Norfepim

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leczniczego leku NOrfepim

Skład:

substancje czynne: 1 fiolka (1 g/0,5 g) zawiera: cefepim (w postaci sterylnego cefepimu hydrochloridu i L-argininy) 1 g; sulbaktam (w postaci sulbaktamu sodowego) 0,5 g;

1 fiolka (2 g/1 g) zawiera: cefepim (w postaci sterylnego cefepimu hydrochloridu i L-argininy) 2 g; sulbaktam (w postaci sulbaktamu sodowego) 1 g.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: prawie biały lub jasnożółty proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Beta-laktamowe antybiotyki z grupy cefalosporyn.

Kod ATX J01D A.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cefepim to antybiotyk z grupy cefalosporyn IV generacji.

Cefepim charakteryzuje się wyższym powinowactwem niż cefalosporyny III generacji do głównych białek wiążących penicylinę (PBP) bakterii Gram-ujemnych: PBPs 1, PBPs 2, PBPs 3 (PBPs1, PBPs2, PBPs3 w E. coli, PBPs1 i PBPs3 w Ps. aeruginosa oraz PBPs2 i PBPs3 w E. cloacae). Zdolność cefepimu do wiązania i blokowania białek wiążących penicylinę bakterii Gram-dodatnich (1a, 1b, 2 – S. aureus, S. pneumoniae) również przewyższa tę właściwość cefalosporyn III generacji. Ogólnie aktywność cefepimu wobec PBP bakterii Gram-ujemnych jest wyższa niż wobec PBP bakterii Gram-dodatnich.

Cefepim jest zwitterionem i dzięki obecności ładunku dodatniego i ujemnego w cząsteczce dobrze rozpuszcza się w wodzie oraz łatwo przenika przez kanały porynowe ściany mikroorganizmów Gram-ujemnych.

Cefepim charakteryzuje się niskim powinowactwem i wysoką stabilnością wobec hydrolizy przez większość beta-laktamaz, w tym chromosomowe i plazmidowe o szerokim spektrum działania, które niszczą cefalosporyny III generacji.

Wyższa niż u cefalosporyn III generacji aktywność wobec głównych PBP bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, stabilność wobec beta-laktamaz oraz łatwość przenikania przez ścianę bakterii Gram-ujemnych warunkują zrównoważony zakres działania przeciwbakteryjnego cefepimu oraz wysoką aktywność wobec flory Gram-ujemnej i Gram-dodatniej.

Sulbaktam to pochodna pierścienia beta-laktamowego. Pod względem chemicznym jest pochodną penicyliny i stanowi sulfon penicylinowy. Jest nieodwracalnym inhibitorem beta-laktamaz. Blokuje beta-laktamazy typu A o pochodzeniu plazmidowym (w tym o szerokim spektrum działania) i chromosomowym, zapobiegając w ten sposób inaktywacji cefalosporyn przez beta-laktamazy. Sulbaktam skutecznie blokuje większość beta-laktamaz produkowanych przez mikroorganizmy beztlenowe, w tym Bacteroides spp. Sulbaktam wykazuje również własną aktywność przeciwbakteryjną wobec Neisseriaceae spp. (dla N. gonorrhoeae wartość MIC90 wynosi 0,39 μg/ml, dla N. meningitidis MIC90 ≤ 0,5 μg/ml), Acinetobacter spp. (dla A. calcoaceticus MIC90 wynosi 0,19–1 μg/ml, dla A. baumannii — 1–32 μg/ml), a także niektórych bakterii beztlenowych, w tym Bacteroides spp. (dla B. fragilis MIC90 wynosi 6,25–12,5 μg/ml).

W przypadku jednoczesnego działania cefepimu i sulbaktamu na mikroorganizmy skuteczność tej kombinacji jest wyższa niż skuteczność cefepimu stosowanego samodzielnie. Zakres działania tej kombinacji jest szerszy, a aktywność wobec szczepów wieloopornych wyższa. Zwiększenie skuteczności tłumaczy się potencjowaniem działania cefepimu na poziomie celu działania.

