Незолид

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства НЕЗОЛИД (NEZOLID)

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит линезолида 600 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, тальк очищенный, Opadry white.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, капсуловидной формы, с делительной риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Линезолид — это синтетическое антибактериальное средство, относящееся к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонам.

Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Линезолид селективно подавляет синтез белка в бактериальных клетках посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с бактериальными рибосомами (23S рРНК 50S субъединицы) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Чувствительность.

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов может варьироваться в зависимости от географического региона и времени, поэтому рекомендуется опираться на местные данные о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если уровень резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что эффективность препарата, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы.

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria sp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована в отношении чувствительных штаммов при утверждённых показаниях.

Хотя линезолид проявляет некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность.

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинорезистентных стафилококков, ванкомицинорезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинорезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных препаратов.

Резистентность к линезолиду связана с точковыми мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Лекарственное средство НЕЗОЛИД содержит линезолид — биологически активное вещество, которое метаболизируется до неактивных производных.

Абсорбция

Линезолид быстро абсорбируется после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Препарат можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, а Cmax снижается примерно на 17 % при приёме линезолида вместе с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Степень связывания с белками плазмы крови составляет около 31 % и не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л.

В исследованиях фазы 1 у ограниченного числа добровольцев определяли концентрацию линезолида после многократного введения в различных биологических жидкостях. Отношение концентрации линезолида в слюне и поте к концентрации в плазме крови составляет 1,2:1 и 0,55:1 соответственно.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что образование метаболита А происходит ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредовано неферментативным механизмом, включающим химическое окисление in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется, возможно, с участием системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида изучены недостаточно полно.

Выведение

Вне почечный клиренс составляет около 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид практически не определяется в кале, тогда как около 6 % дозы обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса при более высоких концентрациях препарата. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не оказывала влияния на кажущийся период полувыведения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида накапливаются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень накопления возрастает при более тяжёлой дисфункции почек. Фармакокинетика линезолида и его двух метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) на гемодиализе. В исследовании у пациентов с ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку концентрации линезолида в плазме крови достигались одинаковые независимо от функции почек, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие данных о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида у пациентов с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления этих метаболитов. И линезолид, и его метаболиты выводятся при гемодиализе. Данных о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью не изучалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

• госпитальная пневмония;

• внебольничная пневмония;

• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae. Применение линезолида для лечения язвенных пролежней не изучалось;

• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;

• инфекции, вызванные энтерококками, включая устойчивые к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

ЛИНЕЗОЛИД не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию, направленную на грамотрицательные микроорганизмы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту лекарственного средства.

Применение одновременно с лекарственными препаратами, подавляющими моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), а также применение в течение 2 недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, препарат не следует назначать пациентам с нижеперечисленными сопутствующими клиническими состояниями или при приёме следующих препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, феохромоцитома, карциноид, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;

• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), симпатомиметики прямого и непрямого действия (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (адреналин, норадреналин), допаминергические соединения (дофамин, добутамин), петидин или буспирон.

Во время применения препарата следует прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов, получающих сопутствующие препараты, которые создают определённые риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: получено одно сообщение о развитии симптомов, схожих с признаками серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после прекращения приёма обоих препаратов.

Во время клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [СИОЗС]) и опиоиды, описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых применение как линезолида, так и серотонинергических препаратов имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значительного вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это свидетельствует о необходимости избегать только чрезмерного употребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно — зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450.

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Также линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами.

Рифампицин.

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 суток) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без рифампицина. Рифампицин снижал значения Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ [доверительный интервал] 15–27) и 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин.

При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось снижение максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 10 %, при этом среднее значение МНО снижалось на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения.

Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида и азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида и гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность действия линезолида и ванкомицина, гентамицина, рифампицина, имипенема/циластатина, азтреонама, ампициллина, стрептомицина.

Антиоксиданты.

При одновременном применении с витамином С или витамином Е корректировка дозы линезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия.

