Nitresan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO NITRESAN® (NITRESAN®)

Composizione:

Principio attivo: nitrendipina;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg di nitrendipina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, povidone, sodio docusato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse piatte gialle con linea di divisione su un lato e impresso «10» sull'altro lato, di diametro di circa 7 mm;

compresse da 20 mg: compresse piatte gialle con linea di divisione su un lato e impresso «20» sull'altro lato, di diametro di circa 7 mm.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antagonisti selettivi del calcio con azione prevalentemente vascolare.

Codice ATC C08C A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nitrendipina è un bloccante selettivo dei canali del calcio di tipo 1,4-didropiridinico con un'azione prevalentemente rivolta ai vasi sanguigni periferici, antagonista del calcio. Produce effetti farmacologici quali: effetto ipotensivo grazie alla dilatazione selettiva dei vasi periferici, effetto antianginoso, nefroprotettivo e vasodilatatore. Il meccanismo d'azione antipertensiva è legato all'inibizione dell'ingresso degli ioni calcio attraverso le membrane cellulari delle cellule muscolari lisce delle pareti dei vasi sanguigni. Riducendo la concentrazione intracellulare di calcio nelle cellule, la nitrendipina diminuisce la contrattilità muscolare dei vasi, determinando la dilatazione delle arterie periferiche; riduce la resistenza periferica totale e l'ipertensione arteriosa patologica. La nitrendipina esercita un moderato effetto natriuretico, particolarmente all'inizio del trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la nitrendipina viene rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Il grado di assorbimento è dell’88%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta entro 1-3 ore dopo l’assunzione del farmaco. La Cmax media è approssimativamente compresa tra 6,1 e 19 µg/l. Considerando il notevole effetto di primo passaggio epatico (first-pass effect), la biodisponibilità sistemica della nitrendipina è del 20-30%.

Distribuzione

Il 96-98% della nitrendipina è legato alle proteine plasmatiche (albumina) e pertanto non è dializzabile. La nitrendipina non può essere rimossa mediante emodialisi o dialisi peritoneale. A regime stazionario, il volume di distribuzione della nitrendipina raggiunge fino a 5-9 l/kg di massa corporea.

Metabolismo/eliminazione

Dopo somministrazione orale, la nitrendipina subisce un notevole metabolismo già durante il primo passaggio epatico (first-pass effect) ed è quasi completamente metabolizzata attraverso processi di ossidazione nel fegato, con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 77% della dose orale viene escreta attraverso i reni, meno dello 0,1% in forma invariata, il resto come metaboliti attraverso la bile e le feci.

Il tempo di dimezzamento di eliminazione della nitrendipina dal plasma sanguigno è di circa 8-12 ore.

Non si osserva accumulo della sostanza attiva o dei suoi metaboliti nell’organismo dopo il raggiungimento dello stato stazionario.

Poiché la nitrendipina viene principalmente biotrasformata attraverso reazioni metaboliche nel fegato, nei pazienti con malattie epatiche croniche l’eliminazione avviene in modo significativamente più lento: il tempo di dimezzamento biologico risulta rallentato da 2 a 3 volte.

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato.

Dati preclinici sulla sicurezza del medicinale

I dati preclinici sulla sicurezza, basati su studi farmacologici convenzionali (tossicità dopo somministrazione singola e ripetuta, genotossicità e cancerogenicità), non indicano particolari rischi per l’uomo. Negli studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli da laboratorio, la nitrendipina non si è dimostrata né embriotossica né teratogena. Nelle scimmie, la nitrendipina ha causato alterazioni scheletriche a seguito di una dose tossica per la madre (100 mg/kg di massa corporea), ma non alla dose di 30 mg/kg di massa corporea.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al nitrendipino o ad un altro antagonista del calcio della serie 1,4-didropiridinica o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• shock cardiogeno;
• grado grave di stenosi della valvola aortica e subaortica;
• angina instabile;
• infarto miocardico acuto verificatosi nelle precedenti 4 settimane;
• assunzione concomitante con rifampicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• gravidanza e allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate

Rifampicina

La rifampicina stimola in modo significativo il sistema enzimatico del citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di rifampicina e nitrendipino può causare una riduzione marcata della biodisponibilità del nitrendipino (così come di altri bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici) e ridurre il suo effetto antipertensivo, per cui non è consentito l'uso contemporaneo di nitrendipino con rifampicina.

