Nezolid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEZOLID (NEZOLID)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 tableta recubierta con película contiene 600 mg de linezolid;

Excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro, celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, talco purificado, Opadry white.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco, forma de cápsula, con una línea de división en un lado y superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de fármacos antimicrobianos: los oxazolidinonas.

Exhibe actividad in vitro frente a bacterias grampositivas aerobias y microorganismos anaerobios.

La linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas en las células bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de las subunidades 50S) y dificulta la formación del complejo funcional de iniciación 70S (componente esencial del proceso de traducción).

Sensibilidad.

La prevalencia de resistencia adquirida de ciertas especies puede variar geográficamente y con el tiempo, por lo que es recomendable basarse en información local sobre la resistencia microbiana, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, si la prevalencia local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del medicamento, al menos en algunos tipos de infecciones, resulta dudosa, se debe consultar con un especialista.

Microorganismos sensibles.

Microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Strept游戏副本occus pyogenes*, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G.

Microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria sp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

* La eficacia clínica se ha demostrado frente a cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque la linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar su eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada.

El mecanismo de acción de la linezolid difiere del de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina, así como estreptococos resistentes a la penicilina y eritromicina) muestran que la linezolid es generalmente activa frente a microorganismos resistentes a una o varias clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a la linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética.

El medicamento NEZOLID contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y que se metaboliza en derivados inactivos.

Absorción.

La linezolid se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es de aproximadamente el 100 %. Por lo tanto, la linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmáx se reduce aproximadamente un 17 % cuando se administra linezolid con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante el AUC0–∞, es similar en ambos casos.

Distribución.

Los estudios farmacocinéticos muestran que la linezolid se distribuye rápidamente en tejidos con buena perfusión. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 31 % y no depende de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios adultos sanos es de media entre 40 y 50 L.

En estudios de fase 1, en un número limitado de voluntarios, se determinó la concentración de linezolid tras administración múltiple en diferentes fluidos corporales. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y sudor respecto a la concentración en plasma es de 1,2:1 y 0,55:1, respectivamente.

Metabolismo.

La linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que la linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación de la enzima citocromo P450 humano en este proceso. Sin embargo, las vías metabólicas de la linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación.

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total de la linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. El aclaramiento renal medio de la linezolid es de 40 ml/min, lo que indica reabsorción tubular. La linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de un menor aclaramiento renal y no renal del fármaco a concentraciones más elevadas. Sin embargo, esta diferencia en el aclaramiento fue mínima y no afectó al periodo de semivida aparente.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de la linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos principales metabolitos de la linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, aumentando su acumulación en aquellos con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética de la linezolid y de sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IR-ET) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con IR-ET, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, considerando la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos derivados de la acumulación de estos metabolitos. Tanto la linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay datos sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de la linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de la linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteración hepática de leve a moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). Según los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos anaerobios o aerobios grampositivos, incluyendo infecciones asociadas con bacteriemia, tales como:

• neumonía nosocomial;

• neumonía no nosocomial;

• infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones en el pie diabético sin osteomielitis asociada, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. No se ha estudiado el uso de linezolid para el tratamiento de úlceras por presión;

• infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;

• infecciones causadas por enterococos, incluyendo cepas resistentes a la vancomicina de Enterococcus faecium y faecalis.

ZEVOCID no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un agente gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento específico frente a gramnegativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al linezolid o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con medicamentos inhibidores de la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), así como su administración dentro de las 2 semanas posteriores al uso de tales medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación y monitorización cuidadosa de la presión arterial, el medicamento no debe administrarse a pacientes con las siguientes condiciones clínicas concomitantes ni durante el tratamiento con los siguientes fármacos:

• hipertensión arterial no controlada, tirotoxicosis, feocromocitoma, carcinoma de células cromafines (carcinoide), trastorno bipolar, depresión esquizoafectiva, episodios agudos de mareo;
• inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa.

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción farmacológica y de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso del linezolid en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que conllevan riesgos específicos debido a la inhibición de la MAO. Por tanto, no se recomienda el uso del linezolid en estas circunstancias, a menos que sea posible una observación y monitorización cuidadosas del paciente (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Potenciales interacciones que provocan aumento de la presión arterial.

En voluntarios sanos con presión arterial normal, el linezolid potencia el aumento de la presión arterial inducido por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un incremento medio de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg, en comparación con un incremento de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina sola, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes hipertensos. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo fármacos dopaminérgicos, para lograr el efecto deseado cuando se usan conjuntamente con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas.

