Неофилин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства НЕОФИЛИН (NEOPHYLLINE)

Состав:

действующее вещество: theophylline;

1 таблетка содержит теофиллина моногидрата в пересчете на теофиллин 100 мг или 300 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, дисперсия аммонийно-метакрилатного сополимера, дисперсия метакрилатного сополимера, магния стеарат, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 100 мг – белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской;

таблетки 300 мг – белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Ксантины. Теофиллин. Код АТХ R03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Теофиллин — бронхолитическое средство группы метилксантинов. Механизм действия обусловлен преимущественно блокированием аденозиновых рецепторов, угнетением фосфодиэстераз, повышением содержания внутриклеточного цАМФ, снижением внутриклеточной концентрации ионов кальция, вследствие чего расслабляется гладкая мускулатура бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, матки, коронарных, церебральных и лёгочных сосудов, уменьшается периферическое сосудистое сопротивление; повышается тонус дыхательной мускулатуры (межрёберных мышц и диафрагмы), снижается сопротивление лёгочных сосудов и улучшается оксигенация крови, активируется дыхательный центр продолговатого мозга, повышается его чувствительность к углекислому газу, улучшается альвеолярная вентиляция, что приводит к уменьшению тяжести и частоты эпизодов апноэ; устраняется ангиоспазм, увеличивается коллатеральное кровообращение и насыщение крови кислородом, уменьшается перифокальный и общий отёк мозга, снижается ликворное и, соответственно, внутричерепное давление; улучшаются реологические свойства крови, уменьшается тромбообразование, угнетается агрегация тромбоцитов (путём угнетения фактора активации тромбоцитов и простагландина F2α), нормализуется микроциркуляция; проявляет противоаллергический эффект, угнетая дегрануляцию тучных клеток и снижая уровень медиаторов аллергии (серотонина, гистамина, лейкотриенов); усиливает почечный кровоток, проявляет диуретическое действие, обусловленное снижением канальцевой реабсорбции, увеличивает выведение воды, ионов хлора, натрия.

Фармакокинетика.

При приёмe внутрь теофиллин полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность составляет приблизительно 90 %. При приёме теофиллина в виде таблеток пролонгированного действия максимальная концентрация достигается через 6 часов. Связывание с белками плазмы крови составляет: у здоровых взрослых — приблизительно 60 %, у больных с циррозом печени — 35 %. Проникает через гистогематические барьеры, распределяясь в тканях. Приблизительно 90 % теофиллина метаболизируется в печени с участием нескольких изоферментов цитохрома Р450 до неактивных метаболитов — 1,3-диметилмочевой кислоты, 1-метилмочевой кислоты и 3-метилксантина. Экскретируется преимущественно почками в виде метаболитов; в неизменённом виде выводится у взрослых до 13 %, у детей — до 50 % препарата. Частично проникает в грудное молоко. Период полувыведения теофиллина зависит от возраста и наличия сопутствующих заболеваний и составляет: у взрослых пациентов с бронхиальной астмой — 6–12 часов; у детей в возрасте от 6 месяцев — 3–4 часа; у курящих лиц — 4–5 часов; у пожилых лиц и при сердечной недостаточности, нарушении функции печени, отёке лёгких, хронических обструктивных заболеваниях лёгких и бронхите — более 24 часов, что требует соответствующей коррекции интервала между приёмами препарата.

Терапевтические концентрации теофиллина в крови составляют: для достижения бронхолитического эффекта — 10–20 мкг/мл, для стимулирующего эффекта на дыхательный центр — 5–10 мкг/мл. Токсичные концентрации — свыше 20 мкг/мл.

Клинические характеристики.

Показания.

