ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НІТРЕСАН® (NITRESAN®)

Состав:

действующее вещество: нитрендипин;

1 таблетка содержит 10 мг или 20 мг нитрендипина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, повидон, натрия докузат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: жёлтые плоские таблетки с риской с одной стороны и тиснением «10» с другой стороны, диаметром около 7 мм;

таблетки по 20 мг: жёлтые плоские таблетки с риской с одной стороны и тиснением «20» с другой стороны, диаметром около 7 мм.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды.

Код АТС C08C A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Нитрендипин является селективным блокатором кальциевых каналов 1,4-дигидропиридинового типа с преимущественным действием на периферические кровеносные сосуды, антагонист кальция. Оказывает фармакологические эффекты: гипотензивный за счёт выборочной дилатации периферических сосудов, антиангинальный, нефропротекторный, сосудорасширяющий. Механизм антигипертензивного действия связан с угнетением поступления ионов кальция через клеточные мембраны гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов. Путём снижения внутриклеточной концентрации кальция в клетках нитрендипин уменьшает сократимость мышц сосудов, расширяя периферические артерии; снижает общее периферическое сопротивление и патологически повышенное артериальное давление. Нитрендипин проявляет умеренный натрийуретический эффект, особенно в начале лечения.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном применении нитрендипин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Степень абсорбции — 88 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1–3 часа после применения препарата. Средняя Сmax составляет приблизительно 6,1–19 мкг/л. Учитывая значительное влияние первого прохождения через печень (эффект первого прохождения), системная биодоступность нитрендипина составляет 20–30 %.

Распределение

96–98 % нитрендипина связывается с белками плазмы крови (альбумином) и поэтому не подвергается диализу. Нитрендипин нельзя вывести с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. В стационарной фазе объём распределения нитрендипина составляет до 5–9 л/кг массы тела.

Метаболизм/элиминация

При пероральном применении нитрендипин значительно метаболизируется уже при первом прохождении через печень (эффект первого прохождения) и почти полностью метаболизируется в результате процессов окисления в печени с образованием неактивных метаболитов. Приблизительно 77 % пероральной дозы выводится из организма почками, менее 0,1 % — в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов с желчью и калом.

Период полувыведения нитрендипина из плазмы крови составляет приблизительно 8–12 часов.

Кумуляции активного действующего вещества или метаболитов в организме после достижения стабильного состояния не наблюдается.

Поскольку нитрендипин в основном подвергается биотрансформации путём метаболических превращений в печени, у пациентов с хроническими заболеваниями печени его выведение из организма происходит значительно медленнее: биологический период полувыведения замедляется в 2–3 раза.

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести не требуется.

Доклинические данные по безопасности лекарственного средства

Доклинические данные по безопасности, основанные на обычных фармакологических исследованиях (токсичность при однократном и многократном применении, генотоксичность и канцерогенность), не указывают на особую опасность для человека. В исследованиях репродукции, проведённых на лабораторных крысах и кроликах, нитрендипин не был ни эмбриотоксичным, ни тератогенным. У обезьян нитрендипин вызывал изменения скелета при токсической дозе для матери (100 мг/кг массы тела), но не при дозе 30 мг/кг массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к нитрендипину или к другому антагонисту кальция ряда 1,4-дигидропиридинов или к любому вспомогательному компоненту лекарственного средства;
кардиогенный шок;
тяжелая степень стеноза аортального и субаортального клапана;
нестабильная стенокардия;
острый инфаркт миокарда, произошедший в течение предыдущих 4 недель;
одновременный прием с рифампицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
беременность и грудное вскармливание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации

Рифампицин

Рифампицин значительно стимулирует ферментативную систему цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение рифампицина и нитрендипина может привести к значительному снижению биодоступности нитрендипина (а также других дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов) и ослаблению его антигипертензивного эффекта, поэтому нельзя применять нитрендипин одновременно с рифампицином.

Лекарственные средства, влияющие на нитрендипин

Нитрендипин метаболизируется ферментативной системой цитохрома Р450 3А4, расположенной в слизистой оболочке кишечника и печени. Лекарственные средства, подавляющие или стимулирующие эту ферментативную систему, могут изменять эффект первого прохождения через печень или клиренс нитрендипина.

При одновременном применении нижеперечисленных ингибиторов системы цитохрома Р450 3А4 необходимо контролировать артериальное давление и, при необходимости, рассмотреть возможность снижения дозы нитрендипина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Бета-блокаторы и/или другие антигипертензивные средства

Антигипертензивный эффект нитрендипина может усиливаться бета-блокаторами и/или другими антигипертензивными препаратами.