Spośród wszystkich PBP sulbaktam najlepiej blokuje PBPs-2. Ponieważ większość cefalosporyn, w tym cefepim, lepiej blokuje PBPs1 i PBPs3, dołączenie sulbaktamu do cefepimu potencjuje działanie cefepimu wobec różnych bakterii Gram-ujemnych, w tym Ps. aeruginosa i B. fragilis. Kolejnym czynnikiem zwiększającym skuteczność jest zdolność sulbaktamu do blokowania beta-laktamaz typu A o pochodzeniu plazmidowym (o szerokim i rozszerzonym spektrum działania) i chromosomowym.

Norfepim wykazuje aktywność wobec następujących mikroorganizmów:

Mikroorganizmy Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (w tym szczepy produkujące penicylinazę), Staphylococcus epidermidis, stafilokoki koagulazo-ujemne. Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy o umiarkowanej oporności na penicylinę MIC90 dla penicyliny od 0,1 do 1 μg/ml oraz szczepy oporne na penicylinę — MIC90 dla penicyliny > 1 μg/ml), Streptococcus pyogenes (beta-hemolityczny paciorkowiec grupy A); Streptococcus agalactiae (beta-hemolityczny paciorkowiec grupy B), inne gatunki paciorkowców beta-hemolitycznych (grupy C, G, F).

Większość szczepów enterokoków (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium) jest oporna na Norfepim.

Drobnoustroje Staphylococcus oporne na metycylinę są również oporne na Norfepim, tak jak i na większość antybiotyków z grupy cefalosporyn.

Beztlenowce:

Gram-dodatnie kokuszki (w tym Peptococcus spp.).

Gram-dodatnie pałeczki (w tym Clostridium spp., Eubacterium spp. i Lactobacillus spp.).

Gram-ujemne beztlenowce:

Bacteroides spp., w tym Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus oraz inne beztlenowce przewodu pokarmowego, miednicy małej i jamy ustnej z rodzaju Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Gram-ujemne tlenowce:

Pseudomonas spp., w tym P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., w tym K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., w tym E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., w tym P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., w tym C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (w tym szczepy produkujące beta-laktamazę); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (w tym szczepy produkujące beta-laktamazę); Neisseria gonorrhoeae (w tym szczepy produkujące beta-laktamazę); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (wcześniej znany jako Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (w tym P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (w tym S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Norfepim, jako kombinacja sulbaktamu i cefepimu, wykazuje aktywność wobec wszystkich mikroorganizmów wrażliwych na cefepim. Dzięki własnej aktywności sulbaktamu oraz synergii między cefepimem a sulbaktamem aktywność Norfepimu znacznie przewyższa aktywność cefepimu wobec Acinetobacter spp. (Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi; Acinetobacter baumannii), Neisseriaceae spp., beztlenowców (w tym B. fragilis). Sulbaktam potencjuje aktywność cefepimu wobec enterobakterii produkujących beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (te beta-laktamazy niszczą cefalosporyny III generacji). Kombinacja cefepim/sulbaktam wykazuje wyższą aktywność wobec Ps. aeruginosae niż cefepim samodzielnie. Dzięki zawartości sulbaktamu Norfepim jest bardziej aktywny wobec Staphylococcus spp.

Ponadto, przy stosowaniu kombinacji cefepimu i sulbaktamu obserwuje się synergizm działania jej składników (w postaci obniżenia minimalnych stężeń hamujących mikroorganizmy o około 2–4 razy w porównaniu z cefepimem samodzielnym) wobec następujących mikroorganizmów: Haemophilus influenzae; Enterobacter aerogenes; Escherichia coli; Proteus mirabilis; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Citrobacter diversus.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka cefepimu: w osoczu u dorosłych zdrowych ochotników (wiek 20–40 lat) okres półtrwania cefepimu wynosi około 2 godzin. U osób starszych (65–81 lat) okres półtrwania jest o 50 % dłuższy i wynosi około 3 godzin.

