Nezolid

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku NEZOLID (NEZOLID)

SkÅ ad:

substancja czynna: linezolid;

1 tabletka powÅ oka filmowego zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, celuloza mikrokryształowa, crospovidon, stearynian magnezu, talk oczyszczony, Opadry white.

PostaÄ c leku. Tabletki powÅ oka filmowego.

GÅ‚ówne fizykochemiczne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci: tabletki powÅ oka filmowego, biaÅ‚e, ksztaÅ‚tu kapsuÅ‚kowatego, z rowkiem dzielÄ cym na jednej stronie i gÅ‚adkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Linezolid jest syntetycznym środkiem przeciwbakteryjnym należącym do nowej klasy leków przeciwbakteryjnych — oksazolidonów.

Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich tlenowych oraz mikroorganizmów beztlenowych.

Linezolid wybiórczo hamuje syntezę białek w komórkach bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważny składnik procesu translacji).

Wrażliwość.

Rozprzestrzenienie nabytej oporności poszczególnych gatunków może się różnić geograficznie i w czasie, dlatego zaleca się opieranie się na lokalnych informacjach dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzenienia oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie tlenowe: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, bakterie z rodzaju koagulazo-ujemne stafilokoki, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptokoki grupy C, streptokoki grupy G.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria sp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

* Skuteczność kliniczna została wykazana wobec wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa.

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmu działania innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych stafilokoków, odpornych na wancomycynę enterokoków, a także odpornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wskazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jedną lub kilka innych klas leków przeciwbakteryjnych.

Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Lek NEZOLID zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolid jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korekty dawki.

Lek można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% po podaniu linezolidu z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowite narażenie, oceniane jako AUC0–∞, jest podobne w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

W badaniach fazy 1 u ograniczonej liczby uczestników ochotników określano stężenie linezolidu po wielokrotnym podaniu w różnych płynach ustrojowych. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie i potu do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1 i 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid metabolizowany jest głównie poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego z powstawaniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminooetoksioctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przyjmuje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą utlenienie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany, przy możliwej uczestnictwie układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Wydalanie

Wydalanie pozanerczne stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wykrywane jest w moczu w postaci linezolidu, 40% — w postaci metabolitu B i 10% — w postaci metabolitu A. Średni klirens nerczny linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolid praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% dawki leku wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% — w postaci metabolitu A.

Zauważono nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerczynego i pozanerczynego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była nieznaczna i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek w dowolnym stopniu; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzroście ich akumulacji u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak biorąc pod uwagę brak informacji dotyczących klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i jego dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje danych dotyczących wpływu dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie była oceniana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Do leczenia zakażeń wywołanych wrażliwymi szczepami mikroorganizmów beztlenowych lub tlenowych Gram-dodatnich, w tym zakażeń towarzyszących bakteremii, takich jak:

– zapalenie płuc nabyte w szpitalu;

• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• powikłane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego zapalenia kości, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania liniezydydu w leczeniu odleżyn;
• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich wywołane przez Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• infekcje wywołane przez enterokoki, w tym oporne na wancomycynę szczepy Enterococcus faecium i faecalis.

NEZOLID nie jest wskazany w leczeniu zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy niezwłocznie rozpocząć specyficzne leczenie skierowane przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na liniezydyd lub którykolwiek inny składnik leku.

Stosowanie jednocześnie z lekami hamującymi monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegolina, moklobemid), a także stosowanie w ciągu 2 tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, lek nie powinien być przepisywany pacjentom z poniższymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub w trakcie przyjmowania poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy, feochromocytoma, rakowiak, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaftywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptora 5-HT1 serotoniny (triptany), sympatykomimetyki działające bezpośrednio i pośrednio (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspirona.

W czasie stosowania leku należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy.

Liniezydyd jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa liniezydydu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania liniezydydu u pacjentów przyjmujących leki towarzyszące, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie liniezydydu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym liniezydyd nasilał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę chlorowodoran. Jednoczesne stosowanie liniezydydu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy chlorowodoranu prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg tylko pod wpływem liniezydydu, o 14–18 mm Hg tylko pod wpływem pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Nie przeprowadzono analogicznych badań u pacjentów z nadciśnieniem. Zaleca się staranne dozowanie leków o działaniu wazopresyjnym, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt podczas jednoczesnego stosowania liniezydydu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne.

Potencjalne interakcje między liniezydydem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z liniezydydem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących liniezydyd i dekstrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniny (zaburzenia świadomości, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpirksję).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie dotyczące wystąpienia objawów podobnych do zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego liniezydyd i dekstrometorfan; objawy ustąpiły po zaprzestaniu stosowania obu leków.

