,05.

Síndrome obstructivo del apnea/hipopnea del sueño (SOAHS)

La eficacia de Nuvigil® para mantener la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva debida al SOAHS se estableció en estudios multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, de grupos paralelos, de 12 semanas, en pacientes ambulatorios que cumplían con los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño (ICSD) para SOAHS (y que también cumplían con los criterios del DSM-IV-TR de la Asociación Americana de Psiquiatría).

En el primer estudio, 395 pacientes con SOAHS fueron aleatorizados para recibir Nuvigil® 150 mg/día, Nuvigil® 250 mg/día o placebo. Los pacientes que recibieron Nuvigil® mostraron una mejora estadísticamente significativa en la capacidad de mantener la vigilia en comparación con los pacientes que recibieron placebo, medida mediante la prueba de mantenimiento de la vigilia (PMV) en la última visita.

En el segundo estudio, 263 pacientes con SOAHS fueron aleatorizados para recibir Nuvigil® 150 mg/día o placebo. Los pacientes que recibieron Nuvigil® mostraron una mejora estadísticamente significativa en la capacidad de mantener la vigilia en comparación con los pacientes que recibieron placebo, según los resultados de la PMV.

En todos los estudios, Nuvigil® no tuvo efecto sobre el sueño nocturno, evaluado mediante polisomnografía.

Narcolepsia

La eficacia de Nuvigil® para mejorar la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada a la narcolepsia se estableció en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, de 12 semanas, con grupos paralelos, en pacientes ambulatorios que cumplían con los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño para narcolepsia. En total, 196 pacientes fueron aleatorizados para recibir Nuvigil® 150 mg/día, 250 mg/día o placebo. Los pacientes que recibieron Nuvigil® mostraron una mejora estadísticamente significativa en la capacidad de mantener la vigilia en comparación con los pacientes que recibieron placebo, según los resultados de la PMV.

Nuvigil® no tuvo efecto sobre el sueño nocturno, evaluado mediante polisomnografía.

Trastorno del sueño crónico (debido a un trastorno del ciclo sueño-vigilia) asociado al trabajo por turnos (TSCS)

La eficacia de Nuvigil® para mejorar la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada al TSCS se demostró en un estudio clínico multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, de 12 semanas, con grupos paralelos. En total, 254 pacientes con TSCS fueron aleatorizados para recibir Nuvigil® 150 mg/día o placebo. Nuvigil® no tuvo efecto sobre el sueño diurno, evaluado mediante polisomnografía.

Farmacocinética.

Tras la administración oral única y múltiple, el armodafinilo muestra una cinética lineal e independiente del tiempo. El aumento de la exposición sistémica es proporcional en el rango de dosis de 50 a 400 mg. Tras 12 semanas de tratamiento no se observó un cambio dependiente del tiempo en la cinética. El estado de equilibrio aparente del armodafinilo se alcanza tras 7 días de tratamiento. En estado de equilibrio, la exposición sistémica del armodafinilo es 1,8 veces mayor que tras una dosis única. Los perfiles de concentración-tiempo para el enantiómero (R) tras una dosis única de 50 mg de Nuvigil® o 100 mg del fármaco Modavigil® [modafinilo, mezcla 1:1 de enantiómeros (R) y (S)] son prácticamente idénticos. Sin embargo, la Cmáx y el AUC0-∞ del armodafinilo en estado de equilibrio son respectivamente un 37 % y un 70 % más altos tras la administración de 200 mg de Nuvigil® en comparación con los valores correspondientes del modafinilo tras la administración de 200 mg de modafinilo, debido a una eliminación más rápida del enantiómero (S) (semivida de eliminación de aproximadamente 4 horas) en comparación con el enantiómero (R).

Absorción

Nuvigil® se absorbe rápidamente tras la administración oral. No fue posible determinar la biodisponibilidad oral absoluta debido a la insolubilidad del armodafinilo en agua, lo que impide su administración intravenosa.

Efecto de la comida. Se considera que el efecto de la comida sobre la biodisponibilidad oral de Nuvigil® es mínimo; sin embargo, tras la ingestión de alimentos, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) puede aumentar aproximadamente 2–4 horas. Dado que el aumento del Tmáx también se asocia con concentraciones plasmáticas elevadas más tardías, la ingestión de alimentos podría potencialmente influir en el inicio y la duración de la acción farmacológica de Nuvigil®.

Disposición

Nuvigil® tiene un volumen aparente de distribución de aproximadamente 42 L. No existen datos sobre la unión del armodafinilo a las proteínas plasmáticas. Sin embargo, el modafinilo se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 60 %), principalmente a las albúminas. Se considera mínimo el potencial de interacción de Nuvigil® con medicamentos que se unen intensamente a proteínas.

Metabolismo

Los datos in vitro e in vivo indican que el armodafinilo sufre desaminación hidrolítica, oxidación S y hidroxilación del anillo aromático, seguida de conjugación glucurónica de los compuestos hidroxilados.

La hidrólisis del amido es la vía metabólica más importante, y la segunda en importancia es la formación del sulfóxido a través del citocromo P450 (CYP)3A4/5. Otros productos de oxidación in vitro se forman demasiado lentamente como para identificar los enzimas responsables. Solo dos metabolitos alcanzan concentraciones significativas en plasma [(ácido (R)-modafinilo y sulfóxido del modafinilo].

