Neofilin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEOPHYLLINE (NEOFEILINA)

Composición:

Principio activo: theophylline;

1 tableta contiene teofilina monohidratada equivalente a 100 mg o 300 mg de teofilina;

Excipientes: lactosa monohidrato, dispersión de copolímero de amonio y metacrilato, dispersión de copolímero de metacrilato, estearato de magnesio, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Propiedades fisicoquímicas principales:

tabletas de 100 mg – de color blanco, forma cilíndrica plana, con ranura;

tabletas de 300 mg – de color blanco, forma cilíndrica plana, con ranura y marca de división.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Xantinas. Teofilina. Código ATC R03D A04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La teofilina es un agente broncolítico del grupo de las metilxantinas. Su mecanismo de acción se debe principalmente a la bloqueo de los receptores de adenosina, inhibición de la fosfodiesterasa, aumento del contenido intracelular de AMP cíclico (cAMP), disminución de la concentración intracelular de iones de calcio, lo que provoca la relajación de la musculatura lisa de los bronquios, del tracto gastrointestinal, de los conductos biliares, del útero, de los vasos coronarios, cerebrales y pulmonares, así como la reducción de la resistencia vascular periférica; aumenta el tono de la musculatura respiratoria (músculos intercostales y diafragma), disminuye la resistencia de los vasos pulmonares y mejora la oxigenación de la sangre, activa el centro respiratorio del bulbo raquídeo, incrementa su sensibilidad al dióxido de carbono, mejora la ventilación alveolar, lo que conduce a la reducción de la gravedad y frecuencia de los episodios de apnea; elimina el espasmo vascular, aumenta el flujo sanguíneo colateral y la saturación de oxígeno en la sangre, disminuye el edema perifocal y general del cerebro, reduce la presión del líquido cefalorraquídeo y, por consiguiente, la presión intracraneal; mejora las propiedades reológicas de la sangre, disminuye la formación de trombos, inhibe la agregación plaquetaria (mediante la inhibición del factor de activación plaquetaria y de la prostaglandina F2α), normaliza la microcirculación; presenta efecto anti alérgico al inhibir la degranulación de los mastocitos y reducir los niveles de mediadores de la alergia (serotonina, histamina, leucotrienos); aumenta el flujo sanguíneo renal, ejerce un efecto diurético debido a la reducción de la reabsorción tubular, incrementando la excreción de agua, iones de cloro y sodio.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, la teofilina se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad de aproximadamente el 90 %. Tras la administración de teofilina en forma de comprimidos de liberación prolongada, la concentración máxima se alcanza a las 6 horas. La unión a las proteínas plasmáticas es: en adultos sanos – aproximadamente el 60 %, en pacientes con cirrosis hepática – 35 %. Penetra a través de las barreras histohematológicas y se distribuye en los tejidos. Aproximadamente el 90 % de la teofilina se metaboliza en el hígado mediante varios isoformas del citocromo P450, transformándose en metabolitos inactivos: ácido 1,3-dimetilurico, ácido 1-metilurico y 3-metilxantina. Se excreta principalmente por los riñones en forma de metabolitos; en forma inalterada se elimina hasta un 13 % en adultos y hasta un 50 % en niños. Penetra parcialmente en la leche materna. El período de semivida de eliminación de la teofilina depende de la edad y de la presencia de enfermedades concomitantes, y es de: 6–12 horas en adultos con asma bronquial; 3–4 horas en niños a partir de los 6 meses de edad; 4–5 horas en fumadores; más de 24 horas en personas de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia cardíaca, alteraciones de la función hepática, edema pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y bronquitis, lo que requiere una adecuada corrección del intervalo entre las dosis.