Medicinali che influenzano il nitrendipino

Il nitrendipino è metabolizzato dal sistema enzimatico del citocromo P450 3A4 presente nella mucosa intestinale e nel fegato. I medicinali che inibiscono o stimolano questo sistema enzimatico possono modificare l'effetto del primo passaggio epatico o la clearance del nitrendipino.

Nel caso di assunzione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4 elencati di seguito, è necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, considerare la possibilità di ridurre la dose di nitrendipino (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Beta-bloccanti e/o altri agenti antipertensivi

L'effetto antipertensivo del nitrendipino può essere potenziato dai beta-bloccanti e/o da altri farmaci antipertensivi.

Diuretici

L'assunzione concomitante di diuretici può portare ad un aumento dell'escrezione urinaria di sodio, potenziando l'effetto di riduzione della pressione arteriosa.

Altre sostanze che riducono la pressione arteriosa

Il nitrendipino può potenziare l'effetto ipotensivo di altri agenti ipotensivi concomitanti, come:

• beta-bloccanti;
• inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE);
• antagonisti dei recettori dell'angiotensina I (AT1);
• altri antagonisti del calcio;
• bloccanti dei recettori alfa;
• inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE-5);
• alfa-metildopa.

Miorilassamento

La durata e l'intensità dell'azione di miorilassanti come pancuronio o vecuronio possono essere aumentate nei pazienti che assumono nitrendipino.

Cimetidina, ranitidina

Cimetidina e ranitidina (anche in piccole quantità) possono causare un aumento della concentrazione plasmatica di nitrendipino, potenziandone l'effetto (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Digossina

L'assunzione concomitante può determinare un aumento dei livelli plasmatici di digossina e la comparsa di sintomi da sovradosaggio. Se necessario prescrivere tale combinazione, i pazienti devono essere sottoposti a un controllo medico costante, che potrà prevedere un adeguato aggiustamento della dose di digossina.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo ossidativo del nitrendipino. L'assunzione contemporanea con il medicinale può causare un aumento dei livelli plasmatici di nitrendipino, accompagnato da un potenziamento dell'effetto antipertensivo del nitrendipino.

Con l'assunzione regolare di succo di pompelmo o pompelmo, l'effetto può manifestarsi anche fino a 3 giorni dopo l'ultima assunzione di nitrendipino. Pertanto, durante il trattamento con nitrendipino, è necessario interrompere il consumo di pompelmo e di succo di pompelmo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Antiepilettici induttori del sistema del citocromo P450 3A4, come fenitoina, fenobarbital, carbamazepina.

Non sono stati condotti studi dettagliati sull'eventuale interazione tra nitrendipino ed anticonvulsivanti. Tuttavia, è noto che fenitoina, fenobarbital e carbamazepina sono potenti induttori del sistema enzimatico del citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di questi farmaci e di medicinali strutturalmente simili al nitrendipino ha ridotto significativamente la loro biodisponibilità. Sulla base di tali osservazioni, ci si può attendere una riduzione clinica della biodisponibilità del nitrendipino e, di conseguenza, una riduzione del suo effetto. Se la dose di nitrendipino è stata aumentata a causa dell'assunzione concomitante con fenitoina, fenobarbital o carbamazepina, dopo l'interruzione di questi anticonvulsivanti la dose di nitrendipino dovrà essere nuovamente ridotta.

Antimicotici azolici (ad esempio, chetoconazolo)

Non sono stati condotti studi specifici sull'eventuale interazione tra nitrendipino e antimicotici di classe azolica (chetoconazolo, itraconazolo, fluconazolo). È noto che questi farmaci inibiscono il sistema enzimatico del citocromo P450 3A4. Sono state descritte interazioni tra questi medicinali e altri bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici. Pertanto, nell'assunzione orale concomitante con nitrendipino, non può escludersi un aumento significativo della biodisponibilità del nitrendipino a causa dell'effetto del primo passaggio epatico.