Las posibles interacciones entre linezolid y dextrometorfano se han estudiado en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no se observaron signos de síndrome serotoninérgico (confusión, alucinaciones, inquietud, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).

Experiencia poscomercialización: se ha recibido un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía linezolid y dextrometorfano; estos síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante la experiencia clínica con el uso combinado de linezolid y fármacos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) y opioides, se han descrito casos de desarrollo de síndrome serotoninérgico. Por tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes en los que el uso tanto de linezolid como de fármacos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina.

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo es necesario evitar el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricos en tiramina (como quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja como la salsa de soja).

Fármacos metabolizados por el citocromo P450.

El linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Asimismo, el linezolid no induce las isoformas del citocromo P450 en ratas. Por tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por estas enzimas principales.

Rifampicina.

El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en 16 voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid (600 mg cada 12 horas durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin rifampicina. La rifampicina redujo los valores de Cmáx y AUC del linezolid en un 21 % (IC del 90 % [intervalo de confianza] 15–27) y 32 % (IC del 90 % 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica son desconocidos.

Warfarina.

Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción del 10 % en el valor máximo de la relación normalizada internacional (INR), mientras que el valor medio de INR disminuyó en un 5 %. No hay suficientes datos en pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar su relevancia clínica.

Antibióticos.

Aztreonam. La farmacocinética del linezolid y del aztreonam no se modifica con la administración concomitante de estos fármacos.

Gentamicina. La farmacocinética del linezolid y de la gentamicina no se modifica con la administración concomitante de estos fármacos.

Estudios in vitro han demostrado efectos aditivos o indiferentes entre el linezolid y la vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem/cilastatina, aztreonam, ampicilina y estreptomicina.

Antioxidantes.

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administra concomitantemente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso.

Supresión medular.

Se han notificado casos de supresión medular (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes que reciben linezolid. Tras la interrupción del tratamiento con linezolid, los parámetros sanguíneos volvieron a los valores iniciales. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis) y en pacientes con insuficiencia hepática moderada, puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por tanto, es necesario realizar un seguimiento cuidadoso del hemograma en pacientes como los siguientes: pacientes con anemia preexistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formes de la sangre o afectar negativamente el número o la función de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia hepática moderada o grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. El uso de linezolid en estos pacientes debe considerarse únicamente si se combina con un control riguroso de los niveles de hemoglobina, análisis sanguíneo completo y, si es posible, recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una supresión medular significativa, el tratamiento debe interrumpirse, excepto en casos en que se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los parámetros del análisis sanguíneo completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un seguimiento semanal del análisis sanguíneo completo (incluyendo niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis sanguíneo.

En estudios con uso de medicamentos no autorizados bajo programas humanitarios, en un grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

En el período poscomercialización, se han notificado casos de anemia sideroblástica. En los casos en que se conocía el momento del inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente mediante tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance en la tasa de mortalidad en pacientes con infecciones del sistema circulatorio por gérmenes gramnegativos asociadas al uso de catéter.

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves asociadas al uso de catéter, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo tratado con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina [78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)]. El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección por gérmenes grampositivos al inicio.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por organismos grampositivos fueron similares (RR [riesgo relativo] 0,96; IC del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p = 0,0162) en pacientes con cualquier otro patógeno adicional o sin patógenos al inicio (RR 2,48; IC del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por gérmenes gramnegativos durante el estudio; estos pacientes fallecieron debido a infecciones por gérmenes gramnegativos y a infecciones polimicrobianas. Por tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por gérmenes gramnegativos, el linezolid debe usarse únicamente si no existen otras opciones terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento paralelo para la infección gramnegativa.

Diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos.

Con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea moderada hasta colitis con desenlace letal. Por tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada al uso de antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento terapéutico adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica.

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que desarrollen síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, como náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial.

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como consecuencia de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes con el uso del fármaco durante más de 28 días.

Interacciones potenciales que provocan aumento de la presión arterial.

Excepto en casos en que pueda realizarse una vigilancia estrecha del paciente respecto al posible aumento de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse en pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis o en combinación con medicamentos como simpaticomiméticos directos e indirectos (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico.

Se han recibido informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) y opioides. Por tanto, el uso de linezolid concomitantemente con medicamentos serotoninérgicos está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»), excepto cuando esta combinación sea esencial. En tal caso, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen estos síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de suspender uno u otro fármaco. Tras la interrupción del medicamento serotoninérgico, puede ocurrir el síndrome de abstinencia.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico.