W trakcie klinicznego stosowania liniezydydu i leków serotonergicznych, w tym antydepresyjnych (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny [SSRI]) i opioidów, opisano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, mimo że jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których stosowanie zarówno liniezydydu, jak i leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

U pacjentów otrzymujących liniezydyd i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania wyłącznie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (czyli dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów sojowych, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450.

Liniezydyd nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnej z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Ponadto liniezydyd nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie oczekuje się wpływu liniezydydu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez te główne enzymy.

Ryfampicyna.

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę liniezydydu badano u 16 zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali liniezydyd (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) oraz bez ryfampicyny. Ryfampicyna obniżała wartości Cmax i AUC liniezydydu średnio o 21 % (90 % CI [przedział ufności] 15–27) i 32 % (90 % CI 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warakaryna.

Po dodaniu warakaryny do leczenia liniezydydem w stanie równowagi zaobserwowano obniżenie maksymalnego międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o 10 %, przy czym średnia wartość INR obniżyła się o 5 %. Dane dotyczące pacjentów otrzymujących jednocześnie warakarynę i liniezydyd są niewystarczające do oceny znaczenia klinicznego.

Antybiotyki.

Aztreonam. Farmakokinetyka liniezydydu i aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka liniezydydu i gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność działania liniezydydu i wancomycyny, gentamycyny, ryfampicyny, imipenemu/cylostatynie, aztreonamu, ampicyliny, streptomycyny.

Antyoksydanty.

Przy jednoczesnym stosowaniu z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki liniezydydu.

Szczególne środki ostrożności.

Zespół mielosupresyjny.

Zgłaszano występowanie mielosupresji (w tym anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów przyjmujących linezolid. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu parametry krwi wracały do wartości wyjściowych. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością leczenia. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian w morfologii krwi w porównaniu do młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Dlatego należy dokładnie monitorować morfologię krwi u następujących pacjentów: pacjentów z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów otrzymujących leki współdziałające, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu u takich pacjentów powinno być rozważane jedynie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znaczna mielosupresja, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, gdy kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie niezbędną. W takich sytuacjach należy dokładnie monitorować parametry morfologii krwi i wdrożyć odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się coroczne monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego, w grupie pacjentów otrzymujących linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Pacjenci ci częściej wymagali przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie po rejestracji. Anemia ta występowała częściej u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki anemii sidersoblastycznej. W przypadkach, w których znany był czas rozpoczęcia leczenia, większość pacjentów przyjmowała linezolid przez ponad 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia śmiertelności u pacjentów z infekcjami gram-ujemnymi układu krążenia spowodowanymi stosowaniem kaniuli.

W otwartym badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi stosowaniem kaniuli obserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacyliną/oksyacyliną [78 na 363 (21,5 %) vs 58 na 363 (16,0 %)]. Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji grampozytywnej na wstępie.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez organizmy grampozytywne były podobne (RR [względny ryzyko] 0,96; 95 % CI: 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość zgonów była istotnie wyższa (p = 0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na wstępie (RR 2,48; 95 % CI: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni od zaprzestania stosowania badanego leku. U większości pacjentów w grupie leczonej linezolidem podczas badania wykryto infekcje gram-ujemne – pacjenci ci zmarli na infekcje spowodowane przez patogeny gram-ujemne i infekcje polimikrobowe. Dlatego w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją spowodowaną przez patogeny gram-ujemne, linezolid należy stosować jedynie wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji gram-ujemnych.

Biegunka i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykoterapią.

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i zapalenia okrężnicy, w tym zapalenia okrężnicy pseudobłoniastego i biegunki związanej z Clostridium difficile (CDAD), których ciężkość może wahać się od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby uwzględnić możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwija się biegunka. Jeśli podejrzewa się biegunkę lub zapalenie okrężnicy związane z antybiotykoterapią lub diagnoza ta jest potwierdzona, należy przerwać aktualne leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Kwasica mleczanowa.

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano rozwój kwasicy mleczanowej. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy metabolicznego kwasobrzusznego, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonatów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów.

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Zjawiska te są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolid nie powinien być przepisywany pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytem, tarczycą toksyczną oraz przy jednoczesnym stosowaniu następujących typów leków: bezpośrednich i pośrednich sympatykomimetyków (np. pseudofedryna), środków wziewnych (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny.

Nadeszły spontaniczne zgłoszenia o rozwoju zespołu serotoniny związanej z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (np. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny [SSRI]) i opioidów. Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu z lekami serotonergicznymi jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy takie jednoczesne stosowanie jest kluczowe. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hipertermia, nadmierna refleksyjność i zaburzenia koordynacji ruchowej. Jeśli wystąpią te objawy, lekarz powinien rozważyć odstawienie jednego lub obu leków. Po zaprzestaniu stosowania leku serotonergicznego może wystąpić objawy abstynencyjne.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego.