Las concentraciones terapéuticas de teofilina en sangre son: para lograr el efecto broncolítico – 10–20 mcg/ml; para el efecto estimulante sobre el centro respiratorio – 5–10 mcg/ml. Las concentraciones tóxicas son superiores a 20 mcg/ml.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Asma bronquial.
• Enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (bronquitis obstructiva crónica, enfisema pulmonar).
• Hipertensión pulmonar.
• Síndrome de apnea obstructiva central del sueño.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad individual a los componentes del medicamento, así como a otros derivados de la xantina (cafeína, pentoxifilina, teobromina), insuficiencia cardíaca aguda, angina de pecho, infarto agudo de miocardio, alteraciones agudas del ritmo cardíaco, taquicardia paroxística, extrasístoles, hipertensión e hipotensión arterial grave, aterosclerosis vascular diseminada, edema pulmonar, accidente cerebrovascular hemorrágico, glaucoma, hemorragia en la retina, antecedentes de hemorragia, úlcera gástrica y duodenal (en fase de exacerbación), reflujo gastroesofágico, epilepsia, predisposición a convulsiones, hipotiroidismo no controlado, hipertiroidismo, tirotoxicosis, alteración de la función hepática y/o renal, porfiria, sepsis, uso en niños en combinación con efedrina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos que aumentan el aclaramiento de la teofilina: aminoglutetimida, medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, primidona), hidróxido de magnesio, isoproterenol, litio, moracizina, rifampicina, ritonavir, sulfipirazona, barbitúricos (especialmente fenobarbital y pentobarbital). El efecto de la teofilina también puede ser menor en fumadores. En pacientes que toman simultáneamente teofilina y uno o varios de los medicamentos mencionados anteriormente, es necesario controlar la concentración sérica de teofilina y ajustar la dosis si fuera necesario.

Medicamentos que reducen el aclaramiento de la teofilina: alopurinol, aciclovir, carbimazol, fenilbutazona, fluvoxamina, imipenem, isoproterenol, cimetidina, fluconazol, furosemida, pentoxifilina, disulfiram, interferón, ranitidina, nizatidina, antagonistas del calcio (verapamilo, diltiazem), amiodarona, paracetamol, probenecid, ranitidina, tacrina, propafenona, propranolol, oxpentifilina, isoniazida, lincomicina, metotrexato, zafirlukast, mexiletina, fluorquinolonas (ofloxacino, norfloxacino; con ciprofloxacino es necesario reducir la dosis al menos un 60 %, con enoxacino un 30 %), macrólidos (claritromicina, eritromicina), ticlopidina, tiabendazol, clorhidrato de viloxazina, anticonceptivos orales, vacuna contra la gripe. En pacientes que toman simultáneamente teofilina y uno o varios de los medicamentos mencionados anteriormente, se debe controlar la concentración sérica de teofilina y reducir la dosis si fuera necesario.

La concentración plasmática de teofilina puede reducirse con la administración simultánea de teofilina y medicamentos de origen vegetal que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La administración conjunta de teofilina y fenitoína puede provocar una disminución del nivel de este último.

La efedrina potencia la acción de la teofilina.

Debe evitarse la combinación de teofilina y fluvoxamina. Si no es posible evitar esta combinación, los pacientes deben tomar la mitad de la dosis de teofilina y controlar cuidadosamente las concentraciones plasmáticas de esta última.

Debe tenerse especial precaución al administrar combinaciones de teofilina con adenosina, benzodiazepinas, halotano y lomustina. La anestesia con halotano puede provocar alteraciones graves del ritmo cardíaco en pacientes que toman teofilina.

Debe evitarse la administración simultánea de teofilina con grandes cantidades de alimentos y bebidas que contengan metilxantinas (café, té, cacao, chocolate, Coca-Cola y bebidas tónicas similares), medicamentos que contengan derivados de la xantina (cafeína, teobromina, pentoxifilina), agonistas α y β-adrenérgicos (selectivos y no selectivos), glucagón, debido al potencial incremento de los efectos de la teofilina.

La administración conjunta de teofilina con β-bloqueadores puede antagonizar su acción broncodilatadora; con ketamina y quinolonas, disminuye el umbral convulsivo; con adenosina, carbonato de litio y antagonistas de receptores β, se reduce la eficacia de estos últimos; con doxapram, puede provocar estimulación del sistema nervioso central.

La teofilina puede potenciar el efecto de los diuréticos y la reserpina.

Debe evitarse la administración simultánea de teofilina y antagonistas de receptores β, ya que la teofilina puede perder su eficacia.

Existen evidencias contradictorias sobre la potenciación de los efectos de la teofilina en estados gripales.

Las xantinas pueden potenciar la hipokalemia provocada por el tratamiento con agonistas de los receptores β-adrenérgicos, esteroides, diuréticos e hipoxia. Esto afecta especialmente a pacientes hospitalizados con asma grave y hace necesario controlar los niveles de potasio en suero.

Características de aplicación.

La teofilina debe administrarse solo en caso de necesidad aguda y con precaución en caso de angina de pecho inestable, enfermedades cardíacas en las que pueda observarse taquiarritmia; en cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, alteraciones de la función renal y hepática, hipertiroidismo, porfiria aguda, alcoholismo crónico y enfermedades pulmonares, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica y en pacientes mayores de 60 años.