Stopień wiązania cefepimu z białkami osocza wynosi około 20 % i nie zależy od stężenia cefepimu we krwi. Wydalanie z moczem stanowi około 85 % podanej dawki w postaci niezmienionego cefepimu oraz 10–10,5 % w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka sulbaktamu: w osoczu u dorosłych zdrowych ochotników okres półtrwania sulbaktamu wynosi około 1 godziny. Biodostępność przy podaniu dożylnym i wewnątrzmięśniowym jest taka sama.

Stopień wiązania z białkami osocza — sulbaktam 38–40 % i nie zależy od stężenia sulbaktamu we krwi. Wydalanie z moczem stanowi około 71–85 % podanej dawki. Nie uzyskano danych na temat obecności interakcji farmakokinetycznej między sulbaktamem a cefepimem przy podawaniu Norfepimu.

Tabela 4.

Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego: cefepim przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego po podaniu dożylnym i wewnątrzmięśniowym. Podczas zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest wyższe niż u zdrowych ochotników i wynosi około 20% stężenia w surowicy krwi. Takie stężenia są wielokrotnie wyższe niż wartości MIC dla bakteryjnych patogenów powodujących zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Terapeutyczne stężenia cefepimu i sulbaktamu osiągane są również w moczu, żółci, płynie dootrzewnowym, wydzielinie śluzowej oskrzeli, plwocinie, prostatie, wyrostku robaczkowym i pęcherzu żółciowym, wynosząc 20–80% stężeń surowiczych w momencie pobierania próbki tkanki/płynu do badania.

Metabolizm.

Cefepim ulega metabolizmowi do N-metylopiperydyny, która szybko przekształca się w tlenek N-metylopiperydyny. Średni całkowity klirens wynosi 120 ml/min. Cefepim jest wydalany niemal wyłącznie poprzez mechanizmy nerkowe – głównie przez filtrację kłębuszkową (średni klirens nerkowy wynosi 110 ml/min). W moczu wykrywa się około 85% podanej dawki w niezmienionej postaci cefepimu, 1% N-metylopiperydyny, około 6,8% tlenku N-metylopiperydyny oraz około 2,5% epimeru cefepimu.

Sulbaktam jest metabolizowany w mniej niż 25% podanej dawki, a metabolity są wydalane z moczem.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Ze względu na szeroki zakres działania Norfepimu (cefepimu/sulbaktamu), większość infekcji skutecznie leczy się monoterapią tym lekiem.

Monoterapia.

Leczenie infekcji wywołanych drobnoustrojami wrażliwymi na kombinację cefepim/sulbaktam:

• infekcje dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc, w tym szpitalne, wywołane przez drobnoustroje wielolekooporne, zapalenie płuc aspiracyjne, zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną, zapalenie oskrzeli, ropne zapalenie oskrzeli, ropień opłucnej, ropień płuc);
• infekcje jamy brzusznej (w tym zapalenie otrzewnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, zakażony martwiczy zapalenie trzustki, ropień trzustkowy, zapobieganie zakażeniu martwicy trzustki);
• infekcje tkanek pozabrzusznych (nephritis interstitialis);
• choroby ropno-zapalne w proktologii – zapalenie okołoodbytnicze;
• infekcje dróg moczowych (zapalenie nerek, ropień nerek, zapalenie nerek z ropniakami, zapalenie pęcherza moczowego);
• sepsa;
• bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych;
• infekcje skóry i tkanek miękkich (abscesy, flegmońskie zapalenie tkanek, zakażone rany, owrzodzenia, zakażone przewody przetoki, gangrena kończyn; leczenie ropno-septycznych powikłań zespołu stopy cukrzycowej);
• infekcje kości i stawów (w tym bakteryjny zapalenie stawów, zapalenie kości);
• zapalenia narządów w miednicy, zapalenie endometrium, rzekomą;
• infekcje układu moczowo-płciowego u mężczyzn – zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie jąder, zapalenie przydatków jąder;
• leczenie zakażonych oparzeń;
• terapia empiryczna febrilnej neutropenii.

Kombinowana terapia.