Сообщалось о развитии миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимавших линезолид. После прекращения применения линезолида показатели крови возвращались к исходным значениям. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от проведения диализа) и у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, необходимо тщательное мониторирование формулы крови у следующих пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности или со средней или тяжелой формой печеночной недостаточности; пациенты, курс лечения которых превышает 10–14 дней. Применение линезолида для лечения таких пациентов рекомендуется только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение следует прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии считается абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие лечебные стратегии.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты развития тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии, требующей переливания крови, сообщалось также в пострегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. В тех случаях, когда было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей летальности у пациентов с грамотрицательными инфекциями кровообращения, вызванными использованием катетера.

В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение летальности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином [78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)]. Основным фактором, повлиявшим на показатель летальности, была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожими (ОР [относительный риск] 0,96; 95 % ДИ: 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p = 0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или без возбудителей на исходном уровне (ОР 2,48; 95 % ДИ: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента прекращения применения исследуемого препарата. У большинства пациентов в группе лечения линезолидом в ходе исследования выявляли грамотрицательные инфекции — эти пациенты умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с подтвержденной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких случаях необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков.

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, в частности псевдомембранозного колита и связанной с Clostridium difficile диареи (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита со смертельным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. Если подозревается диарея или колит, связанные с применением антибиотиков, или этот диагноз подтверждается, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз.

При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, в частности рецидивирующая тошнота или рвота, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляция, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии лактоацидоза необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий.

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать при неконтролируемой артериальной гипертензии, феохромоцитоме, тиреотоксикозе и при одновременном приеме таких лекарственных средств, как: прямые и непрямые симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром.

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [СИОЗС]) и опиоиды. Поэтому применение линезолида вместе с серотонинергическими препаратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда такое одновременное применение имеет решающее значение. В этом случае пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. Если возникают указанные симптомы, врач должен рассмотреть возможность отмены одного из препаратов. После прекращения применения серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов абстиненции.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва.

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии и неврита зрительного нерва, что иногда приводило к потере зрения, у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения касались преимущественно пациентов, лечение которых продолжалось более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо сообщать врачу о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В таких случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, при необходимости. Если пациент принимает линезолид более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможно увеличение рисков развития нейропатий при применении линезолида пациентам, получающим или недавно получавшим терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги.

Известны случаи судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. У большинства этих пациентов имелся такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам с основными заболеваниями и/или при сопутствующем лечении препаратами, при которых возникают определенные риски в результате подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития симптоматической гипогликемии при применении линезолида, обратимого неселективного ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимавших инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинно-следственная связь между лечением линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

В случае возникновения гипогликемии может возникнуть необходимость уменьшить дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекратить применение перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). В указанных случаях возникали спутанность сознания, сонливость, общая слабость, а в тяжелых случаях — дыхательная недостаточность и смерть. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, например у пожилых людей, у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут снизить уровень натрия в крови (в частности тиазидные диуретики, такие как гидрохлортиазид), и у других пациентов с риском СНСАДГ. При появлении признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ необходимо прекратить применение лекарственного средства НЕЗОЛИД и принять соответствующие терапевтические меры.

Суперинфекция.

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов.

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение линезолида для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции.

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно соответствующих ожидаемым у людей. Эти изменения носили обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Продолжительность применения.

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

Отдельные заболевания.

Опыт применения линезолида для лечения пациентов с пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной отсутствует.

Появление бактерий, устойчивых к лекарственному средству.

Маловероятно, что назначение линезолида при отсутствии диагностированной бактериальной инфекции или в профилактических целях нанесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, устойчивых к лекарственному средству.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Данные о применении линезолида у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. НЕЗОЛИД не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание.

Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, женщине следует прекратить грудное вскармливание на время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможном развитии головокружения или симптомов нарушения зрения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемую дозу линезолида следует применять перорально два раза в день.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Рекомендации по длительности лечения, приведённые ниже, основаны на клинических исследованиях. При некоторых видах инфекций может быть целесообразна более короткая продолжительность терапии, однако это не оценивалось в клинических исследованиях.