La administración de teofilina en caso de aterosclerosis marcada y sepsis es posible con precaución, bajo supervisión médica y cuando existan indicaciones para su uso. La restricción en el uso de teofilina en caso de reflujo gastroesofágico se debe a su efecto sobre los músculos lisos del esfínter esofágico inferior, lo que puede empeorar el estado del paciente con reflujo gastroesofágico, aumentando el reflujo.

El tabaquismo y el consumo de alcohol pueden provocar un aumento en el aclaramiento de teofilina y, por consiguiente, una reducción de su efecto terapéutico, lo que puede requerir el uso de dosis más altas.

Durante el tratamiento con teofilina, es necesario realizar una observación cuidadosa y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia cardíaca, alcoholismo crónico, alteración de la función hepática (especialmente en cirrosis), hipoxemia (baja concentración de oxígeno en sangre), fiebre, neumonía o infecciones virales (especialmente gripe), debido a la posible disminución del aclaramiento de teofilina. Al mismo tiempo, es necesario controlar los niveles de teofilina en plasma sanguíneo, que pueden superar los valores normales.

Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes tratados con teofilina que presenten úlcera péptica, arritmia cardíaca, hipertensión arterial, otras enfermedades cardiovasculares, hipertiroidismo o estados febriles agudos.

En pacientes con antecedentes de convulsiones, se debe evitar el uso de teofilina y recurrir a un tratamiento alternativo.

Se requiere especial atención al administrar el medicamento a pacientes que sufren insomnio, así como a hombres de edad avanzada con antecedentes de hipertrofia prostática previa, debido al riesgo de retención urinaria.

En caso de necesidad de administrar aminofilina (teofilina-etilendiamina) a pacientes que ya han recibido teofilina, es necesario volver a monitorear los niveles de teofilina en plasma sanguíneo.

Debido a la imposibilidad de garantizar la bioequivalencia entre diferentes medicamentos que contienen teofilina de liberación prolongada, el cambio del tratamiento con el medicamento Neofilina, en forma de comprimidos de liberación prolongada, a otro medicamento del grupo de las xantinas de liberación prolongada debe realizarse mediante una nueva titulación de la dosis y tras una evaluación clínica.

Durante el tratamiento con teofilina, se debe extremar la precaución en casos de asma grave. En tales situaciones, se recomienda controlar el nivel de potasio en suero.

El empeoramiento de los síntomas de asma requiere atención médica inmediata. En caso de un ataque asmático agudo en un paciente que recibe teofilina de acción prolongada, se debe administrar aminofilina intravenosa con mucha precaución.

La mitad de la dosis de carga recomendada de aminofilina (habitualmente 6 mg/kg) debe administrarse con cuidado, es decir, 3 mg/kg.

En caso de necesidad de administrar teofilina a niños con fiebre o a niños con epilepsia y antecedentes de convulsiones, es necesario observar cuidadosamente su estado clínico y monitorear los niveles de teofilina en plasma sanguíneo. La teofilina no es el medicamento de elección para niños con asma bronquial.

La teofilina puede alterar algunos parámetros de laboratorio: aumentar la cantidad de ácidos grasos y el nivel de catecolaminas en orina.

En caso de aparición de reacciones adversas, es necesario controlar el nivel de teofilina en sangre.

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

La teofilina atraviesa la placenta.

El uso del medicamento durante el embarazo solo es posible si no existe una alternativa segura y si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. En mujeres embarazadas, es necesario determinar con mayor frecuencia la concentración de teofilina en suero sanguíneo y ajustar la dosis en consecuencia. Se debe evitar el uso de teofilina al final del embarazo, ya que puede inhibir las contracciones uterinas y provocar taquicardia en el feto.

Lactancia.

La teofilina pasa a la leche materna, por lo que se pueden alcanzar concentraciones terapéuticas en suero sanguíneo en los lactantes. Su uso en madres que amamantan solo está permitido si el beneficio previsto para la madre supera el riesgo para el recién nacido.

La teofilina puede provocar irritabilidad excesiva en el recién nacido; por esta razón, la dosis terapéutica de teofilina debe ser lo más baja posible.

La lactancia debe realizarse inmediatamente antes de la administración del medicamento. Es necesario controlar cuidadosamente cualquier efecto de la teofilina en los lactantes. Si se requieren dosis terapéuticas más altas, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad.