No existen datos sobre la distribución, metabolismo y eliminación de Nuvigil®. Sin embargo, el modafinilo se elimina principalmente por metabolismo hepático, y menos del 10 % del compuesto original se excreta en orina. A los 11 días tras la administración de la dosis, se recuperó el 81 % de la radiactividad original, principalmente en orina (80 % frente al 1 % en heces).

Eliminación

Tras la administración oral de Nuvigil®, el armodafinilo muestra una disminución aparentemente monoexponencial de las concentraciones plasmáticas máximas. La semivida (t1/2) aparente terminal es de aproximadamente 15 horas. El aclaramiento oral de Nuvigil® es de aproximadamente 33 ml/min.

Grupos de pacientes especiales

Pediátricos

No se ha estudiado la farmacocinética del armodafinilo en niños.

Edad

En un estudio clínico, la exposición sistémica al armodafinilo fue aproximadamente un 15 % más alta en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años, N=24), lo que correspondió a un aclaramiento oral (CL/F) aproximadamente un 12 % más bajo en comparación con sujetos más jóvenes (18–45 años, N=25). La exposición sistémica al ácido armodafinilo (metabolito) fue aproximadamente un 61 % y un 73 % más alta, respectivamente, para Cmáx y AUC0-∞, en comparación con sujetos más jóvenes. La exposición sistémica al metabolito sulfóxido fue aproximadamente un 20 % más baja en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes. El análisis de subgrupos de sujetos de edad avanzada mostró que los sujetos de ≥ 75 años y de 65–74 años tuvieron un aclaramiento oral aproximadamente un 21 % y un 9 % más bajo, respectivamente, en comparación con sujetos más jóvenes. La concentración media en sangre fue aproximadamente un 10 % más alta en sujetos de 65–74 años (N=17) y un 27 % más alta en sujetos ≥ 75 años (N=7) en comparación con sujetos más jóvenes. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes en pacientes de edad avanzada, pero dado que algunos pacientes mayores tienen concentraciones plasmáticas medias más altas de armodafinilo, se debe considerar la administración de dosis más bajas.

Sexo

El análisis farmacocinético poblacional no indica influencia del sexo del paciente sobre la farmacocinética del armodafinilo.

Ascendencia racial

No se ha estudiado el efecto de la ascendencia racial del paciente sobre la farmacocinética del armodafinilo.

Alteración de la función renal

En un estudio con dosis única de 200 mg de modafinilo, la insuficiencia renal crónica grave (aclaramiento de creatinina ≤ 20 ml/min) no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del modafinilo, pero la exposición al ácido modafinilo (metabolito) aumentó 9 veces. Existen datos insuficientes para determinar la seguridad y eficacia del uso de Nuvigil® (armodafinilo) en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave.

Alteración de la función hepática

El aclaramiento oral del modafinilo se redujo aproximadamente un 60 % en pacientes con cirrosis hepática (clase B o C según Child-Pugh), y la concentración en estado de equilibrio fue el doble que en pacientes habituales. Por lo tanto, la dosis de Nuvigil® debe reducirse en pacientes con alteraciones hepáticas graves (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso»). Existen datos insuficientes sobre el uso de Nuvigil® (armodafinilo) según el grado de afectación hepática.

Estudios preclínicos

Genotoxicidad

El armodafinilo mostró resultados negativos en la prueba de mutaciones reversibles bacterianas in vitro y en la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos humanos. El modafinilo mostró resultados negativos en una serie de pruebas in vitro (por ejemplo, prueba de mutaciones reversibles bacterianas, prueba de timidina quinasa en linfoma murino, prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, prueba de transformación en células embrionarias murinas BALB/3T3) y in vivo (prueba de micronúcleos en células de médula ósea de ratón). Estos estudios indican que el armodafinilo tiene un bajo potencial genotóxico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Para mantener la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva debida al síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño (como complemento al tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias [terapia CPAP]);
• para el tratamiento de la somnolencia excesiva asociada con trastornos crónicos moderados y graves del sueño (debido a un trastorno del ciclo vigilia-sueño) relacionado con el trabajo por turnos, cuando las intervenciones no farmacológicas han sido infructuosas o no son adecuadas;
• para mantener la vigilia en pacientes con somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al modafinilo, armodafinilo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• el medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas, mujeres que planean quedar embarazadas y mujeres que podrían quedar embarazadas (que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces, véase la sección «Precauciones de uso. Toxicidad embriofetal»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los resultados in vitro mostraron que el armodafinilo induce débilmente la actividad de CYP1A2 y posiblemente de CYP3A de forma dependiente de la concentración, e inhibe reversiblemente la actividad de CYP2C19. In vivo, el armodafinilo induce CYP2B6. El armodafinilo no afecta a otros enzimas CYP. Estudios in vitro mostraron que el armodafinilo es sustrato de la glucoproteína P.

Interacciones potenciales con medicamentos que inhiben o inducen isoenzimas del citocromo P450 o que son metabolizados por isoenzimas del citocromo P450 y otros enzimas hepáticos

La existencia de múltiples vías metabólicas para el armodafinilo, junto con el hecho de que la vía metabólica independiente del CYP es la más rápida en el metabolismo del armodafinilo, sugiere una baja probabilidad de un efecto significativo sobre el perfil farmacocinético general de Nuvigil® debido a la inhibición del CYP cuando se administra simultáneamente con otros medicamentos.

