Норфепим

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НОРФЕПИМ (NORFEPIM)

Состав:

действующие вещества: 1 флакон (1 г/0,5 г) содержит: цефепим (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-аргинина) 1 г; сульбактам (в виде сульбактама натрия) 0,5 г;

1 флакон (2 г/1 г) содержит: цефепим (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-аргинина) 2 г; сульбактам (в виде сульбактама натрия) 1 г.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: почти белый или светло-желтый порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Бета-лактамные антибиотики цефалоспориновой группы.

Код АТХ J01D A.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим — цефалоспориновый антибиотик IV поколения.

Цефепим обладает более высокой, чем цефалоспорины III поколения, сродством к основным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ) грамотрицательных бактерий PBPs 1, PBPs 2, PBPs 3 (РВРs1, РВРs 2, РВРs 3 у E. coli, РВРs1 и РВРs 3 у Ps. aeruginosa и РВРs2 и РВРs 3 у E. cloacae). Способность цефепима связываться и блокировать пенициллинсвязывающие белки грамположительных бактерий (1а, 1б, 2 – S. aureus, S. pneumoniae) также превышает аналогичные свойства цефалоспоринов III поколения. В целом активность цефепима в отношении ПСБ грамположительных бактерий выше, чем в отношении ПСБ грамотрицательных бактерий.

Цефепим является цвиттер-ионом и за счет наличия в молекуле положительного и отрицательного зарядов хорошо растворим в воде и легко проникает через пориновые каналы стенки грамотрицательных микроорганизмов.

Цефепим обладает низким сродством и высокой стабильностью к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая хромосомные и плазмидные бета-лактамазы расширенного спектра, разрушающие цефалоспорины III поколения.

Более высокая, чем у цефалоспоринов III поколения, активность в отношении основных ПСБ грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивость к бета-лактамазам, легкость проникновения через стенку грамотрицательных бактерий обуславливают сбалансированный антимикробный спектр действия цефепима, высокую активность в отношении грамотрицательной и грамположительной флоры.

Сульбактам — производное бета-лактамного кольца. По химической структуре является производным пенициллина и представляет собой пенициллинат сульфон. Является необратимым ингибитором бета-лактамаз. Блокирует плазмидные (включая бета-лактамазы расширенного спектра) и хромосомные бета-лактамазы типа А, предотвращая тем самым инактивацию цефалоспоринов бета-лактамазами. Сульбактам эффективно ингибирует большинство бета-лактамаз, продуцируемых анаэробными микроорганизмами, включая Bacteroides spp. Сульбактам обладает собственной антибактериальной активностью в отношении Neisseriaceae spp. (для N. gonorrhoeae МИК90 составляет 0,39 мкг/мл, для N. meningitidis МИК90 ≤ 0,5 мкг/мл), Acinetobacter spp. (для A. calcoaceticus МИК90 составляет 0,19–1 мкг/мл, для A. baumannii — 1–32 мкг/мл), а также некоторых анаэробов, включая Bacteroides spp. (для B. fragilis МИК90 составляет 6,25–12,5 мкг/мл).

При одновременном действии цефепим/сульбактам на микроорганизмы эффективность такой комбинации выше, чем эффективность цефепима, применяемого отдельно. Спектр такой комбинации более широкий, активность в отношении полирезистентных штаммов выше. Повышение эффективности объясняется потенцированием действия цефепима на уровне мишени.

Из всех ПСБ сульбактам наиболее эффективно блокирует PBPs-2. Поскольку большинство цефалоспоринов, включая цефепим, лучше блокируют PВРs1 и РВРs 3, присоединение сульбактама к цефепиму потенцирует действие цефепима в отношении различных грамотрицательных микроорганизмов, включая Ps. aeruginosa, B. fragilis. Другим фактором повышения эффективности является способность сульбактама блокировать плазмидные (широкого и расширенного спектра) и хромосомные бета-лактамазы типа А.

Норфепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, коагулазонегативные стафилококки. Streptococcus pneumoniae (включая умеренно резистентные к пенициллину штаммы с МИК90 к пенициллину от 0,1 до 1 мкг/мл и резистентные к пенициллину штаммы — с МИК90 к пенициллину > 1 мкг/мл), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), другие виды бета-гемолитических стрептококков (группы C, G, F).