In caso di necessità di prescrivere tale combinazione con nitrendipino, i pazienti devono essere sottoposti a un controllo medico costante, che potrà prevedere un adeguato aggiustamento della dose di nitrendipino dopo il monitoraggio della pressione arteriosa.

Nefazodone

Finora non sono stati condotti studi controllati sull'eventuale interazione tra nitrendipino e nefazodone. Questo antidepressivo è un potente inibitore del citocromo P450 3A4. Pertanto, nell'assunzione orale concomitante con nitrendipino, non può escludersi un aumento significativo della concentrazione plasmatica di nitrendipino (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Fluoxetina

È noto che l'assunzione concomitante di nimodipino, un antagonista del calcio diidropiridinico strutturalmente simile, con l'antidepressivo fluoxetina determina un aumento del 50% della concentrazione plasmatica di nimodipino.

Con l'assunzione concomitante, il livello plasmatico di fluoxetina è risultato significativamente ridotto, ma la concentrazione del suo metabolita principale, norfluoxetina, non è cambiata.

Pertanto, non può escludersi la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di nitrendipino con l'assunzione concomitante di fluoxetina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Acido valproico

Finora non sono stati condotti studi controllati sull'eventuale interazione tra nitrendipino e acido valproico. Poiché è noto che l'assunzione concomitante di acido valproico con il nimodipino, analogo strutturale, determina un aumento della sua concentrazione plasmatica e dell'efficacia a causa dell'inibizione enzimatica, non può escludersi un aumento dell'efficacia del nitrendipino con l'assunzione concomitante di acido valproico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, claritromicina, roxitromicina)

Non sono stati condotti studi sull'eventuale interazione tra nitrendipino e i macrolidi indicati. È noto che questi antibiotici inibiscono il sistema enzimatico del citocromo P450 3A4, che metabolizza altri farmaci con struttura simile. Pertanto, non può escludersi la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di nitrendipino con l'assunzione concomitante di antibiotici macrolidi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sebbene l'azitromicina appartenga strutturalmente alla classe dei macrolidi, non inibisce il sistema del citocromo P450 3A4.

Inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir)

Non sono stati condotti studi dettagliati sull'eventuale interazione tra nitrendipino e inibitori della proteasi. È noto che questi farmaci sono potenti inibitori del sistema enzimatico del citocromo P450 3A4. Pertanto, non può escludersi la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di nitrendipino con l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Quinupristina/dalfopristina

Studi condotti con un altro bloccante dei canali del calcio, il nifedipino, hanno mostrato che l'assunzione concomitante di quinupristina/dalfopristina può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di nifedipino (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Alla luce di tale osservazione, nell'assunzione concomitante di quinupristina/dalfopristina con nitrendipino si raccomanda un controllo costante della pressione arteriosa del paziente e, se necessario, una riduzione tempestiva della dose di nitrendipino.

Caratteristiche particolari di impiego.

Applicare con cautela il medicinale nelle seguenti categorie di pazienti.

Pazienti con alterata funzionalità epatica e pazienti anziani

Nei pazienti con alterata funzionalità epatica e nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) l'effetto del nitrendipino può essere potenziato e/o prolungato, il che può portare a ipotensione indesiderata. In tali casi il trattamento deve essere iniziato con la dose minima possibile (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione») e lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato durante la terapia. Se la pressione arteriosa si riduce costantemente, potrebbe essere necessario sostituire il medicinale.

Pazienti con alterata funzionalità cardiaca

Quando il nitrendipino viene somministrato contemporaneamente a beta-bloccanti, nei pazienti con alterata funzionalità cardiaca è necessario un attento monitoraggio della pressione arteriosa, poiché è possibile un brusco abbassamento della pressione arteriosa.

Nei casi di insufficienza cardiaca scompensata e nel sindrome del seno malato (sindrome da "sick sinus"), in assenza di stimolazione cardiaca, è necessaria particolare attenzione allo stato del paziente e un accurato monitoraggio della funzione cardiaca durante l'impiego del medicinale Nitresan®.