Sin embargo, debido a la participación parcial de las enzimas CYP3A en la eliminación metabólica del armodafinilo, la administración concomitante de potentes inductores de CYP3A4/5 (por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y preparaciones de hipérico) o inhibidores de CYP3A4/5 (por ejemplo, inhibidores de proteasas: ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir; claritromicina, eritromicina, cloranfenicol, ketoconazol, itraconazol, nefazodona, diltiazem y verapamilo) podría alterar la concentración plasmática de armodafinilo.

Potencial de Nuvigil® para alterar el metabolismo de otros medicamentos mediante inducción o inhibición enzimática

Medicamentos metabolizados por CYP3A4/5

Los datos in vitro mostraron que el metabolito del armodafinilo, sulfona de modafinilo, es un débil inductor de la actividad de CYP3A. En un estudio clínico, la administración concomitante de Nuvigil® 250 mg provocó una reducción del 32 % en la exposición sistémica de midazolam tras una dosis oral única de 5 mg y del 17 % tras una dosis única intravenosa de 2 mg. Por consiguiente, los niveles en sangre y la eficacia de medicamentos que son sustratos de las enzimas CYP3A (por ejemplo, anticonceptivos esteroides, ciclosporina, midazolam y triazolam) podrían disminuir tras iniciar el tratamiento concomitante con Nuvigil®, por lo que podría ser necesaria una ajuste de dosis.

En un estudio clínico, la administración concomitante de Nuvigil® 250 mg con carbamazepina 400 mg/día provocó una reducción media del 25 % en la exposición sistémica de carbamazepina. Podría ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina cuando se administre concomitantemente con Nuvigil®, especialmente al inicio o al interrumpir el tratamiento conjunto.

En un estudio clínico independiente, la administración concomitante de Nuvigil® 250 mg con quetiapina en dosis diarias de 300–600 mg provocó una reducción media del 29 % en la exposición sistémica de quetiapina. No se requiere ajuste de dosis.

Cuando se administra con Nuvigil®, los niveles sanguíneos de ciclosporina podrían disminuir. Al administrar estos medicamentos conjuntamente, se debe controlar la concentración sanguínea de ciclosporina y realizar el ajuste de dosis correspondiente.

Medicamentos metabolizados por CYP1A2

Los resultados in vitro mostraron que el armodafinilo y su metabolito, la sulfona de modafinilo, son débiles inductores de CYP1A2 dependientes de la concentración. Sin embargo, en un estudio clínico que utilizó cafeína como sustrato marcador, no se observó un efecto significativo sobre la actividad de CYP1A2.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19

Los datos in vitro mostraron que el armodafinilo y, en mayor medida, su metabolito sulfona de modafinilo, son inhibidores reversibles de la actividad de CYP2C19. En un estudio clínico, la administración concomitante de Nuvigil® 400 mg provocó un aumento del 40 % en la exposición de omeprazol tras una dosis oral única de 40 mg, debido a una inhibición moderada de la actividad de CYP2C19. Por lo tanto, podría ser necesaria una reducción de la dosis de ciertos medicamentos que son sustratos de CYP2C19 (por ejemplo, fenitoína, diazepam, propranolol, omeprazol, esomeprazol y clomipramina) cuando se administren concomitantemente con Nuvigil®.

Medicamentos metabolizados por CYP2B6

Los datos in vitro mostraron que el modafinilo racémico es un débil inductor de la actividad de CYP2B6 dependiente de la concentración.

Interacción con medicamentos que actúan sobre el SNC

La administración concomitante de Nuvigil® con quetiapina redujo la exposición sistémica de quetiapina.

No existen datos sobre interacciones específicas de Nuvigil® con otros medicamentos que actúan sobre el SNC. Sin embargo, se puede extrapolar información disponible sobre el modafinilo al Nuvigil®.

La administración concomitante de modafinilo con metilfenidato o dextroanfetamina no provocó cambios significativos en el perfil farmacocinético del modafinilo ni de estos estimulantes, aunque la absorción del modafinilo se prolongó aproximadamente una hora.

La administración concomitante de modafinilo con clomipramina no alteró el perfil farmacocinético de ninguno de los dos fármacos. Sin embargo, en un paciente con narcolepsia en tratamiento con modafinilo se observó un aumento en los niveles de clomipramina y de su metabolito activo desmetilclomipramina.

No existen datos sobre la interacción entre Nuvigil® o modafinilo e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar inhibidores de la MAO junto con Nuvigil®.

Interacción con la glucoproteína P

Un estudio in vitro mostró que el armodafinilo es sustrato, pero no inhibidor, de la glucoproteína P. El impacto clínico de la inhibición de la glucoproteína P sobre la biodisponibilidad del armodafinilo es desconocido.

Interacción con otros medicamentos

No existen datos sobre la interacción de Nuvigil® con otros medicamentos. Sin embargo, se puede extrapolar información disponible sobre el modafinilo al Nuvigil®.

La administración concomitante de modafinilo y warfarina no provocó cambios significativos en los perfiles farmacocinéticos de (R)- y (S)-warfarina. Sin embargo, dado que en este estudio solo se administró una dosis única de warfarina, no se puede descartar una interacción. Por lo tanto, al administrar Nuvigil® concomitantemente con warfarina, se debe considerar un control más frecuente del tiempo de protrombina/INR.

Características de uso.