• Бронхиальная астма.
• Хронические обструктивные заболевания лёгких (хронический обструктивный бронхит, эмфизема лёгких).
• Лёгочная гипертензия.
• Синдром центрального ночного апноэ.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам лекарственного средства, а также к другим производным ксантина (кофеин, пентоксифиллин, теобромин), острая сердечная недостаточность, стенокардия, острый инфаркт миокарда, острые нарушения сердечного ритма, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия, тяжёлая артериальная гипер- и гипотензия, распространённый атеросклероз сосудов, отёк лёгких, геморрагический инсульт, глаукома, кровоизлияние в сетчатку глаза, кровотечение в анамнезе, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), гастроэзофагеальный рефлюкс, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, неконтролируемый гипотиреоз, гипертиреоз, тиреотоксикоз, нарушения функций печени и/или почек, порфирия, сепсис, применение детям одновременно с эфедрином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, повышающие клиренс теофиллина: аминоглютетимид, противосудорожные средства (например, фенитоин, карбамазепин, примидон), магния гидроксид, изопротеренол, литий, морацизин, рифампицин, ритонавир, сульфинпиразон, барбитураты (особенно фенобарбитал и пентобарбитал). Эффект теофиллина может быть также снижен у курильщиков. У пациентов, одновременно принимающих теофиллин и один или несколько указанных выше препаратов, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу.

Лекарственные средства, снижающие клиренс теофиллина: аллопуринол, ацикловир, карбимазол, фенилбутазон, флувоксамин, имипенем, изопреналин, циметидин, флуконазол, фуросемид, пентоксифиллин, дисульфирам, интерферон, низатидин, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), амиодарон, парацетамол, пробенецид, ранитидин, такрин, пропафенон, пропранолол, окспентифиллин, изониазид, линкомицин, метотрексат, зафирлукаст, мексилетин, фторхинолоны (офлоксацин, норфлоксацин; при применении ципрофлоксацина необходимо уменьшить дозу минимум на 60 %, эноксацина — на 30 %), макролиды (кларитромицин, эритромицин), тиклопидин, тиабендазол, вилоксазин гидрохлорид, оральные контрацептивы, вакцина против гриппа. У пациентов, одновременно принимающих теофиллин и один или несколько указанных выше препаратов, следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости уменьшить дозу.

Плазменная концентрация теофиллина может снижаться при одновременном применении теофиллина с лекарственными средствами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).

Совместное применение теофиллина и фенитоина может привести к снижению уровня последнего.

Эфедрин усиливает действие теофиллина.

Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина. В случае невозможности избежать этой комбинации пациентам необходимо принимать половину дозы теофиллина и тщательно контролировать его плазменные концентрации.

С особой осторожностью следует применять комбинации теофиллина с аденозином, бензодиазепинами, галотаном и ломустином. Наркоз галотаном может вызвать серьёзные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин.

Следует избегать одновременного применения теофиллина и большого количества пищи и напитков, содержащих метилксантины (кофе, чай, какао, шоколад, «Кока-Кола» и аналогичные тонизирующие напитки), лекарственных средств, содержащих производные ксантинов (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), α- и β-адренергических агонистов (селективных и неселективных), глюкагона, учитывая потенцирование эффектов теофиллина.

Совместное применение теофиллина с β-адреноблокаторами может антагонизировать его бронходилатирующее действие; с кетамином, хинолонами — снижается порог судорог; с аденозином, карбонатом лития и антагонистами β-рецепторов — снижается эффективность последних; с доксапрамом — может вызвать стимуляцию центральной нервной системы.

Теофиллин может усиливать действие диуретиков и резерпина.

Следует избегать параллельного применения теофиллина и антагонистов β-рецепторов, поскольку теофиллин может утратить свою эффективность.

Имеются противоречивые данные о потенцировании эффектов теофиллина при гриппозных состояниях.

Ксантины могут потенцировать гипокалиемию, вызванную терапией агонистами β-адренорецепторов, стероидами, диуретиками и гипоксией. Это касается госпитализированных пациентов с тяжёлой астмой, и возникает необходимость контроля уровней калия в сыворотке крови.

Особенности применения.