Angina pectoris

Secondo dati da segnalazioni spontanee, episodi di angina pectoris si sono verificati molto raramente (di solito all'inizio del trattamento). Secondo dati da studi clinici, l'angina pectoris si è verificata raramente.

Sistema del citocromo P450 3A4

Il nitrendipino viene metabolizzato tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 3A4. I medicinali che inibiscono o inducono questo sistema enzimatico possono modificare l'effetto del primo passaggio epatico o l'eliminazione del nitrendipino.

I seguenti medicinali, noti come inibitori del sistema enzimatico del citocromo P450 3A4, possono aumentare i livelli plasmatici di nitrendipino:

• antibiotici macrolidi;
• inibitori della proteasi dell'HIV;
• farmaci antifungini della classe degli azoli;
• antidepressivi nefazodone e fluoxetina;
• chinupristina/dalfopristina;
• acido valproico;
• cimetidina e ranitidina.

Pertanto, quando si somministra contemporaneamente nitrendipino con uno di questi medicinali, è necessario monitorare la pressione arteriosa. Se necessario, si deve considerare una riduzione della dose di nitrendipino.

I pazienti anziani devono prestare particolare cautela nell'uso di dosi elevate del medicinale.

Il medicinale contiene lattosio come eccipiente; pertanto, i pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza

Nitresan® è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

I dati sull'uso in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi effettuati sugli animali, le dosi di nitrendipino testate erano tossiche sia per la madre che per la prole, manifestandosi con una serie di lievi malformazioni nei neonati.

Allattamento

Il nitrendipino penetra nel latte materno. L'effetto del nitrendipino sul neonato/lattante è sconosciuto. Nitresan® non deve essere assunto durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

In singoli casi di fecondazione in vitro, l'uso di antagonisti del calcio è stato associato a modificazioni biochimiche reversibili nella parte principale degli spermatozoi, che potrebbero portare a un'alterazione della funzione spermatica. Nei casi in cui la fecondazione in vitro si è rivelata inefficace e non è stata trovata altra causa, gli antagonisti del calcio devono essere considerati come possibile causa. Data l'eventuale influenza sulla fertilità, si deve considerare un'alternativa terapeutica qualora si pianifichi una gravidanza.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

All'inizio del trattamento, con l'uso di dosi elevate, con terapia combinata ad altri agenti antipertensivi o con l'assunzione contemporanea di alcol, si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli e da attività potenzialmente pericolose che richiedano particolare attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie, poiché con l'abbassamento della pressione arteriosa può diminuire il livello di attenzione.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale è destinato agli adulti e deve essere assunto per via orale al mattino dopo il pasto. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticarle, accompagnandole con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d'acqua).

È ASSOLUTAMENTE VIETATO assumere il medicinale con succo di pompelmo!

La sostanza attiva, il nitrendipino, è sensibile alla luce; pertanto le compresse devono essere estratte dalla confezione solo immediatamente prima dell’assunzione.

Nitresan® 10 mg

1 compressa di Nitresan® 10 mg due volte al giorno (mattina e sera), pari a 20 mg di nitrendipino al giorno. In caso di insufficiente riduzione della pressione arteriosa, il medico durante il trattamento può raddoppiare la dose giornaliera, prescrivendo l’assunzione di 2 compresse due volte al giorno, corrispondente a una dose giornaliera di 40 mg.

Nitresan® 20 mg

1 compressa di Nitresan® 20 mg una volta al giorno (al mattino), pari a 20 mg di nitrendipino al giorno. In caso di insufficiente riduzione della pressione arteriosa, il medico durante il trattamento può raddoppiare la dose giornaliera, prescrivendo l’assunzione di 1 compressa da 20 mg due volte al giorno, corrispondente a una dose giornaliera di 40 mg.

Dose massima giornaliera: 40 mg.

La dose e il numero di somministrazioni giornaliere sono stabiliti dal medico in modo individuale. Al fine di ottenere il massimo effetto terapeutico, si raccomanda un dosaggio personalizzato del medicinale in base allo stato del paziente, alla sua risposta al trattamento e alla tollerabilità. La durata della terapia è determinata dallo stato clinico del paziente.