Armodafinilo es el enantiómero del modafinilo racémico. Los dos enantiómeros del modafinilo presentan diferente farmacocinética. En adultos, la vida media del armodafinilo, el enantiómero (R), es aproximadamente tres veces más larga que la del enantiómero (S). El significado de esta diferencia farmacocinética entre ambos compuestos respecto a la duración del efecto clínico sigue siendo desconocido. In vitro e in vivo no se ha observado ninguna evidencia de conversión mutua entre los enantiómeros (R) y (S) del modafinilo.

Por tanto, armodafinilo y modafinilo no son bioequivalentes y, en consecuencia, no son intercambiables (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Erupciones graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson

Se han notificado erupciones graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento en adultos relacionadas con la administración de Nuvigil® (armodafinilo) y modafinilo, mezcla racémica de los enantiómeros (S) y (R).

No se ha estudiado el uso de Nuvigil® en pacientes pediátricos para ninguna indicación, y el medicamento no está aprobado para su uso en niños en ninguna indicación.

En estudios clínicos con modafinilo, la frecuencia de erupciones que llevaron a la interrupción del tratamiento fue aproximadamente del 0,8 % (13 pacientes de 1585) en niños (menores de 17 años); estas erupciones incluyeron 1 caso posible de síndrome de Stevens-Johnson y 1 caso probable de reacción sistémica de hipersensibilidad con múltiples órganos afectados. Varios casos estuvieron asociados con fiebre y otras alteraciones (por ejemplo, vómitos, leucopenia). El tiempo medio hasta la aparición de la erupción que provocó la interrupción del tratamiento fue de 13 días. Entre 380 pacientes pediátricos que recibieron placebo, no se observaron casos de este tipo. En estudios clínicos con modafinilo en adultos no se observaron casos de erupciones graves (0 de 4264 pacientes). Según datos de experiencia poscomercialización mundial, se han detectado casos raros de erupciones graves o potencialmente mortales en adultos y niños, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y erupciones con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Durante el período poscomercialización del uso de armodafinilo en adultos y en un niño, se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y otras erupciones graves, similares a los observados con modafinilo, incluyendo ampollas en la piel y en la cavidad oral. Durante el período poscomercialización del uso de armodafinilo, se ha observado un caso de síndrome de Stevens-Johnson en un niño. Se ha notificado un caso fatal de DRESS que ocurrió en estrecha relación temporal (3 semanas) con el inicio del tratamiento con armodafinilo.

Los factores predictores del riesgo de aparición o la gravedad de las erupciones asociadas con el uso de armodafinilo o modafinilo son desconocidos. Casi todos los casos de erupciones graves asociadas con estos medicamentos se observaron entre la primera y la quinta semana tras el inicio del tratamiento. Sin embargo, también se han notificado casos aislados tras un tratamiento prolongado (por ejemplo, 3 meses). Por tanto, la duración del tratamiento no permite predecir el riesgo potencial indicado por la primera aparición de erupción.

Aunque con el uso de Nuvigil® también pueden presentarse erupciones benignas, no es posible predecir cuáles de ellas podrían volverse graves. Por consiguiente, el uso de Nuvigil® debe interrumpirse ante los primeros signos de erupción, excepto cuando la erupción no esté relacionada con el medicamento. La interrupción del tratamiento puede no prevenir que la erupción progrese a una forma potencialmente mortal o que cause discapacidad permanente o deformidad.

Angioedema e reacciones anafilactoides

Con el uso de Nuvigil® se han observado casos de angioedema e hipersensibilidad (con erupciones, disfagia y broncoespasmo). Se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y notifiquen inmediatamente a su médico ante cualquier signo o síntoma de angioedema o anafilaxia (tales como hinchazón de la cara, ojos, labios, lengua o laringe; dificultad para tragar o respirar; ronquera).

Reacciones de hipersensibilidad con afectación de múltiples órganos

Se han observado reacciones de hipersensibilidad con afectación de múltiples órganos, incluyendo al menos un caso fatal durante la vigilancia poscomercialización tras el inicio del tratamiento con modafinilo (tiempo mediano hasta la detección: 13 días; rango: 4-33). De forma similar, durante el período poscomercialización del uso de armodafinilo, se ha notificado un caso fatal debido a DRESS. No puede excluirse un riesgo similar de reacciones de hipersensibilidad con afectación de múltiples órganos con armodafinilo.

Aunque el número de notificaciones ha sido limitado, puede afirmarse que las reacciones de hipersensibilidad con afectación de múltiples órganos pueden provocar hospitalización o poner en peligro la vida. Los factores predictores del riesgo de aparición o la gravedad de estas reacciones son desconocidos. Los signos y síntomas de este trastorno han sido variables, pero los pacientes generalmente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupciones asociadas con afectación de otros sistemas orgánicos. Otros signos asociados incluyeron miocarditis, hepatitis, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, alteraciones hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia), prurito y astenia. Debido a que la hipersensibilidad con afectación de múltiples órganos tiene manifestaciones diversas, pueden presentarse otros síntomas no descritos aquí que afecten a otros sistemas orgánicos.

Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad con afectación de múltiples órganos, el uso de Nuvigil® debe interrumpirse. Aunque no hay notificaciones de casos de alergia cruzada con otros medicamentos que causan este síndrome, la experiencia con su aparición tras el uso de medicamentos asociados con reacciones sistémicas de hipersensibilidad sugiere tal posibilidad.