Большинство штаммов энтерококков (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium) устойчивы к Норфепиму.

Сталкилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы и к Норфепиму, как и к большинству цефалоспориновых антибиотиков.

Анаэробы:

Грамположительные кокки (включая Peptococcus spp.).

Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Грамотрицательные аэробы:

Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus и другие анаэробные микроорганизмы брюшной полости, малого таза, полости рта, относящиеся к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Норфепим как комбинация сульбактама и цефепима активен в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефепиму. За счет собственной активности сульбактама и синергизма между цефепимом и сульбактамом активность Норфепима значительно превышает активность цефепима в отношении Acinetobacter spp. (Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi; Acinetobacter baumannii), Neisseriaceae spp., анаэробов (включая B. fragilis). Сульбактам потенцирует активность цефепима в отношении энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (эти бета-лактамазы разрушают цефалоспорины III поколения). Комбинация цефепим/сульбактам обладает более высокой активностью в отношении Ps. aeruginosa, чем цефепим. За счет содержания сульбактама Норфепим более активен в отношении Staphylococcus spp.

Кроме того, при применении комбинации цефепим/сульбактам наблюдается синергизм действия компонентов (в виде снижения минимальных концентраций комбинации, подавляющих микроорганизмы, примерно в 2–4 раза по сравнению с таковыми для цефепима) в отношении следующих микроорганизмов: Haemophilus influenzae; Enterobacter aerogenes; Escherichia coli; Proteus mirabilis; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Citrobacter diversus.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика цефепима: в плазме у взрослых здоровых добровольцев (возраст 20–40 лет) период полувыведения цефепима составляет около 2 часов. У лиц пожилого возраста (65–81 год) период полувыведения на 50 % больше и составляет около 3 часов.

Связывание с белками крови цефепима составляет около 20 % и не зависит от концентрации цефепима в крови. Выведение с мочой составляет приблизительно 85 % введенной дозы в виде неизмененного цефепима и 10–10,5 % — в виде метаболитов.

Фармакокинетика сульбактама: в плазме у взрослых здоровых добровольцев период полувыведения сульбактама составляет около 1 часа. Биодоступность при внутримышечном и внутривенном введении одинакова.

Связывание с белками крови — сульбактам 38–40 % и не зависит от концентрации сульбактама в крови. Выведение с мочой составляет приблизительно 71–85 % введенной дозы. Данные о наличии фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефепимом при введении Норфепима не получены.

Таблица 4.

Норфепим 1500 мг
	Внутривенно, инфузия 30 мин		Внутримышечно
	Цефепим	Сульбактам	Цефепим 1000	Сульбактам 500
Cmax, мкг/мл	66,9 (±4,6)	23,3	29,6 (4,4)	14,2±3,7
AUC, г x мкг/мл	137 ±9	34,4	137 (11)	35,5±7,7
T1/2 часов	2 (±0,3)	0,96 ± 0,2	2,2±0,42	1,16 ± 0,21
Tmax, часов			1,6 ± 0,4	1,04±0,25

Норфепим 3000 мг
	Внутривенно, инфузия 30 мин
	Цефепим 2000	Сульбактам 1000
Cmax, мкг/мл	133 (±35,5)	52,21 ± 14,76
AUC, г x мкг/мл	263 (±33)	67,95 ± 14,41
T1/2, часы	2 (±0,3)	0,93 ± 0,15

Проникновение в спинномозговую жидкость: цефепим проникает в спинномозговую жидкость после внутривенного и внутримышечного введения. При воспалении оболочек головного мозга концентрация в спинномозговой жидкости выше, чем у здоровых добровольцев, и составляет около 20 % от концентрации в сыворотке крови. Эти концентрации многократно превышают МПК для бактериальных возбудителей менингита.

Терапевтические концентрации цефепима и сульбактама также достигаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, секретах слизистой оболочки бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре и составляют 20–80 % от сывороточных концентраций на момент отбора образца ткани/жидкости для исследования.

Метаболизм.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится почти исключительно за счёт почечных механизмов регуляции — в основном путём клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается около 85 % введённой дозы в неизменённом виде, 1 % N-метилпирролидина, около 6,8 % оксида N-метилпирролидина и около 2,5 % эпимера цефепима.