Szeroki zakres działania przeciwdrobnoustrojowego Norfepimu pozwala na leczenie większości infekcji w trybie monoterapii, ale w razie potrzeby można stosować terapię kombinowaną.

W celu identyfikacji drobnoustroju patogennego (patogenów) i określenia wrażliwości na cefepim należy wykonać odpowiednie testy. Jednak Norfepim można stosować w monoterapii jeszcze przed identyfikacją drobnoustroju patogennego, ponieważ lek wykazuje szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zarówno tlenowych, jak i beztlenowych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku lub L-argininę, a także na inne antybiotyki z grupy cefalosporyn, penicylin czy inne antybiotyki beta-laktamowe. Nie zaleca się stosowania leku u osób z reakcjami alergicznymi na antybiotyki z grupy penicylin z powodu możliwości wystąpienia alergii krzyżowej. Wiek dziecięcy do 1 miesiąca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Możliwe przypadki nasilenia działania doustnych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących cefalosporyny.

Norfepim w stężeniu od 1 do 40 mg/ml jest kompatybilny z następującymi roztworami dożylnymi: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań; 5 % i 10 % roztwory glukozy do wstrzykiwań; roztwór 5 % glukozy i 0,9 % chlorku sodu do wstrzykiwań; roztwór Ringera z laktem i 5 % roztworem dekstrozy do wstrzykiwań.

Aby uniknąć możliwych interakcji leków z innymi lekami, roztworów leku Norfepim nie podaje się w jednym systemie ani strzykawce z roztworami metronidazolu, wancomycyny, gentamycyny, siarczanu tobramycyny i siarczanu netilmycyny. W przypadku jednoczesnego stosowania leku Norfepim z wymienionymi lekami należy je podawać oddzielnie.

W badaniach in vitro stwierdzono, że między chloramfenikolem a cefepimem u większości szczepów enterobakterii występuje antagonizm.

Stosując wysokie dawki aminoglikozydów jednocześnie z lekiem Norfepim, należy uważnie monitorować funkcję nerek ze względu na potencjalną nefrotoksyczność i ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych. Nefrotoksyczność obserwowano po jednoczesnym stosowaniu innych cefalosporyn z diuretykami, takimi jak furosemid.

Wpływ na wynik badań laboratoryjnych.

Stosowanie cefepimu może prowadzić do fałszywie dodatniej reakcji na glukozę w moczu w przypadku stosowania odczynnika Benedicta. Zaleca się stosowanie testów na glukozę opartych na enzymatycznej reakcji utleniania glukozy.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

U pacjentów z wysokim ryzykiem ciężkich infekcji (np. u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego z obniżoną jego aktywnością na tle złośliwej choroby hematologicznej z ciężką postępującą neutropenią) monoterapia może być niewystarczająca, w związku z czym wskazane jest zastosowanie skojarzonej terapii przeciwdrobnoustrojowej. Należy dokładnie ustalić, czy u chorego wcześniej występowały reakcje nadwrażliwości natychmiastowego typu na cefepim, cefalosporyny, penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe. U pacjentów z podwyższoną wrażliwością na penicyliny należy uwzględnić możliwość wystąpienia reakcji alergicznych krzyżowych. Antybiotyki należy stosować ostrożnie u wszystkich chorych z dowolnymi postaciami alergii, szczególnie na leki. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lub reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie Norfepimu i podjąć odpowiednie działania. Ciężkie reakcje nadwrażliwości natychmiastowego typu mogą wymagać podania adrenaliny oraz innych form terapii.

Stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego (w tym z wywiadem), szczególnie z kolitem. Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków o szerokim spektrum działania opisywano przypadki kolitu pseudomembranaceusznego. Dlatego ważne jest, aby uwzględniać to rozpoznanie w przypadku wystąpienia biegunki podczas leczenia lekiem Norfepim. Badania wskazują, że toksyna produkowana przez Clostridium difficile jest główną przyczyną kolitu związanego z antybiotykiem. Po potwierdzeniu rozpoznania kolitu pseudomembranaceusznego należy podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Lekkie postacie kolitu mogą ustąpić po odstawieniu leku; postacie umiarkowane lub ciężkie mogą wymagać specjalistycznego leczenia. W przypadkach kolitu o umiarkowanym i ciężkim nasileniu należy rozważyć konieczność podania płynów i elektrolitów, uzupełnienia białka oraz zastosowania leku przeciwbakteryjnego skutecznego wobec Clostridium difficile.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 60 ml/min) dawkę cefepimu należy dostosować w celu kompensacji spowolnionej szybkości wydalania nerkowego. Ponieważ przy stosowaniu standardowych dawek cefepimu u pacjentów z niewydolnością nerek lub z innymi stanami, które mogą pogarszać funkcję nerek, może dojść do zwiększenia ekspozycji na antybiotyk, dawkę utrzymującą cefepimu u tych pacjentów należy zmniejszyć. Przy ustalaniu kolejnej dawki cefepimu należy uwzględnić stopień zaburzenia funkcji nerek, ciężkość infekcji oraz wrażliwość mikroorganizmu na antybiotyk. W trakcie nadzoru posprzedażowego leków zawierających cefepim odnotowano ciężkie działania niepożądane stanowiące zagrożenie dla życia lub przypadki śmiertelne: encefalopatię (zaburzenia świadomości, w tym dezorientację, halucynacje, stupor i śpiączkę), mioklonie i drgawki. Większość przypadków odnotowano u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, którzy stosowali dawki cefepimu przekraczające zalecane. Czasem ciężkie reakcje występowały u pacjentów, którzy otrzymywali dawki dostosowane do funkcji nerek. W większości przypadków objawy nefrotoksyczności były odwracalne i ustępowały po przerwaniu stosowania cefepimu i/lub po przeprowadzeniu hemodializy.

Ostrzeżenie.

Mało prawdopodobne, że przepisanie cefepimu w przypadku braku potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji bakteryjnej lub profilaktyczne stosowanie (poza profilaktyką powikłań pooperacyjnych) będzie korzystne, a takie przepisanie zwiększa ryzyko pojawienia się bakterii opornych na ten lek. Długotrwałe stosowanie cefepimu (tak jak innych antybiotyków) może prowadzić do rozwoju superinfekcji. Należy przeprowadzać powtarzane kontrole stanu pacjenta. W przypadku rozwoju superinfekcji należy podjąć odpowiednie działania. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, stosowanie leku Norfepim może prowadzić do kolonizacji przez mikroflorę oporną lub do zmiany normalnej mikroflory jelitowej i wywołania nadmiernego wzrostu grzybów z rodzaju Candida.

Wiele cefalosporyn, w tym cefepim, wiąże się ze zmniejszeniem aktywności protrombiny. Do grupy ryzyka należą pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby lub nerek, pacjenci źle odżywieni oraz ci, którzy poddawani byli długotrwałemu leczeniu przeciwdrobnoustrojowemu. Należy monitorować protrombinę u pacjentów z grupy ryzyka i w razie potrzeby podać witaminę K.

W okresie stosowania cefepimu mogą występować pozytywne wyniki bezpośredniego testu Coombsa. Przy wykonywaniu badań hematologicznych lub transfuzji, gdy przeprowadza się test krzyżowy grupy krwi z wykorzystaniem testu antyglobulinowego, lub w trakcie testu Coombsa u noworodków matek, które przed porodem otrzymywały antybiotyki z grupy cefalosporyn, należy pamiętać, że pozytywny wynik testu Coombsa może być skutkiem stosowania leku.

Udowodniono, że L-arginina zmienia metabolizm glukozy i jednocześnie zwiększa stężenia potasu w osoczu przy dawkach przekraczających maksymalną zalecaną dawkę cefepimu aż 33-krotnie. Efekty przy niższych dawkach nie są obecnie znane.

Przy stosowaniu lidokainy jako rozpuszczalnika należy uwzględnić informacje dotyczące bezpieczeństwa lidokainy.