Zgłaszano rozwój neuropatii obwodowej oraz neuropatii i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem prowadziły do utraty wzroku u pacjentów leczonych linezolidem. Takie zgłoszenia dotyczyły głównie pacjentów, u których leczenie trwało dłużej niż 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić informowanie lekarza o wystąpieniu objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość widzenia lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie i skierowanie do okulisty, w razie potrzeby. Jeśli pacjent przyjmuje linezolid przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować ostrość wzroku.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii u pacjentów przyjmujących lub niedawno przyjmujących leki antybakteryjne w leczeniu gruźlicy.

Drżenia.

Znane są przypadki drgawek u pacjentów przyjmujących linezolid. Większość tych pacjentów miała czynnik ryzyka, takich jak drgawki w wywiadzie. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej mieli drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy.

Linezolid jest niezwykle selektywnym odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii antybakteryjnej nie wykazuje on działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami podstawowymi i/lub przy jednoczesnym stosowaniu leków, które wiążą się z określonymi ryzykami wynikającymi z hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia.

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezwykle selektywnego odwracalnego inhibitora MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowo-skutkowy między leczeniem linezolidem a hipoglikemią nie został ustalony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub zaprzestanie stosowania doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

U pacjentów przyjmujących linezolid w okresie postmarketingowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD). W tych przypadkach wystąpiły dezorientacja, senność, ogólne osłabienie, a w ciężkich przypadkach – niewydolność oddechowa i śmierć. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u pacjentów z ryzykiem hiponatremii, np. u osób starszych, pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżyć poziom sodu we krwi (np. diuretyki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd), oraz u innych pacjentów z ryzykiem ZNSHAD. Jeśli wystąpią objawy hiponatremii i/lub ZNSHAD, należy przerwać stosowanie leku Nezolid i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne.

Superinfekcja.

Wpływ linezolidu na normalną florę mikrobiologiczną nie był badany podczas badań klinicznych. Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernej proliferacji organizmów opornych. Na przykład u około 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów.

Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić z ostrożnością i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się jedynie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Naruszenia funkcji rozrodczej.

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy ekspozycji zbliżonej do oczekiwanej u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Czas trwania stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

Osobliwe choroby.

Brak doświadczenia w stosowaniu linezolidu w leczeniu pacjentów z odleżynami, uszkodzeniami niedokrwiennymi, ciężkimi oparzeniami lub gangreną.

Występowanie bakterii opornych na lek.

Mało prawdopodobne, że przepisanie linezolidu w przypadku braku zdiagnozowanej infekcji bakteryjnej lub w celu zapobiegania szkodzi pacjentowi lub zwiększa ryzyko pojawienia się bakterii opornych na lek.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały występowanie toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Nezolid nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią na czas leczenia lekiem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Należy ostrzec pacjentów o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecaną dawkę linezolidu należy stosować doustnie dwa razy dziennie.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od efektu terapeutycznego.

Poniższe zalecenia dotyczące długości leczenia oparte są na badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały zbadane.

W przypadku leczenia infekcji towarzyszących bakteremii, nie jest konieczna zwiększenie zalecanych dawek ani przedłużenie długości leczenia.

Zalecenia dotyczące dawkowania zgodnie z wskazaniami przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 2

Maksymalna dawka dla dorosłych i dzieci nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę.

Pacjenci, u których leczenie rozpoczęto stosując linezolid do wlewu dożylnego, mogą być przeniesieni na doustne stosowanie linezolidu. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korekty dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek (w szczególności z klirem kreatyniny < 30 ml/min): farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek o dowolnym stopniu nasilenia; jednak dwa główne metabolity linezolidu gromadzą się u pacjentów z niewydolnością nerek, a ich akumulacja jest większa u pacjentów z cięższą dysfunkcją nerek. Niezależnie od funkcji nerek osiągane są takie same stężenia linezolidu w osoczu, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie zaleca się korekty dawki. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość gromadzenia się tych metabolitów i potencjalne ryzyko związane z ich akumulacją przy stosowaniu linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek, biorąc pod uwagę brak danych dotyczących klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i jego dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak danych dotyczących wpływu dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu. Ponieważ około 30% dawki leku jest usuwane w ciągu 3-godzinnego sesji hemodializy, linezolid należy podawać po zakończeniu hemodializy.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby: nie ma potrzeby korekty dawki. Jednakże, ze względu na ograniczone dane kliniczne, stosowanie linezolidu u tych pacjentów zaleca się jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania: doustnie.