Sueño persistente

A los pacientes con somnolencia anormal que toman Nuvigil® se les debe informar que su nivel de alerta puede no normalizarse completamente. En pacientes con somnolencia excesiva, incluyendo aquellos que toman Nuvigil®, se debe evaluar frecuentemente el grado de somnolencia y, si es apropiado, se debe aconsejar a estos pacientes abstenerse de conducir y de realizar otras actividades potencialmente peligrosas. Los médicos que tienen autoridad para prescribir medicamentos adecuados también deben tener en cuenta que los pacientes pueden no reconocer su somnolencia excesiva hasta que se les pregunte directamente sobre ella durante ciertas actividades.

Síntomas psiquiátricos

En estudios clínicos controlados previos a la comercialización con Nuvigil® en narcolepsia, SAHS y TSHD, la ansiedad, agitación, nerviosismo e irritabilidad fueron causas más frecuentes de interrupción del tratamiento en pacientes que tomaban Nuvigil® en comparación con los que tomaban placebo (Nuvigil® – 1,2 %; placebo – 0,3 %). La depresión también fue una causa más frecuente de interrupción del tratamiento en pacientes que tomaban Nuvigil® en comparación con los que tomaban placebo (Nuvigil® – 0,6 %; placebo – 0,2 %). En estudios clínicos se han observado casos de pensamientos suicidas.

Debe tenerse precaución al prescribir Nuvigil® a pacientes con antecedentes de psicosis, depresión o manía. Si durante el uso de Nuvigil® aparecen síntomas psiquiátricos, se debe considerar la conveniencia de interrumpir su uso.

Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes que recibieron modafinilo. Modafinilo y armodafinilo (Nuvigil®) son compuestos muy similares. Por tanto, se espera que la frecuencia y tipo de síntomas psiquiátricos asociados con Nuvigil® sean similares a los observados con modafinilo. Las reacciones adversas poscomercialización asociadas con el uso de modafinilo incluyeron manía, ideas delirantes, alucinaciones, pensamientos suicidas y agresividad, en algunos casos con hospitalización. Las reacciones adversas poscomercialización asociadas con el uso de armodafinilo incluyeron pensamientos suicidas, agresividad y casos de manía, que en ocasiones llevaron a hospitalización. Muchos, aunque no todos, de estos pacientes tenían antecedentes de trastornos psiquiátricos. En un voluntario sano de sexo masculino se desarrollaron ideas de relación, delirios paranoides y alucinaciones auditivas tras dosis múltiples diarias de 600 mg de modafinilo, asociadas con privación de sueño. Las manifestaciones psicóticas desaparecieron 36 horas tras la interrupción del tratamiento.

Sistema cardiovascular

No se ha estudiado adecuadamente el uso de Nuvigil® en pacientes con infarto de miocardio reciente o angina inestable, por lo que estos pacientes deben tratarse con precaución.

En estudios clínicos con modafinilo se han observado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo dolor torácico, palpitaciones, disnea y cambios isquémicos transitorios en la onda T del ECG, que en tres sujetos estuvieron asociados con prolapso de la válvula mitral o hipertrofia del ventrículo izquierdo. No se recomienda el uso de tabletas de Nuvigil® en pacientes con antecedentes de hipertrofia del ventrículo izquierdo o en pacientes con prolapso de la válvula mitral que hayan presentado el síndrome de prolapso de la válvula mitral tras el uso previo de estimulantes del SNC. El prolapso de la válvula mitral se caracteriza por hallazgos como cambios isquémicos en el ECG, dolor torácico o arritmias. Ante nuevos episodios de cualquiera de estos síntomas, se debe considerar una evaluación cardiológica.

El monitoreo de la presión arterial en estudios controlados previos a la comercialización de corta duración (≤ 3 meses) con el medicamento en SAHS, TSHD y narcolepsia mostró un ligero aumento en la presión arterial sistólica y diastólica media en pacientes que tomaron Nuvigil® en comparación con los que tomaron placebo (entre 1,2 y 4,3 mmHg en diferentes grupos experimentales). Asimismo, una proporción ligeramente mayor de pacientes que tomaron Nuvigil® requirió tratamiento antihipertensivo o aumento de la dosis de antihipertensivos (2,9 %) en comparación con los que tomaron placebo (1,8 %). En estudios controlados previos a la comercialización se observó un pequeño pero constante aumento medio en la frecuencia del pulso en comparación con los pacientes que tomaron placebo. Este aumento osciló entre 0,9 y 3,5 latidos por minuto. Puede ser conveniente monitorear la frecuencia cardíaca y la presión arterial en pacientes que reciben Nuvigil®. Debe tenerse precaución al prescribir Nuvigil® a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida.

Toxicidad embriofetal

De acuerdo con notificaciones poscomercialización, el armodafinilo puede tener efectos negativos sobre el feto y está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo durante la semana previa al inicio del tratamiento con armodafinilo. En notificaciones poscomercialización, el uso de armodafinilo durante el embarazo se ha asociado con casos de malformaciones congénitas graves (por ejemplo, malformaciones cardíacas congénitas, microcefalia).

Debe informarse a las embarazadas sobre el posible riesgo para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con armodafinilo y durante un mes tras la interrupción del tratamiento.