Сульбактам метаболизируется менее чем на 25 % от введённой дозы, метаболиты выводятся с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

С учетом широкого спектра действия Норфепима (цефепим/сульбактам), большинство инфекций эффективно лечится монотерапией этим препаратом.

Монотерапия.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим/сульбактам:

• инфекции дыхательных путей (включая пневмонию, в том числе госпитальную, вызванную полирезистентными возбудителями, аспирационную пневмонию, пневмонию при проведении ИВЛ, бронхит, гнойный бронхит, эмпиему легких, абсцесс легких);
• инфекции брюшной полости (включая перитонит, холецистит, холангит, инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс, профилактика инфицирования панкреонекроза);
• инфекции забрюшинного пространства (паранефрит);
• гнойно-воспалительные заболевания в проктологии — парапроктит;
• инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, абсцесс почки, апостематозный нефрит, цистит);
• септицемия;
• бактериальный менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей (абсцессы, флегмоны, инфицированные раны, язвы, инфицированные свищи, гангрена конечностей; лечение гнойно-септических осложнений при синдроме диабетической стопы);
• инфекции костей и суставов (включая бактериальный артрит, остеомиелит);
• воспалительные заболевания малого таза, эндометриты, гонорея;
• инфекции мочеполовой системы у мужчин — простатит, орхит, эпидидимит;
• лечение инфицированных ожогов;
• эмпирическая терапия фебрильной нейтропении.

Комбинированная терапия.

Широкий антимикробный спектр действия Норфепима позволяет проводить лечение большинства инфекций в режиме монотерапии, однако при необходимости возможно проведение комбинированной терапии.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты. Однако Норфепим можно применять в монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку препарат обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или L-аргинину, а также к другим антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. Не рекомендуется назначение препарата лицам с аллергическими реакциями на антибиотики пенициллинового ряда из-за возможности возникновения перекрестной аллергии. Детский возраст до 1 месяца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Возможны случаи повышения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получающих цефалоспорины.

Норфепим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 % и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5 % раствором декстрозы для инъекций.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы препарата Норфепим не вводят в одной системе или шприце с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. При назначении препарата Норфепим одновременно с указанными препаратами их следует вводить отдельно.

In vitro исследованиями установлено, что между хлорамфениколом и цефепимом у большинства штаммов энтеробактерий наблюдается антагонизм.

При одновременном применении высоких доз аминогликозидов с препаратом Норфепим следует внимательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Влияние на результаты лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга при его сниженной активности на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия. Необходимо точно установить, были ли ранее у пациента реакции немедленного типа гиперчувствительности к цефепиму, цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллину следует учитывать возможность перекрестных аллергических реакций. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При возникновении аллергической реакции или реакции гиперчувствительности применение Норфепима необходимо прекратить и принять соответствующие меры. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

Применять с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (в частности, в анамнезе), особенно колитом. При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать этот диагноз в случае возникновения диареи во время лечения препаратом Норфепим. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо проводить терапевтические мероприятия. Легкие формы колита могут проходить после прекращения приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения. В случаях колита умеренной и тяжелой степени необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, восполнения белков и назначения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 60 мл/мин) дозу цефепима необходимо скорректировать с целью компенсации замедленной скорости выведения его почками. Поскольку при применении обычных доз цефепима у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, может увеличиваться экспозиция антибиотика, поддерживающая доза цефепима для таких пациентов должна быть уменьшена. При определении следующей дозы цефепима следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к антибиотику. В ходе пострегистрационного наблюдения за препаратами цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные явления, угрожающие жизни, или летальные случаи: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклония и судороги. Большинство случаев было зафиксировано у пациентов с нарушением функции почек, которые применяли дозы цефепима, превышающие рекомендованные. Иногда тяжелые реакции возникали у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Предупреждение.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии подтвержденной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение (кроме профилактики послеоперационных осложнений) будет полезным; при этом такое назначение увеличивает риск появления бактерий, нечувствительных к данному лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять соответствующие меры. Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата Норфепим может приводить к колонизации устойчивой микрофлорой или изменять нормальную микрофлору кишечника и провоцировать избыточный рост грибов рода Candida.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, кто проходил длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов из группы риска и при необходимости назначить витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест, или в ходе теста Кумбса у новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на сегодняшний день неизвестны.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию о безопасности лидокаина.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче в период лечения препаратом следует проводить глюкозооксидазными методами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Всесторонних контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат можно применять во время беременности только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат в небольшом количестве выделяется в грудное молоко, поэтому его с осторожностью назначают матерям, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за возможных побочных реакций со стороны нервной системы необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Обычная разовая доза для взрослых и детей с массой тела более 40 кг составляет 1,5–3 г. Вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов.