No existen datos clínicos sobre la fertilidad en humanos. A partir de datos preclínicos, se conoce el efecto adverso de la teofilina sobre la fertilidad tanto en hombres como en mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dado que en pacientes sensibles pueden presentarse efectos adversos (vértigo) durante la administración del medicamento, durante el tratamiento se debe abstener de conducir vehículos y realizar otras actividades que requieran concentración.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe tomarse por vía oral, 30-60 minutos antes de las comidas o 2 horas después de comer, acompañado de una cantidad suficiente de líquido. La tableta de 300 mg puede partirse por la mitad (las tabletas de 100 mg no deben dividirse), pero no debe triturarse, masticarse ni disolverse en agua. En algunos casos, para reducir el efecto irritante sobre la mucosa gástrica, el medicamento debe tomarse durante o inmediatamente después de las comidas.

El régimen de dosificación se establece individualmente, dependiendo de la edad, el peso corporal del paciente y las particularidades del metabolismo.

La dosis diaria inicial para adultos y niños mayores de 12 años con un peso corporal superior a 45 kg es de 300 mg (1 tableta de 300 mg una vez al día o 3 tabletas de 100 mg una vez al día). Tras 3 días de tratamiento, la dosis diaria debe aumentarse a 450 mg (1½ tableta de 300 mg). Transcurridos otros 3 días de tratamiento, si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse hasta 600 mg (1 tableta de 300 mg dos veces al día o 3 tabletas de 100 mg dos veces al día).

El aumento de la dosis solo es posible si se tolera bien el medicamento.

Para niños de 6 a 12 años con un peso corporal entre 20 y 45 kg, la dosis diaria es de 150 mg (½ tableta de 300 mg una vez al día). Tras 3 días de tratamiento, la dosis diaria debe aumentarse a 300 mg (½ tableta de 300 mg dos veces al día). Pasados otros 3 días de tratamiento, la dosis diaria puede aumentarse a 450-600 mg (1½ tabletas de 300 mg una vez al día o 1 tableta de 300 mg dos veces al día, o 3 tabletas de 100 mg dos veces al día).

En pacientes ancianos con enfermedades cardiovasculares, la dosis diaria recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. El efecto terapéutico máximo comienza a manifestarse al tercer o cuarto día tras el inicio del tratamiento.

En pacientes fumadores, la dosis diaria puede aumentarse progresivamente hasta 900-1050 mg (3-3½ tabletas de 300 mg).

Los pacientes con síndrome de apnea obstructiva central del sueño pueden tomar una dosis única del medicamento por la noche.

Cualquier aumento adicional de la dosis debe realizarse basándose en la determinación de la concentración de teofilina en el suero sanguíneo.

La dosificación debe ajustarse individualmente, aunque generalmente las tabletas se toman dos veces al día. En pacientes con síntomas clínicos más graves, puede ser adecuado administrar dosis más altas por la mañana o por la noche.

En pacientes cuyos síntomas persisten durante la noche o durante el día, independientemente del tratamiento concomitante o si no han recibido previamente teofilina, la terapia puede complementarse con la dosis diaria recomendada de teofilina, administrada como dosis única matutina o vespertina.

Cuando se prescriben dosis altas durante el tratamiento, debe controlarse la concentración de teofilina en el plasma sanguíneo (la concentración terapéutica se sitúa entre 10-15 mcg/ml).

La dosis total no debe exceder los 24 mg/kg de peso corporal en niños ni los 13 mg/kg en adultos. No obstante, la determinación del nivel de teofilina en el plasma a las 4-8 horas tras la administración y al menos 72 horas después de cada cambio de dosis permite evaluar con mayor precisión la necesidad de una dosis específica, debido a las notables diferencias individuales en el grado de eliminación en cada paciente.

La tabla adjunta puede utilizarse como guía para una dosificación adecuada.

Niños

No administrar el medicamento a niños menores de 6 años con un peso corporal inferior a 20 kg.

Sobredosis

La sobredosis se observa cuando la concentración de teofilina en el suero sanguíneo supera los 20 mg/ml (110 µmol/l).

Síntomas: Pueden desarrollarse síntomas graves hasta 12 horas después de la sobredosis con formas farmacéuticas de liberación prolongada.

Tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos (a menudo de forma grave), dolor epigástrico, diarrea, hematemesis, pancreatitis.

Sistema nervioso central: delirio, excitación, ansiedad, demencia, psicosis tóxica, temblor, reflejos aumentados en las extremidades y convulsiones, hipertensión muscular. En casos muy graves puede desarrollarse coma.

Sistema cardiovascular: taquicardia sinusal, ritmo ectópico, taquicardia supraventricular y ventricular, hipertensión arterial/hipotensión, caída brusca de la presión arterial.