L’assunzione contemporanea con inibitori o induttori del CYP3A4 può richiedere un aggiustamento della dose di nitrendipino oppure rendere impossibile l’uso di quest’ultimo.

Gruppi particolari di pazienti

Alterazioni della funzionalità epatica

Il metabolismo del nitrendipino può rallentare, causando una riduzione indesiderata della pressione arteriosa. Poiché l’effetto terapeutico del medicinale può risultare potenziato e/o prolungato, si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi più basse (10 mg di nitrendipino al giorno), sotto stretta supervisione medica.

In caso di marcata riduzione della pressione arteriosa, anche con dosi basse, è necessario modificare il trattamento.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è richiesto alcun aggiustamento posologico specifico.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (sotto i 18 anni) a causa della mancanza di dati sull’efficacia e sulla sicurezza d’impiego.

Sovradosaggio.

Sintomi di intossicazione acuta.

Sensazione di calore, cefalea, ipotensione arteriosa (collasso circolatorio), alterazioni della frequenza cardiaca (tachicardia o bradicardia).

Trattamento.

È necessario eliminare il medicinale dall’organismo: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo. È indispensabile un rigoroso monitoraggio delle funzioni vitali del paziente. In caso di marcata riduzione della pressione arteriosa, devono essere somministrati dopamina e noradrenalina. Si deve prestare attenzione agli eventuali effetti negativi delle catecolamine (in particolare riguardo alle aritmie cardiache).

In caso di bradicardia, somministrare per via endovenosa atropina o orciprenalina (analogamente al trattamento dell’intossicazione da altri bloccanti dei canali del calcio). È possibile ripetere la somministrazione endovenosa di 10 ml di gluconato di calcio al 10% o cloruro di calcio al 10%, seguita da infusione di calcio (occorre tuttavia evitare il possibile sviluppo di ipercalcemia). In tali casi possono essere efficaci anche le catecolamine, ma in dosi significativamente più elevate. Il trattamento successivo è sintomatico.

Il nitrendipino non è dializzabile; pertanto emoperfusione e plasmaferesi non risultano efficaci.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di nitrendipina sono classificati per sistemi organici e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), compresi i casi isolati.

Dal sistema immunitario:

Non comune: reazioni allergiche, comprese reazioni cutanee ed edemi allergici / angioedemi.

Disturbi psichici:

Comune: sensazione di ansia.

Non comune: problemi del sonno.

Dal sistema nervoso:

Comune: cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento, tende a scomparire col tempo).

Non comune: capogiri, affaticamento, emicrania, ipoestesia, vertigini.

Organi della vista:

Non comune: disturbi visivi.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare:

Non comune: tinnito.

Disturbi cardiaci:

Comune: palpitazioni.

Non comune: angina pectoris, tachicardia, aritmia, dolore toracico.

Frequenza non nota: infarto miocardico.

Disturbi vascolari:

Comune: edemi, dilatazione dei vasi sanguigni, emorragia cutanea e arrossamento della pelle, sensazione di calore (eritema).

Non comune: ipotensione.

Apparato respiratorio:

Non comune: dispnea, epistassi.

Apparato gastrointestinale:

Comune: flatulenza.

Non comune: nausea, vomito, dolori addominali e gastrointestinali, secchezza della bocca, stitichezza, iperplasia gengivale, dispepsia, gastroenterite.

Fegato e vie biliari:

Non comune: alterazioni della funzionalità epatica (aumento dei livelli delle transaminasi epatiche).

Renali e delle vie urinarie:

Non comune: poliuria.

Apparato muscoloscheletrico:

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

Comune: malessere.

Non comune: dolori indefiniti.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Compresse da 10 mg: 10 compresse in blister, 2 o 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Compresse da 20 mg: 10 compresse in blister, 2 o 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PRO.MED.CS Prahа a.s. / PRO.MED.CS Prahа a.s.

Sede del produttore e indirizzo dell'unità operativa.

Telčska 377/1, Michle, Praha 4, 140 00, Repubblica Ceca /
Telčska 377/1, Michle, Praha 4, 140 00, Czech Republic.