Диуретики (мочегонные средства)

Одновременное применение диуретиков может привести к увеличению экскреции натрия с мочой, что усиливает эффект снижения артериального давления.

Другие вещества, снижающие артериальное давление

Нитрендипин может усиливать эффект снижения артериального давления сопутствующих гипотензивных средств, таких как:

бета-блокаторы;
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
антагонисты рецепторов ангиотензина I (АТ 1);
другие антагонисты кальция;
блокаторы альфа-рецепторов;
ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5);
альфа-метилдопа.

Миорелаксация

Продолжительность и интенсивность действия таких миорелаксантов, как панкуроний или векуроний, могут увеличиваться у пациентов, принимающих нитрендипин.

Циметидин, ранитидин

Циметидин и ранитидин (в том числе в небольших количествах) могут вызвать повышение концентрации нитрендипина в плазме крови, усиливая его эффект (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин

При одновременном применении возможно повышение уровня дигоксина в плазме крови и появление симптомов передозировки. В случае необходимости назначения такой комбинации пациенты должны находиться под постоянным контролем врача, который может проводить соответствующую корректировку доз дигоксина.

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок подавляет окислительный метаболизм нитрендипина. Одновременное применение с препаратом может привести к повышению уровня нитрендипина в плазме крови, что сопровождается усилением антигипертензивного эффекта нитрендипина.

При регулярном употреблении грейпфрутового сока или грейпфрута эффект может проявляться даже через 3 суток после последнего приема нитрендипина. Поэтому при приеме нитрендипина необходимо прекратить употребление грейпфрута и грейпфрутового сока (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие систему цитохрома Р450 3А4, такие как фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин.

Детальных исследований потенциальной взаимодействия между нитрендипином и противосудорожными препаратами не проводилось. Однако известно, что фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин являются потенциальными индукторами ферментативной системы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение этих средств и препаратов, близких по структуре к нитрендипину, значительно снижало их биодоступность. На основании этих данных можно ожидать клинического снижения биодоступности нитрендипина и, как следствие, уменьшения его эффекта. Если доза нитрендипина была увеличена в связи с одновременным применением с фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, то после прекращения применения этих противосудорожных средств дозу нитрендипина следует вновь уменьшить.

Азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол)

Специальных исследований потенциальной взаимодействия между нитрендипином и противогрибковыми препаратами группы азолов (кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом) не проводилось.

Известно, что эти средства ингибируют ферментативную систему цитохрома Р450 3А4. Описаны взаимодействия этих средств с другими дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов. Поэтому при одновременном пероральном применении с нитрендипином не исключено значительное увеличение биодоступности нитрендипина в результате эффекта первого прохождения через печень.

В случае необходимости назначения такой комбинации с нитрендипином пациенты должны находиться под постоянным контролем врача, который может проводить соответствующую корректировку доз нитрендипина после контроля артериального давления.

Нефазодон

До настоящего времени контролируемых исследований потенциальной взаимодействия между нитрендипином и нефазодоном не проводилось. Этот антидепрессант является мощным ингибитором цитохрома Р450 3А4. Поэтому при одновременном пероральном применении с нитрендипином не исключено значительное увеличение уровня нитрендипина в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Флуоксетин

Известно, что одновременное применение структурно схожего дигидропиридинового антагониста кальция — нимодипина — с антидепрессантом флуоксетином приводит к повышению концентрации нимодипина в плазме крови на 50 %.

При одновременном применении уровень флуоксетина в плазме крови значительно снижался, однако концентрация его основного метаболита — норфлуоксетина — не изменялась.

Поэтому не исключена возможность увеличения концентрации нитрендипина в плазме крови при одновременном применении с флуоксетином (см. раздел «Особенности применения»).

Вальпроевая кислота

До настоящего времени контролируемых исследований потенциальной взаимодействия между нитрендипином и вальпроевой кислотой не проводилось. Поскольку известно, что одновременное применение с вальпроевой кислотой структурно схожего аналога — нимодипина — в результате ферментативного ингибирования приводило к увеличению его концентрации в плазме и повышению эффективности, то не исключено увеличение эффективности нитрендипина при одновременном применении с вальпроевой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин, рокситромицин)

До настоящего времени не проводилось исследований потенциальной взаимодействия между нитрендипином и указанными макролидными антибиотиками. Известно, что эти антибиотики ингибируют ферментативную систему цитохрома Р450 3А4, которая метаболизирует другие препараты с подобной структурой. Поэтому не исключена возможность увеличения концентрации нитрендипина в плазме при одновременном применении с макролидными антибиотиками (см. раздел «Особенности применения»).