Podczas badania moczu na glukozurię możliwe jest uzyskanie fałszywie pozytywnego wyniku. Z tego powodu oznaczanie glukozy w moczu w okresie leczenia lekiem należy przeprowadzać metodami glukozooksydazowymi.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono kompleksowych badań kontrolowanych u kobiet w ciąży. Lek można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Lek w niewielkiej ilości wydzielany jest w mleku matki, dlatego należy ostrożnie przepisywać go matkom karmiącym piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi potencjalnie niebezpiecznymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Zwykła dawka pojedyncza dla dorosłych i dzieci o masie ciała powyżej 40 kg wynosi 1,5–3 g. Podaje się dożylnie lub wewnątrzmięśniowo w odstępach 12 godzin.

Dawkę 1,5 g podaje się dożylnie lub wewnątrzmięśniowo, dawkę 3 g – dożylnie bolusowo przez 5 minut lub dożylnie kroplowo w postaci infuzji przez 30 minut. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 9 g Norfepimu (6 g cefepimu i 3 g sulbaktamu).

Zwykły czas leczenia wynosi 7–10 dni; ciężkie infekcje mogą wymagać dłuższego leczenia. W przypadku infekcji szpitalnych spowodowanych przez S. aureus wrażliwe na metycylinę, zalecany czas leczenia to 14 dni.

Standardowy czas leczenia podany w instrukcji może być korygowany przez lekarza w zależności od stanu chorego.

Jednak dawkowanie i sposób podania mogą się różnić w zależności od wrażliwości mikroorganizmów wywołujących infekcję, stopnia ciężkości infekcji oraz funkcji nerek chorego.

Zalecenia dotyczące dawkowania leku Norfepim dla dorosłych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

W celu zapobiegania możliwym infekcjom podczas przeprowadzania zabiegów chirurgicznych. Dorosłym podaje się 3 g leku dożylnie w ciągu 30 minut, 60 minut przed rozpoczęciem zabiegu chirurgicznego. W przypadku wysokiego ryzyka infekcji beztlenowych możliwe jest dodatkowe podanie 500 mg metronidazolu dożylnie. Roztworu metronidazolu nie należy podawać jednocześnie z lekiem Norfepim. Przed podaniem metronidazolu układ do infuzji należy przemyć.

Podczas długotrwałych (ponad 12 godzin) zabiegów chirurgicznych, 12 godzin po pierwszej dawce, zaleca się ponowne podanie 3 g leku Norfepim, a następnie możliwe jest dalsze podanie metronidazolu.

Dzieci w wieku od 1 roku. Maksymalna dawka dla dzieci nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych. Zwykła zalecana dawka dla dzieci o masie ciała do 40 kg w przypadku infekcji dróg moczowych (w tym zapalenie nerek), niepowikłanych infekcji skóry, zapalenia płuc, jak również w przypadku leczenia empirycznego febrylnej neutropenii, wynosi 75 mg/kg (50 mg/kg cefepimu i 25 mg/kg sulbaktamu co 12 godzin) (u pacjentów z febrylną neutropenią i bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych – co 8 godzin). Zwykły okres leczenia wynosi 7–10 dni; ciężkie infekcje mogą wymagać dłuższego leczenia.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) dawkę leku Norfepim należy skorygować. Podczas korekty dawki obliczenia należy przeprowadzać na podstawie ilości cefepimu, która zostanie podana w ramach zastosowania leku Norfepim.

Badania przeprowadzone u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek wykazały wydłużenie okresu półtrwania eliminacji z organizmu. Średni okres półtrwania cefepimu, będącego składnikiem Norfepimu, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wymagających leczenia dializacyjnego, wynosi 13 godzin przy dializie krwi i 19 godzin przy dializie otniej.

Dawki cefepimu zalecane w zależności od stopnia niewydolności nerek.

Tabela 2.

Jeśli znana jest jedynie stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny można obliczyć według poniższego wzoru.

Mężczyźni:

Masa ciała (kg) × (140 − wiek)

Klirens kreatyniny (ml/min) = ---------------------------------------------------;

72 × kreatynina surowicy (mg/dl)

Kobiety:

Klirens kreatyniny (ml/min) = powyższa wartość × 0,85.