Теофиллин следует назначать только при острой необходимости с осторожностью при нестабильной стенокардии, заболеваниях сердца, при которых может наблюдаться тахиаритмия; при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, нарушениях функций почек и печени, при гипертиреозе, при острой порфирии, при хроническом алкоголизме и заболеваниях легких, пациентам с язвенной болезнью в анамнезе и пациентам в возрасте от 60 лет.

Применение теофиллина при выраженном атеросклерозе сосудов, сепсисе возможно с осторожностью, под наблюдением врача, при наличии показаний к применению теофиллина. Ограничения по применению теофиллина при гастроэзофагеальном рефлюксе связаны с влиянием на гладкие мышцы кардиального эзофагеального сфинктера, что может ухудшить состояние пациента при гастроэзофагеальном рефлюксе, усиливая рефлюкс.

Курение табака и употребление алкоголя могут привести к повышению клиренса теофиллина и, соответственно, к снижению его терапевтического эффекта и необходимости применения более высоких доз.

Во время лечения теофиллином необходимо осуществлять тщательное наблюдение и снизить дозу при лечении пациентов с сердечной недостаточностью, хроническим алкоголизмом, нарушением функции печени (особенно при циррозе), со сниженной концентрацией кислорода в крови (гипоксемия), с лихорадкой, больным пневмонией или вирусными инфекциями (особенно гриппом) из-за возможного снижения клиренса теофиллина. Одновременно необходимо контролировать уровни теофиллина в плазме крови, превышающие норму.

Необходимо наблюдение при лечении теофиллином пациентов с пептической язвой, сердечной аритмией, артериальной гипертензией, другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипертиреозом или острыми лихорадочными состояниями.

Пациентам с судорожными состояниями в анамнезе следует избегать применения теофиллина и применять альтернативное лечение.

Повышенного внимания требует применение лекарственного средства пациентами, страдающими бессонницей, а также мужчинами пожилого возраста с предшествующим увеличением предстательной железы в анамнезе из-за риска задержки мочи.

В случае необходимости применения аминофиллина (теофиллин-этилендиамин) пациентам, которые уже применяли теофиллин, необходимо вновь контролировать уровни теофиллина в плазме крови.

Учитывая невозможность гарантировать биоэквивалентность отдельных лекарственных средств, содержащих теофиллин с пролонгированным высвобождением, переход от терапии лекарственным средством Неофилин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением к другому лекарственному средству группы ксантинов с пролонгированным высвобождением необходимо осуществлять с помощью повторного титрования дозы и после клинической оценки.

Во время лечения теофиллином необходимо соблюдать особую осторожность при тяжелой астме. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке.

Ухудшение симптомов астмы требует неотложной медицинской помощи. В случае острой астматической атаки у пациента, получающего теофиллин пролонгированного действия, следует очень осторожно назначать внутривенный аминофиллин.

Половину рекомендованной нагрузочной дозы аминофиллина (обычно 6 мг/кг) следует вводить осторожно, то есть 3 мг/кг.

В случае необходимости применения теофиллина детям с лихорадкой или детям с эпилепсией и судорогами в анамнезе необходимо тщательно наблюдать за их клиническим состоянием и контролировать уровни теофиллина в плазме крови. Теофиллин не является лекарственным средством выбора для детей, больных бронхиальной астмой.

Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: увеличивать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче.

В случае развития побочных реакций необходимо контролировать уровень теофиллина в крови.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Теофиллин проникает через плаценту.

Применение лекарственного средства в период беременности возможно при отсутствии безопасной альтернативы, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У беременных необходимо чаще определять концентрацию теофиллина в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу. Следует избегать применения теофиллина в конце срока беременности, поскольку он может подавлять сокращения матки, вызывать тахикардию у плода.

Кормление грудью.

Теофиллин проникает в грудное молоко, вследствие чего терапевтические концентрации в сыворотке крови могут быть достигнуты у детей. Его применение матерям, кормящим грудью, допускается только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для новорожденного.

Теофиллин может вызвать повышенную раздражительность новорожденного, по этой причине терапевтическая доза теофиллина должна быть как можно ниже.