Хотя азитромицин структурно относится к классу макролидных антибиотиков, он не ингибирует систему цитохрома Р450 3А4.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир)

Детальных исследований потенциальной взаимодействия между нитрендипином и ингибиторами протеазы не проводилось. Препараты этого типа описаны как мощные ингибиторы ферментативной системы цитохрома Р450 3А4. Поэтому не исключена возможность увеличения концентрации нитрендипина в плазме при одновременном применении с ингибиторами протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Квинупристин/далфопристин

Исследования, проводившиеся с другим блокатором кальциевых каналов — нифедипином — показали, что при одновременном применении квинупристина/далфопристина возможно увеличение концентрации нифедипина в плазме (см. раздел «Особенности применения»). С учетом этого факта при одновременном применении квинупристина/далфопристина с нитрендипином рекомендуется постоянный контроль артериального давления пациента и, при необходимости, своевременное снижение дозы нитрендипина.

Особенности применения.

Применять лекарственное средство с осторожностью у следующих категорий пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени и пожилые пациенты

У пациентов с нарушением функции печени и пожилых пациентов (старше 65 лет) действие нитрендипина может усиливаться и/или удлиняться, что может привести к нежелательной гипотензии. В таких случаях лечение следует начинать с минимальной возможной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а состояние пациента во время лечения необходимо тщательно контролировать. Если артериальное давление постоянно снижается, возможно, потребуется замена лекарственного средства.

Пациенты с нарушением сердечной функции

При одновременном применении нитрендипина и бета-адреноблокаторов пациентам с нарушением сердечной функции необходим тщательный мониторинг артериального давления, поскольку возможно резкое снижение артериального давления.

В случаях декомпенсированной сердечной недостаточности, а также при синдроме слабости синусового узла (sick-sinus-синдром), при отсутствии кардиостимуляционного обеспечения требуется особое внимание к состоянию пациента и тщательный мониторинг сердечной деятельности при применении препарата Нитресан®.

Стенокардия

Согласно данным спонтанных сообщений, приступы стенокардии возникали очень редко (обычно в начале лечения). По данным клинических исследований, стенокардия возникала нечасто.

Система цитохрома Р450 3А4

Нитрендипин метаболизируется с помощью ферментативной системы цитохрома Р450 3А4. Лекарственные средства, угнетающие или стимулирующие эту ферментативную систему, могут изменять эффект первого прохождения через печень или выведение нитрендипина из организма.

Уровень нитрендипина в плазме крови могут повышать следующие лекарственные средства, известные как ингибиторы ферментативной системы цитохрома Р450 3А4:

макролидные антибиотики;
ингибиторы протеазы ВИЧ;
противогрибковые препараты группы азолов;
антидепрессанты нефазодон и флуоксетин;
квинупристин/далфопристин;
вальпроевая кислота;
циметидин и ранитидин.

Поэтому при одновременном применении нитрендипина с одним из указанных лекарственных средств необходимо контролировать артериальное давление. При необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении дозы нитрендипина.

Пожилым пациентам следует быть особенно осторожными при применении повышенных доз препарата.

Препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство противопоказано применять в период беременности и кормления грудью.

Беременность

Нитресан® противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Данные по применению у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных исследуемые дозы нитрендипина оказывались токсичными как для матери, так и для потомства. Это проявлялось рядом незначительных пороков развития у потомства.

Период кормления грудью

Нитрендипин проникает в грудное молоко. Влияние нитрендипина на новорождённого/младенца неизвестно. Нитресан® не следует принимать во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В отдельных случаях применения антагонистов кальция при экстракорпоральном оплодотворении отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что могло привести к нарушению функции сперматозоидов. У мужчин, у которых повторное экстракорпоральное оплодотворение не было успешным и не удалось выявить других причин, антагонисты кальция следует рассматривать как возможную причину. С учётом возможного влияния на фертильность, следует рассмотреть альтернативный вариант лечения, если планируется беременность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начале лечения или при применении повышенных доз, а также при комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами или при одновременном употреблении алкоголя рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом и от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, поскольку при снижении артериального давления может уменьшиться уровень концентрации внимания.

Способ применения и дозы.

Назначают взрослым внутрь утром после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

Категорически запрещено запивать грейпфрутовым соком!

Действующее вещество нитрендипин чувствительно к свету, поэтому таблетки следует извлекать из блистера только перед применением.