Dzieci z zaburzeniami funkcji nerek wymagają zmniejszenia dawki lub wydłużenia przedziału między dawkami.

Obliczanie klirensu kreatyniny u dzieci:

0,55 × wzrost (cm)

klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------------------

kreatynina surowicy (mg/dl)

lub

0,52 × wzrost (cm)

klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ - 3,6

kreatynina surowicy (mg/dl)

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia). U chorych powyżej 65 roku życia z prawidłową funkcją nerek nie wymaga się dostosowania dawki leku Norfepim, pomimo mniejszej wartości klirensu nerkowego w porównaniu z młodymi chorymi.

Pacjenci z mukowiscydozą i zaburzeniami funkcji wątroby. Farmakokinetyka cefepimu i sulbaktamu u chorych z zaburzoną funkcją wątroby lub mukowiscydozą istotnie się nie zmienia. Dostosowania dawki u takich chorych nie wymaga się.

Podawanie leku. Norfepim można podawać dożylnie bolusowo lub kroplowo, albo za pomocą głębokiej wewnątrzmięśniowej iniekcji.

Podawanie dożylne. Przy dożylnej metodzie bolusowej Norfepim rozpuszcza się w 5 ml lub 10 ml wody do wstrzykiwań, 5 % roztworze glukozy do wstrzykiwań lub 0,9 % roztworze chlorku sodu, jak podano w tabeli 3. Wstrzykuje się dożylnie powoli w ciągu 3–5 minut lub za pomocą systemu do podawania dożylnego.

Do dożylnej infuzji 1,5 g lub 3 g Norfepimu pierwotne rozcieńczenie wykonuje się w 10 ml wody do wstrzykiwań lub w 0,9 % roztworze chlorku sodu.

Otrzymany roztwór może być wprowadzany w następujących roztworach do infuzji:

• 0,9 % roztwór chlorku sodu do wlewu dożylnej;
• 5 % lub 10 % roztwór glukozy do wlewu dożylnej;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu i 5 % roztwór glukozy do wlewu dożylnej;
• roztwór Ringera z laktałem;
• roztwór Ringera z laktałem z 5 % roztworem glukozy.

Roztwór do infuzji podaje się w ciągu 30 minut.

Podawanie wewnątrzmięśniowe. Norfepim można rozpuszczać w wodzie do wstrzykiwań, 0,9 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztworze dekstrozy do wstrzykiwań, wodzie bakteriostatycznej do wstrzykiwań z parabenem lub alkoholem benzylowym, 0,5 % lub 1 % roztworze wodorotlenku lidokainy w stężeniach podanych w tabeli 3.

Roztwory Norfepimu zawierające lidokainę są przeciwwskazane do podawania do żyły.

W przypadku stosowania Norfepimu u dzieci poniżej 2. miesiąca życia jako rozpuszczalnika nie należy używać wody bakteriostatycznej do wstrzykiwań z parabenem lub alkoholem benzylowym.

Tabela 3.

Tak jak w przypadku innych leków do stosowania dożylnego, przygotowane roztwory leku należy przed podaniem sprawdzić pod kątem braku zanieczyszczeń mechanicznych.

Dzieci z zaburzeniami czynności nerek powinny otrzymywać takie same modyfikacje dawkowania, jak dorośli, ponieważ farmakokinetyka cefepimu i sulbaktamu u dzieci i dorosłych ma podobny charakter.

Zasady przygotowania i przechowywania gotowych roztworów. Roztwory leku Norfepim w stężeniu od 1 do 40 mg cefepimu/ml są kompatybilne z następującymi roztworami do stosowania dożylnego: 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % lub 10 % roztworem glukozy do wstrzykiwań, roztworem 5 % glukozy i 0,9 % chlorku sodu do wstrzykiwań, roztworem Ringera z laktem oraz 5 % roztworem dekstrozy do wstrzykiwań.

Świeżo przygotowane roztwory leku do wstrzykiwań domięśniowych i dożylnych są stabilne przez 12 godzin w temperaturze pokojowej (20–25 °C) lub przez 48 godzin w przechowywaniu w lodówce w temperaturze 2–8 °C.