Se han notificado casos de neuropatía periférica, así como neuropatía y neuritis del nervio óptico, que en ocasiones condujeron a pérdida de la visión, en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. Estos informes se refieren principalmente a pacientes cuyo tratamiento duró más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

Todos los pacientes deben informar a su médico si experimentan síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar una evaluación urgente con derivación a un oftalmólogo, si es necesario. Si un paciente toma linezolid durante más de 28 días, debe realizarse un control visual regular.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

El riesgo de desarrollar neuropatías puede aumentar en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento con antibacterianos para la tuberculosis.

Convulsiones.

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. En la mayoría de estos pacientes, existía un factor de riesgo como antecedentes de convulsiones. Los pacientes deben informar a su médico si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). Sin embargo, en las dosis empleadas para la terapia antibacteriana, no presenta efecto antidepresivo. Durante estudios de interacción de fármacos y estudios de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso en pacientes con enfermedades subyacentes y/o tratamiento concomitante con medicamentos que conllevan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda a menos que pueda realizarse una vigilancia y monitoreo estrechos del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina.

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia.

En el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor reversible no selectivo de la MAO, en pacientes con diabetes que recibían insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Algunos inhibidores de la MAO se han asociado con episodios hipoglucemiantes en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el tratamiento con linezolid y la hipoglucemia, los pacientes con diabetes deben ser advertidos sobre la posible reacción hipoglucemiante durante el tratamiento con linezolid.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir las dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o suspender el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, se presentaron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Se recomienda un control regular de los niveles séricos de sodio en pacientes con riesgo de hiponatremia, por ejemplo, en personas mayores, pacientes que toman medicamentos que pueden reducir los niveles de sodio en sangre (como diuréticos tiazídicos, por ejemplo, hidroclorotiazida) y otros pacientes con riesgo de SIADH. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el uso del medicamento NEZOLID y deben tomarse las medidas terapéuticas adecuadas.

Superinfección.

El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado durante los ensayos clínicos. El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas, se observó candidiasis asociada al fármaco. En caso de superinfección durante el tratamiento, deben adoptarse las medidas adecuadas.

Grupos especiales de pacientes.

El uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave debe realizarse con precaución y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

El uso de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sexo.

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función fértil.

El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva en hombres es desconocido.

Duración del tratamiento.

La seguridad y eficacia del linezolid con un tratamiento superior a 28 días no han sido establecidas.

Enfermedades específicas.

No existe experiencia en el uso de linezolid para el tratamiento de pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena.

Aparición de bacterias resistentes al fármaco.

Es poco probable que la prescripción de linezolid en ausencia de una infección bacteriana diagnosticada o con fines profilácticos cause daño al paciente o aumente el riesgo de aparición de bacterias resistentes al fármaco.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los datos sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. NEZOLID no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Lactancia.

Los estudios en animales han demostrado que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por tanto, las mujeres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o síntomas de alteración visual (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante la toma de linezolid y se les debe recomendar que no conduzcan vehículos ni operen maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada de linezolid debe administrarse por vía oral dos veces al día.

La duración del tratamiento dependerá del microorganismo causante, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica al tratamiento.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación se basan en estudios clínicos. En algunos tipos de infección puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid por más de 28 días.

En el tratamiento de infecciones asociadas con bacteriemia, no es necesario aumentar las dosis recomendadas ni prolongar la duración del tratamiento.

Las recomendaciones de dosificación según la indicación se muestran en la tabla siguiente.

Tabla 2

La dosis máxima para adultos y niños no debe superar los 600 mg dos veces al día.

Los pacientes cuyo tratamiento se inició con linezolid para perfusión intravenosa pueden pasar al tratamiento oral con linezolid. En este caso, no se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

Uso en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal (particularmente con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min): la farmacocinética del linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos principales metabolitos del linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, siendo mayor la acumulación en aquellos con mayor gravedad de disfunción renal. Se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, por lo que no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, dado que no existe información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar este aspecto al utilizar linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los riesgos potenciales asociados con la acumulación de dichos metabolitos. Tanto el linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto de la diálisis peritoneal en la farmacocinética del linezolid. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas, se debe administrar linezolid tras la hemodiálisis.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, debido a que los datos clínicos son limitados, se recomienda utilizar linezolid en estos pacientes solo cuando se considere que el beneficio esperado supera el riesgo teórico (ver secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Vía de administración: vía oral.

Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.

Niños.