Pacientes (mujeres) que usan anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con Nuvigil®, las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben comenzar a usar métodos anticonceptivos. La eficacia de los anticonceptivos esteroides (incluyendo píldoras anticonceptivas, implantes, inyecciones y dispositivos intrauterinos hormonales) puede reducirse durante el tratamiento con Nuvigil® y durante dos meses tras la interrupción del tratamiento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante el tratamiento con Nuvigil® y durante dos meses tras su interrupción, se recomienda a las pacientes que usan anticonceptivos esteroides que utilicen métodos anticonceptivos alternativos o que usen métodos adicionales.

Retraso del desarrollo fetal y del crecimiento en lactantes

Se han notificado retraso del desarrollo intrauterino y del crecimiento en lactantes tras el uso de armodafinilo y modafinilo. Los niños cuyas madres toman estos medicamentos durante el embarazo o la lactancia pueden estar expuestos a sus efectos.

Potencial de abuso y dependencia

Aunque el potencial de abuso del armodafinilo no se ha estudiado específicamente, probablemente sea similar al del modafinilo.

En humanos, el modafinilo puede causar efectos psicoactivos y eufóricos, cambios en el estado de ánimo, percepción, pensamiento y sensaciones, típicos de otros estimulantes del SNC. El modafinilo tiene propiedades reforzantes, como lo demuestra su automedicación en monos previamente entrenados para automedicarse cocaína. En algunos estudios, el modafinilo también se consideró parcialmente similar a un estimulante. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes, especialmente a aquellos con antecedentes de abuso de medicamentos y/o estimulantes (por ejemplo, metilfenidato, anfetamina o cocaína). Debe vigilarse la aparición de signos de uso inadecuado o abuso (por ejemplo, aumento de la dosis o comportamiento de búsqueda del medicamento).

El potencial de abuso del modafinilo (200, 400 y 800 mg) se evaluó frente al metilfenidato (45 y 90 mg) en un estudio hospitalario con sujetos con experiencia previa en abuso de medicamentos. Los resultados de este estudio clínico mostraron que el modafinilo puede causar efectos psicoactivos y eufóricos, como otros estimulantes del SNC conocidos (metilfenidato).

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio

Se controlaron parámetros de química clínica, hematología y análisis de orina. Los niveles medios de gamma-glutamil transferasa (GGT) y fosfatasa alcalina (FA) en plasma aumentaron tras el uso de Nuvigil® en comparación con placebo. En varios sujetos, los niveles de GGT y FA excedieron los límites normales. No se observaron diferencias en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), proteína total, albúmina o bilirrubina total, aunque hubo casos raros de aumento aislado de AST y/o ALT. Tras 35 días de tratamiento, se observó un caso de pancitopenia leve que desapareció tras la interrupción del medicamento. En estudios clínicos se observó una ligera reducción media del ácido úrico sérico respecto al valor basal en comparación con placebo. El significado clínico de estos hallazgos es desconocido.

Uso en alteraciones de la función hepática

La dosis de Nuvigil® debe reducirse en pacientes con alteraciones graves de la función hepática con o sin cirrosis (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existen datos insuficientes sobre el uso de diferentes dosis de Nuvigil® (armodafinilo) según el grado de afectación hepática.

Uso en alteraciones de la función renal

Existen datos insuficientes para determinar la seguridad y eficacia del uso de Nuvigil® (armodafinilo) en pacientes con alteraciones leves, moderadas o graves de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Uso en pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, la eliminación del armodafinilo y sus metabolitos puede estar reducida. Por tanto, debe considerarse el uso de dosis más bajas y un monitoreo cuidadoso de estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene lactosa. Las tabletas de Nuvigil® en las presentaciones de 50 mg, 150 mg y 250 mg contienen 35,9 mg, 107,7 mg y 179,5 mg de lactosa monohidrato, respectivamente. Los pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa deben consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

De acuerdo con notificaciones poscomercialización y resultados de estudios en animales, el armodafinilo puede tener efectos negativos sobre el feto y está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). Según datos previos del registro de embarazos, la frecuencia de malformaciones congénitas graves (por ejemplo, anomalías cardíacas, microcefalia) con el uso de armodafinilo/modafinilo es aproximadamente del 17,3 % en comparación con el 3 % en la población general. Se han notificado retraso del desarrollo intrauterino y abortos espontáneos con el uso de armodafinilo y modafinilo.

Debe advertirse a las pacientes sobre el posible aumento del riesgo de embarazo durante el uso de anticonceptivos esteroides (incluyendo píldoras anticonceptivas, implantes, inyecciones y dispositivos intrauterinos hormonales) junto con Nuvigil®, y durante dos meses tras la finalización del tratamiento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Lactancia

No se sabe si el armodafinilo o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Nuvigil®.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Aunque Nuvigil® no causa alteraciones funcionales, cualquier medicamento que afecte al SNC puede alterar las habilidades de juicio crítico, pensamiento o motricidad. Los pacientes deben ser advertidos de abstenerse de conducir o trabajar con maquinaria hasta que estén seguros de que el tratamiento con Nuvigil® no afecta negativamente su capacidad para realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

Nuvigil® debe administrarse a los pacientes solo tras una evaluación exhaustiva de su somnolencia excesiva y el establecimiento del diagnóstico de un trastorno subyacente como narcolepsia, SAHOS o TDCNO, según los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño (ICSD) o del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM). Esta evaluación generalmente incluye una historia clínica completa y un examen físico, y puede complementarse adicionalmente con pruebas de laboratorio. Algunos pacientes pueden presentar más de un trastorno del sueño que contribuya a la somnolencia excesiva (por ejemplo, SAHOS y TDCNO simultáneamente en un mismo paciente).