Дозу 1,5 г вводят внутривенно или внутримышечно, дозу 3 г — внутривенно струйно в течение 5 мин или внутривенно капельно в виде инфузии в течение 30 мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 г Норфепима (6 г цефепима и 3 г сульбактама).

Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения. При нозокомиальных инфекциях, вызванных метициллин-чувствительным S. aureus, рекомендуемая продолжительность лечения — 14 дней.

Стандартная продолжительность лечения, указанная в инструкции, корректируется врачом в зависимости от состояния больного.

Однако дозировка и путь введения могут варьироваться в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного.

Рекомендации по дозировке препарата Норфепим для взрослых приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Инфекции мочевыводящих путей, легкие и средней тяжести	0,75–1,5 г в/в или в/м	каждые 12 часов
Другие инфекции, легкие и средней тяжести	1,5 г в/в или в/м	каждые 12 часов
Тяжелые инфекции	3,0 г в/в	каждые 12 часов
Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции (включая бактериальный менингит)	3,0 г в/в	каждые 8 часов

Для профилактики возможных инфекций при проведении хирургических операций. За 60 мин до начала хирургической операции взрослым вводят 3 г препарата внутривенно в течение 30 мин. При высоком риске анаэробной инфекции возможно дополнительное введение 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Норфепим. Систему для инфузий перед введением метронидазола необходимо промыть.

При продолжительных (свыше 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение 3 г препарата Норфепим с последующим возможным введением метронидазола.

Дети в возрасте от 1 года. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 75 мг/кг (50 мг/кг цефепима и 25 мг/кг сульбактама каждые 12 часов) (при фебрильной нейтропении и бактериальном менингите — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) доза препарата Норфепим должна быть скорректирована. При коррекции дозы расчёт проводится по количеству цефепима, который будет введён при применении препарата Норфепим.

Исследования, проведённые у пациентов с различной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения цефепима, входящего в состав Норфепима, у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении диализом, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов — при перитонеальном диализе.

Дозы цефепима, рекомендованные в зависимости от степени почечной недостаточности.

Таблица 2.

Клиренс креатинина	Рекомендуемые поддерживающие дозы
	Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции (включая бактериальный менингит)	Тяжелые инфекции	Другие инфекции, легкие и средней тяжести	Инфекции мочевыводящих путей, легкие и средней тяжести
> 60	2 г каждые 8 часов	2 г каждые 12 часов	1 г каждые 12 часов	500 мг каждые 12 часов
30–59	2 г каждые 12 часов	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа
11–29	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа
<10	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа
Гемодиализ	1 г каждые 24 часа	1 г — первая доза, затем 500 мг каждые 24 часа
Перитонеальный диализ	2 г каждые 24 часа	2 г каждые 24 часа	2 г каждые 48 часов	500 мг каждые 24 часа

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определять по приведённой ниже формуле.

Мужчины:

Масса тела (кг) × (140 − возраст)

Клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------;

72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

Клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведённое значение × 0,85.

Детям с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ---------------------------------------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ - 3,6

сывороточный креатинин (мг/дл)

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов старше 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы препарата Норфепим не требуется, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с молодыми пациентами.

Пациенты с муковисцидозом и нарушением функции печени. Фармакокинетика цефепима и сульбактама у пациентов с нарушением функции печени или муковисцидозом существенно не изменяется. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Введение препарата. Норфепим можно вводить внутривенно струйно или капельно, а также путём глубокой внутримышечной инъекции.

Внутривенное введение. При внутривенном струйном способе введения Норфепим растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, в 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, как указано в таблице 3. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 мин или через систему для внутривенного введения.