Максимальная длительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

При лечении инфекций, сопровождающихся бактериемией, повышение рекомендуемых доз или продление длительности лечения не требуется.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

Таблица 2

Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Пациенты, лечение которых было начато с применения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на пероральное применение линезолида. В этом случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Применение у пожилых пациентов. Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью (в частности, с клиренсом креатинина < 30 мл/мин): фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида накапливаются у пациентов с почечной недостаточностью, причём накопление больше у пациентов с более выраженной тяжестью почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигаются одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует учитывать это при применении линезолида у пациентов с почечной недостаточностью и потенциальными рисками накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 часа после введения препарата примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью: нет необходимости в коррекции дозы. Однако, поскольку клинические данные ограничены, таким пациентам рекомендуется применять линезолид только в том случае, если ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения: перорально.

Таблетки, покрытые оболочкой, можно принимать независимо от приёма пищи.

Дети.

Препарат в данной лекарственной форме назначают детям в возрасте от 12 лет.

Передозировка.

Специфический антидот неизвестен.

Случаи передозировки зарегистрированы не были.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение вместе с проведением мероприятий для поддержания уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов путём гемодиализа, однако нет данных о выведении линезолида с помощью перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также частично выводятся путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Нижеуказанные данные о побочных реакциях получены из клинических исследований, в которых взрослые пациенты получали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто наблюдались диарея (8,9 %), головная боль (4,2 %), тошнота (6,9 %) и рвота (4,3 %).

Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития вызванных препаратом побочных реакций.

В список дополнительно включены побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок. Поскольку частоту возникновения этих реакций невозможно установить по имеющимся данным, она указана как «частота неизвестна».

Для определения частоты побочных реакций использовано следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — антибиотикоассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*, вагинит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения*, анемия*†; нечасто — панцитопения*, эозинофилия, лейкопения*, нейтропения; редко — сидеробластная анемия*; частота неизвестна — миелосупрессия*.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипонатриемия; редко — лактоацидоз*.

Психические расстройства: часто — бессонница.

Неврологические расстройства: часто — головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто — гипестезия, парестезия, судороги*, периферическая нейропатия*; частота неизвестна — серотониновый синдром**.

Со стороны органов зрения: нечасто — ухудшение зрения, помутнение зрения*, зрительная нейропатия*; редко — дефект поля зрения*; частота неизвестна — неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительных ощущений*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — флебит, тромбофлебит, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, локальный или генерализованный болевой синдром в животе, запор, диспепсия; нечасто — сухость во рту, гастрит, вздутие живота, глоссит, частые жидкие испражнения, панкреатит, стоматит, патологии или изменение цвета языка; редко — обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны печеночной и билиарной системы: часто — отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, повышение уровней аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ], щелочной фосфатазы; нечасто — повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь; нечасто — ангионевротический отек, дерматит, повышенное потоотделение, крапивница; редко — буллезные поражения кожи, включая синдром Стивенса –– Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергический васкулит; частота неизвестна — алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение азота мочевины крови; нечасто — полиурия, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.

Общие нарушения: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, утомляемость, усиление чувства жажды.

Исследования. Биохимия: часто — повышение уровней АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназы [ЛДГ], щелочной фосфатазы, азота мочевины крови, креатининкиназы, липазы, амилазы; снижение уровня общего белка, альбумина, натрия, кальция, повышение или снижение уровня калия или бикарбоната, постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы; нечасто — повышение уровня билирубина, креатинина, натрия, кальция, снижение уровня глюкозы без голодания, повышение или снижение уровней хлоридов. Гематология: часто — повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение уровня гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто — повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. При применении незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе среди пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, доля пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составила 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430) у пациентов, получавших лечение > 28 дней. Доля зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, при которой требовалось переливание крови, составила 9 % (3 из 33) у пациентов, получавших лечение в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у пациентов, получавших лечение в течение > 28 дней.

Редко побочные реакции, связанные с применением линезолида, были тяжелого характера: локализованный абдоминальный болевой синдром, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО ассоциирован с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы и признаки включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 4 или 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Зім Лабораторіз Лімітед/Zim Laboratories Limited

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Б-21/22, МІДС Еріа, Калмешвар, Нагпур, Штат Махараштра, 441501, Індія/ B-21/22, MIDC Area, Kalmeshwar, Nagpur, Maharashtra State, 441501, India

Заявитель. ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC

Место нахождения заявителя.

Приміщення 702, 7 поверх, Будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с – 478837, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.