Nuvigil® puede tomarse con alimentos o independientemente de las comidas. Sin embargo, la administración del medicamento junto con alimentos puede retrasar el inicio de su acción y prolongar su efecto (véase la sección «Farmacocinética. Absorción. Efecto de los alimentos»).

Para evitar un retraso en el inicio de la acción, Nuvigil® debe tomarse en ayunas.

El tratamiento con Nuvigil® debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia adecuada en el tratamiento de trastornos del sueño, que tenga acceso a recursos diagnósticos de laboratorio especializado en estudios del sueño.

Narcolepsia

La dosis recomendada de Nuvigil® en pacientes con narcolepsia es de 150 mg o 250 mg una vez al día por la mañana.

Síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS)

En el SAHOS, Nuvigil® no está indicado para tratar la enfermedad subyacente. Si al paciente le corresponde la terapia con presión positiva continua en las vías respiratorias (terapia CPAP), se deben realizar todos los esfuerzos posibles para aplicar adecuadamente la terapia CPAP durante un período de tiempo suficiente antes de iniciar el tratamiento con Nuvigil® por somnolencia excesiva. Cuando se use Nuvigil® como terapia complementaria a la CPAP, se debe animar al paciente a continuar con la terapia CPAP y se debe verificar periódicamente el cumplimiento del tratamiento CPAP. En estudios clínicos con Nuvigil®, se observó una ligera tendencia al descenso en el uso de la terapia CPAP con el tiempo (una reducción media de 18 minutos en pacientes que recibieron Nuvigil®, en comparación con una reducción de 6 minutos en pacientes que recibieron placebo, con un uso medio basal de 6,9 horas por noche).

La dosis recomendada de Nuvigil® en pacientes con SAHOS es de 150 mg o 250 mg una vez al día por la mañana. En pacientes con SAHOS, dosis únicas de hasta 250 mg/día fueron bien toleradas, aunque no existen datos concluyentes que demuestren un beneficio adicional frente a la dosis de 150 mg/día.

Trastorno crónico del sueño (debido a alteración del ciclo sueño-vigilia) por trabajo en turnos (TDCNO)

La dosis recomendada de Nuvigil® en pacientes con TDCNO es de 150 mg al día, aproximadamente una hora antes del inicio del turno de trabajo.

Dosis para grupos especiales de pacientes

La dosis de Nuvigil® debe reducirse en pacientes con alteraciones hepáticas graves, con o sin cirrosis. Actualmente, no hay suficientes datos disponibles para recomendar una dosificación específica de Nuvigil® (armodafinilo) según el grado de afectación hepática.

Actualmente, no hay suficiente información para determinar la seguridad y eficacia del uso de Nuvigil® (armodafinilo) en pacientes con alteraciones renales leves, moderadas o graves.

En pacientes de edad avanzada, la eliminación de armodafinilo y sus metabolitos puede estar reducida debido a factores relacionados con la edad. Por lo tanto, en estos pacientes debe considerarse la administración de dosis más bajas y debe realizarse un monitoreo cuidadoso de su estado clínico.

Pacientes pediátricos

No hay suficientes datos sobre la eficacia y seguridad del uso del medicamento en niños. En pacientes pediátricos que recibieron modafinilo se han observado erupciones cutáneas graves. Armodafinilo no está autorizado para su uso en niños en ninguna indicación.

Sobredosis.

En estudios clínicos con Nuvigil® no se han notificado casos de sobredosis. Los síntomas de sobredosis con Nuvigil® probablemente sean análogos a los de la sobredosis con modafinilo. Los síntomas de sobredosis observados en estudios clínicos con modafinilo incluyeron excitación o agitación, insomnio y un aumento leve o moderado de los parámetros hemodinámicos.

Según la experiencia poscomercialización con modafinilo, no se han notificado casos de sobredosis mortal con modafinilo solo (dosis hasta 12 g). La sobredosis con múltiples medicamentos, incluyendo modafinilo, ha provocado resultados fatales. Los síntomas más frecuentes asociados con la sobredosis de modafinilo, ya sea solo o en combinación con otros medicamentos, incluyen insomnio, síntomas del sistema nervioso central como inquietud, desorientación, confusión, excitación y alucinaciones, síntomas gastrointestinales como náuseas y diarrea, y síntomas cardiovasculares como taquicardia, bradicardia, hipertensión y dolor torácico. Los síntomas más frecuentes asociados con la sobredosis de armodafinilo, ya sea solo o en combinación con otros medicamentos, incluyen ansiedad, insomnio y disnea.

No existe un antídoto específico para Nuvigil®. En caso de sobredosis, debe aplicarse principalmente tratamiento sintomático con monitorización cardiovascular. No existen datos sobre la utilidad del diálisis, acidificación o alcalinización de la orina para aumentar la eliminación del medicamento.

Reacciones adversas.

SAHOS, SHCPR y narcolepsia

La seguridad del uso de Nuvigil® se evaluó en un estudio con más de 1100 pacientes con somnolencia excesiva asociada al SAHOS, SHCPR y narcolepsia.