Для внутривенного капельного введения 1,5 или 3 г Норфепима первичное разведение проводят в 10 мл стерильной воды для инъекций или в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Полученный раствор может быть введён в следующих инфузионных растворах:

• 0,9 % раствор хлорида натрия для внутривенных вливаний;
• 5 % или 10 % раствор глюкозы для внутривенных вливаний;
• 0,9 % раствор хлорида натрия и 5 % раствор глюкозы для внутривенных вливаний;
• раствор Рингера-лактата;
• раствор Рингера-лактата с 5 % раствором глюкозы.

Инфузионный раствор вводят в течение 30 мин.

Внутримышечное введение. Норфепим можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе декстрозы для инъекций, стерильной бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 3.

Растворы Норфепима, содержащие лидокаин, запрещено вводить в вену.

При применении Норфепима детям в возрасте до 2 месяцев в качестве растворителя не следует использовать стерильную бактериостатическую воду для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом.

Таблица 3.

Разовая доза для в/в или в/м введения	Объем раствора для разведения (мл)	Приблизительный объем полученного раствора (мл)	Приблизительная концентрация цефепима/сульбактама (мг/мл)
1,5 г/флакон в/в 1,5 г/флакон в/м 3 г/флакон в/в	10 2,5 10	11,4 4 12,3	90/43 250/125 160/80

Как и другие парентеральные лекарственные препараты, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Детям с нарушениями функции почек рекомендованы те же изменения режима дозирования, что и взрослым, поскольку фармакокинетика цефепима и сульбактама у детей и взрослых имеет схожий характер.

Правила приготовления и хранения готовых растворов. Растворы препарата Норфепим в концентрации от 1 до 40 мг цефепима/мл совместимы со следующими растворами для парентерального введения: 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций, 5 % или 10 % раствором глюкозы для инъекций, раствором 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций, раствором Рингера с лактатом и 5 % раствором декстрозы для инъекций.

Свежеприготовленные растворы препарата для в/в и в/м инъекций стабильны в течение 12 часов при комнатной температуре (20–25 ºС) или 48 часов при хранении в холодильнике при температуре 2–8 ºС.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, учитывая широкий спектр антибактериального действия препарата в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно/анаэробной инфекции (включая Bacteroides fragilis) до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Дети.

Норфепим применяют детям с 1 года.

Передозировка.

Симптомы: при значительном превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушением функции почек, усиливаются проявления побочных эффектов. Симптомы передозировки включают: энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, оглушением, комой; миоклонию, эпилептиформные припадки, нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение диализа ускорит выведение препарата из организма, при этом гемодиализ предпочтительнее перитонеального диализа (малоэффективен). Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Норфепим, как правило, хорошо переносится, однако возможны следующие побочные реакции:

Инфекции и инвазии: вагинит, кандидоз, кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз;

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница, эритема, синдром Стивенса − Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз;

Со стороны кроветворной системы: нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, эозинофилия, панцитопения, кровотечения;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, колит (в том числе псевдомембранный);

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, холестаз, холестатическая желтуха;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, боль в груди, тахикардия, кровоизлияние;

Со стороны дыхательной системы: кашель, нарушения дыхания, боль в горле, одышка;

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, судороги, миоклония, спутанность сознания, эпилептиформные припадки, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома);

Со стороны мочеполовой системы: зуд половых органов, почечная недостаточность, токсическая нефропатия, дисфункция почек;

Прочие: астения, повышенное потоотделение, периферические отеки, боль в спине; изменение вкусовых ощущений, лихорадка;

Реакции в месте введения препарата: изменения в месте введения, включая при внутривенном введении — флебит и воспаление; при внутримышечном введении — боль и/или воспаление в месте инъекции;

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени (ПТТ), положительный тест Кумбса, транзиторное повышение уровня мочевины в крови; транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз; повышение уровня азота мочевины в крови и/или креатинина в сыворотке, снижение уровня фосфора, гипокальциемия (чаще встречается у пожилых пациентов), повышение уровня кальция. Не сообщалось о клинических последствиях изменений уровня кальция или фосфора.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Флакон с порошком, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хилл Топ Индустрал Эстейт, Джхармаджри, ЕПИП Фейз-Ай (Экстн.), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.