Tabletki powlekane można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci.

Lek w tej postaci farmaceutycznej należy przepisywać dzieciom od 12. roku życia.

Przedawkowanie .

Nie znano specyficznego przeciwciała.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem działań wspomagających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30% przyjętej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin przez hemodializę, ale brak danych dotyczących usuwania linezolidu przez dializę otrzewnową lub hemoperfuzję. Dwa główne metabolity linezolidu są również częściowo usuwane przez hemodializę.

Reakcje niepożądane.

Poniższe dane dotyczące reakcji niepożądanych pochodzą z badań klinicznych, w których dorośli pacjenci otrzymywali zalecane dawki linezolidu przez okres do 28 dni.

Najczęściej obserwowano biegunkę (8,9%), ból głowy (4,2%), nudności (6,9%) oraz wymioty (4,3%).

Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych spowodowanych lekiem.

Do powyższej listy dodano również reakcje niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek. Ponieważ częstość występowania tych reakcji nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych, została ona określona jako „częstość nieznana”.

Do określenia częstości występowania reakcji niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; nieczęsto – zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem, w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy*, zapalenie pochwy.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: często – trombocytopenia*, anemia*†; nieczęsto – pancytopenia*, eozynofilia, leukopenia*, neutropenia; rzadko – anemia sidersztalna*; częstość nieznana – mielosupresja*.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: nieczęsto – hiponatremia; rzadko – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (przykry metaliczny smak), zawroty głowy; nieczęsto – hipestezja, parestezje, drgawki*, neuropatia obwodowa*; częstość nieznana – zespół serotonergiczny**.

Ze strony narządów wzroku: nieczęsto – pogorszenie wzroku, zamazanie widzenia*, neuropatia wzrokowa*; rzadko – defekt pola widzenia*; częstość nieznana – zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiana odczucia wzrokowego*, zmiana postrzegania kolorów*.

Ze strony narządów słuchu i labiryntu: nieczęsto – szumy w uszach.

Ze strony serca: nieczęsto – arytmia (tachykardia).

Ze strony układu naczyniowego: często – nadciśnienie tętnicze; nieczęsto – zapalenie żył, tromboflebita, przejściowy napad niedokrwienia.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, niestrawność; nieczęsto – suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, glosyt, częste luźne stolce, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiany patologiczne lub zabarwienie języka; rzadko – wybielenie powierzchni zębów.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, wzrost stężenia alaninotransferazy [ALT], asparginotransferazy [AST], fosfatazy alkalicznej; nieczęsto – wzrost całkowitego bilirubiny.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – świąd, wysypka; nieczęsto – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, pokrzywka; rzadko – pęcherzyce skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, zapalenie naczyń alergiczne; częstość nieznana – łysienie.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi; nieczęsto – poliuria, niewydolność nerek, wzrost stężenia kreatyniny.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieczęsto – zaburzenia pochwowo-laszkowe.

Zaburzenia ogólne: często – gorączka, ból lokalny; nieczęsto – dreszcze, zmęczenie, nasilenie uczucia pragnienia.

Badania. Biologia chemiczna: często – wzrost stężenia AST, ALT, dehydrogenazy mleczanowej [LDH], fosfatazy alkalicznej, azotu mocznikowego we krwi, kinazy kreatyninowej, lipazy, amylazy; obniżenie stężenia całkowitego białka, albuminy, sodu, wapnia, wzrost lub spadek stężenia potasu lub wodorowęglanu, stężenia glukozy po posiłku (nie na czczo); nieczęsto – wzrost stężenia bilirubiny, kreatyniny, sodu, wapnia, obniżenie stężenia glukozy bez głodówki, wzrost lub spadek stężenia chlorków. Hematologia: często – wzrost liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, wzrost lub spadek liczby płytek krwi lub leukocytów; nieczęsto – wzrost liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W trakcie stosowania niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu w ciągu ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 z 1326) w porównaniu do 12,3% (53 z 430) wśród pacjentów leczonych > 28 dni. Odsetek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej stosowaniem leku, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 z 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni i 15% (8 z 53) u tych leczonych przez > 28 dni.

Rzadko reakcje niepożądane związane ze stosowaniem linezolidu były ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienia oraz nadciśnienie tętnicze.

W okresie pogablowym zgłaszano przypadki hipoglikemii objawowej u pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmowali insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne, przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu, nieselektywnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązane jest z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie pogablowym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólnie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 4 lub 10 tabletek w blisterze, po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Zim Laboratories Limited

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

B-21/22, MIDC Area, Kalmeshwar, Nagpur, Maharashtra State, 441501, India

Właściciel pozwolenia. AAR PHARMA FZ-LLC

Adres właściciela pozwolenia.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.