Кормление грудью следует проводить непосредственно перед приемом лекарственного средства. Необходимо тщательно контролировать любые эффекты теофиллина у младенцев. Если требуются более высокие терапевтические дозы, кормление грудью необходимо прекратить.

Фертильность.

Нет клинических данных о фертильности у людей. Из доклинических данных известно о неблагоприятном влиянии теофиллина на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая, что у чувствительных больных при применении лекарственного средства могут возникнуть побочные реакции (головокружение), на время приема лекарственного средства следует воздержаться от управления транспортными средствами и других работ, требующих концентрации внимания.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство принимать внутрь за 30–60 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетку 300 мг можно разделить пополам (таблетки по 100 мг — не делить), но нельзя измельчать, жевать или растворять в воде. В некоторых случаях, чтобы уменьшить раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, лекарственное средство следует принимать во время или сразу после приёма пищи.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела пациента и особенностей метаболизма.

Начальная суточная доза для взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела более 45 кг составляет 300 мг (1 таблетка по 300 мг 1 раз в сутки или 3 таблетки по 100 мг 1 раз в сутки). Через 3 дня приёма препарата суточную дозу повысить до 450 мг (1½ таблетки по 300 мг), ещё через 3 дня лечения, при необходимости, суточную дозу можно повысить до 600 мг (по 1 таблетке по 300 мг 2 раза в сутки или 3 таблетки по 100 мг 2 раза в сутки).

Повышение доз возможно только при условии хорошей переносимости.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела 20–45 кг суточная доза составляет 150 мг (½ таблетки по 300 мг 1 раз в сутки). Через 3 дня приёма лекарственного средства суточную дозу повысить до 300 мг (по ½ таблетки по 300 мг 2 раза в сутки), ещё через 3 дня лечения суточную дозу можно увеличить до 450–600 мг (по 1½ таблетки по 300 мг 1 раз в сутки или по 1 таблетке по 300 мг 2 раза в сутки, или по 3 таблетки по 100 мг 2 раза в сутки).

Пациентам пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуемая суточная доза лекарственного средства составляет 8 мг/кг массы тела. Максимальный терапевтический эффект начинает проявляться на 3–4 день после начала лечения.

Пациентам, которые курят, суточную дозу можно постепенно увеличить до 900–1050 мг (3–3½ таблетки по 300 мг).

Пациентам с синдромом центральной ночного апноэ можно принимать разовую дозу лекарственного средства на ночь.

Дальнейшее повышение доз рекомендуется проводить на основании определения концентрации теофиллина в сыворотке крови.

Дозировку подбирать индивидуально, но обычно таблетки принимают 2 раза в сутки. Пациентам с наиболее тяжёлым клиническим проявлением симптомов рекомендуется применение более высоких утренних или вечерних доз.

Пациентам, у которых симптомы сохраняются в ночное время или в течение дня, независимо от проводимой терапии или если они не получали теофиллин, терапию можно дополнить рекомендованной разовой утренней или вечерней суточной дозой теофиллина.

При назначении высоких доз в ходе лечения контролируют концентрации теофиллина в плазме крови (терапевтическая концентрация находится в пределах 10–15 мкг/мл).

Общая доза не должна превышать 24 мг/кг массы тела для детей и 13 мг/кг для взрослых. Несмотря на это, определение уровня теофиллина в плазме через 4–8 часов после применения и не ранее чем через 3 дня после каждой смены дозы позволяет более точно оценить необходимость конкретной дозы из-за наличия значительных индивидуальных различий в степени выведения у отдельных пациентов.

Приведённая таблица может быть использована как руководство по правильному дозированию.

Дети.

Лекарственное средство не применять детям в возрасте до 6 лет с массой тела менее 20 кг.

Передозировка.

Передозировка наблюдается, если концентрация теофиллина в сыворотке крови превышает 20 мг/мл (110 мкмоль/л).

Симптомы. Тяжелые симптомы могут развиться через 12 часов после передозировки лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.

Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота (часто тяжелые формы), боли в эпигастрии, диарея, гематемезис, панкреатит.

Центральная нервная система: бред, возбуждение, беспокойство, деменция, токсический психоз, тремор, усиление рефлексов конечностей и судороги, мышечная гипертония. В очень тяжелых случаях может развиться кома.

Сердечно-сосудистая система: синусовая тахикардия, эктопический ритм, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, артериальная гипертензия/гипотензия, резкое снижение артериального давления.

Метаболические нарушения: метаболический ацидоз, гипокалиемия (может быстро развиваться и в тяжелой форме из-за перехода калия из плазмы в клетки), гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипомагниемия, гипергликемия, рабдомиолиз.

Другие: дыхательный алкалоз, гипервентиляция, острая почечная недостаточность, дегидратация или усиление других проявлений побочных реакций.

Лечение. Прекращение применения лекарственного средства, промывание желудка, внутрь — активированный уголь, осмотические слабительные средства (в течение 1–2 часов после передозировки); гемодиализ. Контроль уровня теофиллина в сыворотке крови до нормализации показателей, мониторинг ЭКГ и функции почек.

При судорожном синдроме показано применение диазепама.

Пациентам, которые не страдают бронхиальной астмой, при появлении выраженной тахикардии возможно применение негативных β-адреноблокаторов. В тяжелых случаях можно ускорить выведение теофиллина с помощью гемосорбции или гемодиализа.

Необходимо избегать/предотвращать развитие гипокалиемии. При гипокалиемии требуется срочная внутривенная инфузия раствора хлорида калия, мониторинг уровня калия и магния в плазме крови.

При применении больших количеств калия может развиться гиперкалиемия во время восстановления. Если уровень калия в плазме низкий, следует как можно скорее измерить концентрацию магния в плазме крови.

Следует избегать применения при желудочковых аритмиях антиаритмических лекарственных средств, обладающих противосудорожным действием, таких как лидокаин, из-за риска усугубления судорог. Для устранения рвоты следует применять противорвотные средства, такие как метоклопрамид или ондансетрон.

При тахикардии с адекватным сердечным выбросом лучше не применять лечение.

При опасной для жизни передозировке с нарушениями сердечного ритма — введение пропранолола неастматическим пациентам (1 мг взрослым и 0,02 мг/кг массы тела детям). Эту дозу можно применять каждые 5–10 минут до нормализации сердечного ритма, но не превышать максимальную дозу 0,1 мг/кг массы тела. Пропранолол может вызвать тяжелый бронхоспазм у больных астмой, поэтому в таких случаях следует применять верапамил.

Дальнейшее лечение зависит от степени передозировки и течения интоксикации, а также от наличия симптомов.

Побочные реакции.

Побочные реакции обычно наблюдаются при плазменных концентрациях теофиллина > 20 мкг/мл.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: повышение частоты дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: изжога, снижение аппетита/анорексия при длительном применении, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, обострение язвенной болезни, стимуляция секреции желудочной кислоты, атония кишечника, кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: усиление диуреза, особенно у детей, задержка мочеиспускания у мужчин пожилого возраста.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: гипокалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, рабдомиолиз, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, раздражительность, тревожность, беспокойство, возбуждение, нарушение сна, бессонница, тремор, спутанность/потеря сознания, бред, судороги, галлюцинации, предобморочное состояние, острая энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение артериального давления, аритмии, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии, экстрасистолия (желудочковая, наджелудочковая), сердечная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: аплазия эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, анафилактические и анафилактоидные реакции, бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные высыпания, экссудативный дерматит, зуд кожи, крапивница.

Общие расстройства: повышение температуры тела, слабость, ощущение жара и гиперемия лица, повышенное потоотделение, одышка.

Лабораторные показатели: электролитный дисбаланс, нарушение кислотно-щелочного равновесия и повышение уровня креатинина в крови.

В большинстве случаев побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы лекарственного средства.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.