No se recomienda administrar este medicamento en esta forma farmacéutica a niños menores de 12 años.

Sobredosis.

No se conoce antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas para mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis ingerida se elimina mediante hemodiálisis durante 3 horas, aunque no hay datos sobre la eliminación del linezolid mediante diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos principales metabolitos del linezolid también se eliminan en cierta medida mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los datos siguientes sobre reacciones adversas se obtuvieron de estudios clínicos en los que pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentes fueron diarrea (8,9 %), cefalea (4,2 %), náuseas (6,9 %) y vómitos (4,3 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas provocadas por el medicamento.

Además de la lista anterior, se incluyen reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento. Dado que la frecuencia de estas reacciones no puede determinarse con los datos disponibles, se indica como «frecuencia desconocida».

Para clasificar la frecuencia de las reacciones adversas se ha utilizado la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes — candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes — colitis asociadas a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*, vaginitis.

Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes — trombocitopenia*, anemia*†; poco frecuentes — pancitopenia*, eosinofilia, leucopenia*, neutropenia; raras — anemia sideroblástica*; frecuencia desconocida — mielosupresión*.

Sistema inmunitario: raras — anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y nutrición: poco frecuentes — hiponatremia; raras — acidosis láctica*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes — insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes — cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes — hipestesia, parestesia, convulsiones*, neuropatía periférica*; frecuencia desconocida — síndrome serotoninérgico**.

Órganos de la vista: poco frecuentes — deterioro de la visión, visión borrosa*, neuropatía óptica*; raras — defecto del campo visual*; frecuencia desconocida — neuritis óptica*, pérdida de la visión*, alteración de la percepción visual*, alteración en la percepción del color*.

Órganos del oído y del laberinto: poco frecuentes — acúfenos.

Corazón: poco frecuentes — arritmia (taquicardia).

Vasos sanguíneos: frecuentes — hipertensión arterial; poco frecuentes — flebitis, tromboflebitis, accidente isquémico transitorio.

Aparato gastrointestinal: frecuentes — diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes — sequedad de boca, gastritis, distensión abdominal, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, pancreatitis, estomatitis, alteraciones o cambios en el color de la lengua; raras — decoloración de la superficie dental.

Sistema hepatobiliar: frecuentes — alteraciones en los valores normales de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y fosfatasa alcalina; poco frecuentes — aumento de la bilirrubina total.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes — prurito, erupción cutánea; poco frecuentes — angioedema, dermatitis, sudoración excesiva, urticaria; raras — lesiones cutáneas bullosas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, vasculitis alérgica; frecuencia desconocida — alopecia.

Riñón y sistema urinario: frecuentes — aumento de la urea en sangre; poco frecuentes — poliuria, insuficiencia renal, aumento de la creatinina.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: poco frecuentes — alteraciones vulvovaginales.

Alteraciones generales: frecuentes — fiebre, dolor localizado; poco frecuentes — escalofríos, fatiga, aumento de la sensación de sed.

Pruebas de laboratorio. Química sanguínea: frecuentes — aumento de los niveles de AST, ALT, lactato deshidrogenasa [LDH], fosfatasa alcalina, urea en sangre, creatincinasa, lipasa y amilasa; disminución de los niveles de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de los niveles de potasio o bicarbonato, aumento del nivel de glucosa posprandial (no en ayunas); poco frecuentes — aumento de los niveles de bilirrubina, creatinina, sodio y calcio, disminución de la glucosa sin ayuno, aumento o disminución de los niveles de cloruros. Hematología: frecuentes — aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes — aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† En estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, la anemia se observó en el 2,0 % de los pacientes. En el uso de medicamentos no autorizados bajo programas humanitarios en pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia inducida por el medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Raramente, las reacciones adversas asociadas con el uso de linezolid fueron de gravedad: dolor abdominal localizado, episodio isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en pacientes con diabetes mellitus que recibían insulina o agentes hipoglucemiantes orales, al utilizar linezolid, un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucemiantes en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

En pacientes que recibieron linezolid durante el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión mental, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 4 ó 10 comprimidos por blíster, 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Zim Laboratories Limited

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

B-21/22, Área MIDC, Kalmeshwar, Nagpur, Estado de Maharashtra, 441501, India / B-21/22, MIDC Area, Kalmeshwar, Nagpur, Maharashtra State, 441501, India

Titular del registro. AAR PHARMA FZ-LLC

Domicilio del titular del registro.

Local 702, 7.ª planta, Edificio: DSC Tower, Apartado de correos – 478837, Dubái, Emiratos Árabes Unidos / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.