Нитресан® 10 мг

1 таблетка препарата Нитресан® 10 мг два раза в сутки (утром и вечером), что составляет 20 мг нитрендипина в сутки. При недостаточном снижении артериального давления врач в ходе лечения может увеличить суточную дозу вдвое и назначить приём 2 таблеток два раза в сутки, что эквивалентно суточной дозе 40 мг.

Нитресан® 20 мг

1 таблетка препарата Нитресан® 20 мг один раз в сутки (утром), что составляет 20 мг нитрендипина в сутки. При недостаточном снижении артериального давления врач в ходе лечения может увеличить суточную дозу вдвое и назначить приём 1 таблетки 20 мг два раза в сутки, что эквивалентно суточной дозе 40 мг.

Максимальная суточная доза – 40 мг.

Дозу и кратность приёма устанавливает врач индивидуально. С целью достижения максимального терапевтического эффекта рекомендуется индивидуальное дозирование препарата в зависимости от состояния пациента, его реакции на препарат и переносимости. Продолжительность лечения определяется клиническим состоянием больного.

Одновременный приём с ингибиторами CYP3A4 или индукторами CYP3A4 может привести к необходимости коррекции дозы нитрендипина или невозможности применения нитрендипина.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени

Метаболизм нитрендипина может замедляться, что приводит к нежелательному снижению артериального давления. Поскольку терапевтический эффект препарата может усиливаться и/или удлиняться, рекомендуется начинать лечение с более низких доз (10 мг нитрендипина в сутки) под тщательным наблюдением врача.

В случаях значительного снижения артериального давления, даже при применении низких доз, необходимо изменить лечение.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести не требуется специальной коррекции дозы.

Дети.

Препарат не применяют детям (до 18 лет) в связи с отсутствием данных о его эффективности и безопасности применения.

Передозировка.

Симптомы острой интоксикации.

Приливы жара, головная боль, артериальная гипотензия (коллапс кровообращения), изменение частоты сердечных сокращений (тахикардия или брадикардия).

Лечение.

Необходимо вывести препарат из организма: промыть желудочно-кишечный тракт, применить активированный уголь. Проводить тщательное наблюдение за состоянием жизненно важных функций пациента. При значительном снижении артериального давления необходимо ввести дофамин и норадреналин. Следует учитывать возможные негативные эффекты катехоламинов (особенно в отношении нарушений сердечного ритма).

При брадикардии — внутривенное введение атропина или орципреналина (аналогично лечению интоксикации другими блокаторами кальциевых каналов). Возможно повторное внутривенное введение 10 мл 10 % раствора глюконата кальция или 10 % раствора хлорида кальция с последующей инфузией кальция (при этом необходимо избегать возможного развития гиперкальциемии). В таких случаях эффективны и катехоламины, но в значительно более высоких дозах. Дальнейшее лечение — симптоматическое.

Нитрендипин не подвергается диализу, поэтому гемоперфузия и плазмаферез будут неэффективны.

Побочные реакции.

Побочные реакции, возникающие при применении нитрендипина, классифицированы по органо-системным признакам и по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто: аллергические реакции, включая кожные реакции и аллергические отеки / ангионевротические отеки.

Психические нарушения:

Часто: ощущение тревоги.

Нечасто: нарушения сна.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль (особенно в начале лечения, со временем проходит).

Нечасто: головокружение, утомляемость, мигрень, гипестезия, вертиго.

Со стороны органов зрения:

Нечасто: нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

Нечасто: тиннитус.

Со стороны сердца:

Часто: сердцебиение.

Нечасто: стенокардия, тахикардия, аритмия, боль в груди.

Частота неизвестна: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов:

Часто: отеки, расширение сосудов, гиперемия и покраснение кожи, ощущение тепла (эритема).

Нечасто: гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

Нечасто: одышка, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: метеоризм.

Нечасто: тошнота, рвота, боли в желудке и кишечнике, боли в животе, сухость во рту, запор, гиперплазия десен, диспепсия, гастроэнтерит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: нарушения функции печени (повышение уровней печеночных трансаминаз).

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: полиурия.

Со стороны костно-мышечной системы:

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто: общее недомогание.

Нечасто: неопределенные боли.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

Таблетки 10 мг: 10 таблеток в блистере, 2 или 3, или 6 блистеров в картонной коробке.

Таблетки 20 мг: 10 таблеток в блистере, 2 или 3, или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПРО.МЕД.ЦС Прага а. с. / PRO.MED.CS Prahа a. s.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Телчска 377/1, Михле, Прага 4, 140 00, Чешская Республика /
Telсska 377/1, Michle, Praha 4, 140 00, Czech Republic.