W celu identyfikacji mikroorganizmu etiologicznego (mikroorganizmów) oraz określenia wrażliwości na cefepim należy przeprowadzić odpowiednie badania mikrobiologiczne. Jednakże cefepim może być stosowany w formie monoterapii jeszcze przed identyfikacją mikroorganizmu etiologicznego, biorąc pod uwagę szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego leku wobec mikroorganizmów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. U pacjentów z ryzykiem mieszanej infekcji tlenowej/beztlenowej (w tym Bacteroides fragilis) przed identyfikacją patogenu można rozpocząć leczenie cefepimem w połączeniu z lekiem działającym na beztlenowce.

Dzieci.

Norfepim stosuje się u dzieci od 1. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: w przypadkach znacznego przekroczenia zalecanych dawek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, nasilają się objawy działań niepożądanych. Objawy przedawkowania obejmują: encefalopatię towarzyszoną halucynacjami, zaburzeniami świadomości, stuporem, śpiączką; mioklonie, napady padaczkowe, pobudzenie neuronowo-mięśniowe.

Leczenie. Należy przerwać podawanie leku i przeprowadzić terapię objawową. Stosowanie dializy przyspiesza eliminację leku z organizmu, przy czym dializa hemodynamiczna jest bardziej efektywna niż dializa otrzewnowa (małoefektywna). Ciężkie reakcje alergiczne typu natychmiastowego wymagają podania adrenaliny oraz innych form terapii intensywnej.

Działania niepożądane.

Norfepim zazwyczaj dobrze tolerowany, jednak możliwe są następujące działania niepożądane:

Zakażenia i inwazje: wulwit, kandydoza, kandydoza jamy ustnej, pochwykwa kandydozowa;

Ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, szok anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy;

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, pokrzywka, rumień, zespół Stevensa − Johnsona, rumień wielopostaciowy, toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka;

Ze strony układu krwiotwórczego: neutropenia, agranulocytoza, przejściowa leukopenia, trombocytopenia, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, eozynofilia, pancytopenia, krwawienia;

Ze strony przewodu pokarmowego: biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, dyspepsja, zapalenie jelita (w tym pseudobłoniaste);

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby, zaburzenia funkcji wątroby, cholestaza, żółtaczka cholestatyczna;

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: wazodilatacja, ból w klatce piersiowej, tachykardia, krwawienie;

Ze strony układu oddechowego: kaszel, zaburzenia oddychania, ból gardła, duszność;

Ze strony ośrodkowego układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, parestezje, niepokój, drgawki, mioklonie, dezorientacja, napady padaczkowe, encefalopatia (utrata przytomności, halucynacje, otępienie, śpiączka);

Ze strony układu moczowo-płciowego: świąd narządów płciowych, niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, dysfunkcja nerek;

Inne: osłabienie, nadmierne pocenie się, obrzęki obwodowe, ból pleców; zmiana wrażenia smaku, gorączka;

Reakcje w miejscu podania leku: zmiany w miejscu podania, w tym przy podaniu dożylnym – zapalenie żyły, zapalenie; przy podaniu domięśniowym – ból i/lub stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia;

Zmiany w badaniach laboratoryjnych: wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej, alaninoaminotransferazy, asparaginianaminotransferazy, bilirubiny ogólnej, anemia, eozynofilia, wydłużenie czasu protrombinowego lub częściowego czasu tromboplastynowego (APTT), dodatni test Coombsa, przejściowy wzrost stężenia mocznika we krwi; przejściowa leukopenia, trombocytopenia, neutropenia, agranulocytoza; stężenia azotu mocznika we krwi i/lub kreatyniny w surowicy, obniżony poziom fosforu, hipokalcemia (częściej występuje u pacjentów starszych), podwyższony poziom wapnia. Nie ma doniesień dotyczących skutków klinicznych zmian stężenia wapnia lub fosforu.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Fiolka z proszkiem, 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzonej działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, Indie.