En los estudios clínicos controlados previos a la autorización, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) en pacientes que recibieron Nuvigil® y que se presentaron con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo fueron: cefalea, náuseas, mareo e insomnio. El perfil de reacciones adversas fue similar en todos los estudios.

En los estudios clínicos controlados previos a la autorización, 44 de 645 pacientes (7 %) que recibieron Nuvigil® interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con 16 de 445 (4 %) pacientes que recibieron placebo. La causa más frecuente de interrupción del tratamiento fue la cefalea (1 %).

Frecuencia en estudios controlados

En la tabla siguiente (tabla 1) se muestran las reacciones adversas observadas con una frecuencia del 1 % o superior y que fueron más frecuentes en pacientes que recibieron Nuvigil® en comparación con aquellos que recibieron placebo, en estudios clínicos controlados previos a la autorización.

El profesional que prescribe debe tener en cuenta que los valores indicados a continuación no deben utilizarse para predecir la frecuencia de reacciones adversas en la práctica médica habitual, donde las características de los pacientes y otros factores pueden diferir de los presentes durante los estudios clínicos. Asimismo, la frecuencia indicada no puede compararse directamente con la de otros estudios clínicos que incluyan tratamientos diferentes, usuarios distintos o investigadores diferentes. Sin embargo, el conocimiento de esta información proporciona a los profesionales que prescriben una base para evaluar el impacto relativo de los factores farmacológicos y no farmacológicos sobre la frecuencia de reacciones adversas en el grupo de pacientes estudiado.

Tabla 1

Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se presentaron con una frecuencia del 1 % o superior en estudios clínicos controlados con placebo* con
Nuvigil® (150 mg y 250 mg) en pacientes con SAHOS, SHCPR y narcolepsia en grupos paralelos¹

* Cuatro estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo sobre el uso del medicamento en SAHOS, STHCPR y narcolepsia; la frecuencia se redondeó al número entero más cercano. Solo se incluyeron reacciones adversas cuya frecuencia con Nuvigil® fue mayor que con placebo.

1 En la tabla no se incluyen las reacciones adversas cuya frecuencia con Nuvigil® fue al menos del 1 %, pero igual o menor que con placebo. Estas reacciones incluyeron: distensión abdominal, dolor torácico, bronquitis, nasofaringitis, sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, artralgia, dolor de espalda, dolor orofaríngeo, tos e hipertensión.

Dependencia de las reacciones adversas respecto a la dosis

En estudios clínicos controlados previos a la comercialización que compararon dosis de 150 mg/día y 250 mg/día de Nuvigil® con placebo, solo las siguientes reacciones adversas mostraron dependencia de la dosis: cefalea, erupción cutánea, depresión, sequedad de boca, insomnio y náuseas. Información adicional se presenta en la tabla 2.

Tabla 2

Frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento y dependientes de la dosis en estudios clínicos controlados con placebo* con Nuvigil® (150 mg y 250 mg) en SAHOS, STHCPR y narcolepsia en grupos paralelos

* Cuatro estudios doble ciego, controlados con placebo, en SAHOS, HSPAC y narcolepsia.

Cambios en los parámetros vitales principales

El monitoreo de la presión arterial en estudios controlados previos a la comercialización con el uso de Nuvigil® en SAHOS, HSPAC y narcolepsia mostró un ligero aumento de la presión arterial sistólica y diastólica media en pacientes que recibieron Nuvigil®, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (entre 1,2 y 4,3 mm Hg en diferentes grupos experimentales). Asimismo, una proporción ligeramente mayor de pacientes que recibieron Nuvigil® requirió la prescripción de fármacos antihipertensivos o un aumento de la dosis de los mismos (2,9 %) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (1,8 %). En los estudios controlados previos a la comercialización se observó un pequeño, aunque constante, aumento medio de la frecuencia del pulso en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Este aumento osciló entre 0,9 y 3,5 latidos por minuto.

Experiencia poscomercialización

A continuación se describen las reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización con Nuvigil®.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del aparato cardiovascular. Frecuentes: palpitaciones; muy raras: arritmia supraventricular, infarto de miocardio.

Trastornos generales. Frecuentes: fatiga, síntomas similares a los de la gripe, dolor, pirexia, sed; raras: sensaciones anómalas, irritabilidad.

Del sistema inmunitario. Frecuentes: alergia estacional; muy raras: hipersensibilidad al medicamento, anafilaxia.

Del sistema nervioso. Muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareo, trastornos de atención, migraña, parestesia; muy raras: convulsiones.

Del orden psíquico. Frecuentes: ansiedad, depresión, agitación, estado de ánimo deprimido, insomnio, nerviosismo; muy raras: alucinaciones, ira, agresividad, dependencia del medicamento, trastorno psicótico, pensamientos suicidas, intento de suicidio; frecuencia desconocida: manía.

Del aparato respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos. Muy raras: sensación de opresión en la garganta, edema de glotis.

Del aparato gastrointestinal. Frecuencia desconocida: úlceras en la cavidad oral (incluyendo ampollas y úlceras de la mucosa oral).

De la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: erupción cutánea, dermatitis de contacto, sudoración aumentada; muy raras: síndrome de Stevens-Johnson, alopecia; frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar por debajo de 25 °C, sin refrigerar ni congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 comprimidos por blíster; 1 blíster por caja (para comprimidos de 150 mg y 250 mg); 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja (para comprimidos de 50 mg, 150 mg y 250 mg).

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb, Croacia.