Alteraciones metabólicas: acidosis metabólica, hipokalemia (puede desarrollarse rápidamente y en forma grave debido al paso del potasio del plasma a las células), hipofosfatemia, hipercalcemia, hipomagnesemia, hiperglucemia, rabdomiólisis.

Otros: alcalosis respiratoria, hiperventilación, insuficiencia renal aguda, deshidratación o agravamiento de otras manifestaciones de reacciones adversas.

Tratamiento: Suspensión del medicamento, lavado gástrico, administración oral de carbón activado, uso de laxantes osmóticos (dentro de las 1-2 horas posteriores a la sobredosis); hemodiálisis. Control del nivel de teofilina en suero sanguíneo hasta la normalización de los valores, monitorización del ECG y de la función renal.

En caso de síndrome convulsivo, está indicado el uso de diazepam.

En pacientes sin asma bronquial, ante la aparición de taquicardia marcada, puede considerarse la administración de betabloqueadores no selectivos. En casos graves, puede acelerarse la eliminación de teofilina mediante hemosorción o hemodiálisis.

Debe evitarse o prevenirse la aparición de hipokalemia. En caso de hipokalemia, se requiere infusión intravenosa urgente de solución de cloruro de potasio, así como monitorización de los niveles de potasio y magnesio en el plasma sanguíneo.

Si se administran grandes cantidades de potasio, puede desarrollarse hiperkalemia durante la recuperación. Si el nivel de potasio en el plasma es bajo, debe medirse cuanto antes la concentración de magnesio en el plasma sanguíneo.

Debe evitarse el uso de antiarrítmicos con efecto proconvulsivo, como la lidocaína, en las arritmias ventriculares, debido al riesgo de empeoramiento de las convulsiones. Para el control de los vómitos deben usarse antieméticos como metoclopramida u ondansetrón.

En caso de taquicardia con gasto cardíaco adecuado, es preferible no tratar.

En sobredosis potencialmente mortal con alteraciones del ritmo cardíaco, se recomienda la administración de propranolol en pacientes sin asma (1 mg en adultos y 0,02 mg/kg de peso corporal en niños). Esta dosis puede administrarse cada 5-10 minutos hasta la normalización del ritmo cardíaco, sin superar la dosis máxima de 0,1 mg/kg de peso corporal. El propranolol puede provocar un broncoespasmo grave en pacientes asmáticos, por lo que en tales casos debe usarse verapamilo.

El tratamiento posterior dependerá del grado de sobredosis, la evolución de la intoxicación y los síntomas presentes.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas generalmente ocurren con concentraciones plasmáticas de teofilina > 20 µg/ml.

Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino: aumento de la frecuencia respiratoria.

Del tracto gastrointestinal: pirosis, disminución del apetito/anorexia tras el uso prolongado, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, reflujo gastroesofágico, exacerbación de la úlcera péptica, estimulación de la secreción de ácido gástrico, atonía intestinal, hemorragias del tracto digestivo.

Del hígado y vías biliares: alteración de la función hepática, ictericia.

De los riñones y del sistema urinario: aumento del diuresis, especialmente en niños, retención urinaria en hombres de edad avanzada.

Del metabolismo y trastornos nutricionales: hipocalemia, hipercalcemia, hiperuricemia, hiperglucemia, rabdomiólisis, acidosis metabólica.

Del sistema nervioso: mareo, cefalea, irritabilidad, ansiedad, inquietud, excitación, alteraciones del sueño, insomnio, temblor, confusión/pérdida de conciencia, delirio, convulsiones, alucinaciones, estado presincopal, encefalopatía aguda.

Del sistema cardiovascular: palpitaciones, taquicardia, disminución de la presión arterial, arritmias, cardialgia, aumento de la frecuencia de los episodios de angina de pecho, extrasístoles (ventriculares, supraventriculares), insuficiencia cardíaca.

De la sangre y sistema linfático: aplasia eritroide.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, reacciones anafilácticas y anafilactoides, broncoespasmo.

De la piel y tejido subcutáneo: erupciones cutáneas, dermatitis exfoliativa, prurito, urticaria.

Trastornos generales: aumento de la temperatura corporal, debilidad, sensación de calor y enrojecimiento facial, sudoración excesiva, disnea.

Pruebas de laboratorio: desequilibrio electrolítico, alteración del equilibrio ácido-base y aumento de los niveles séricos de creatinina.

En la mayoría de los casos, los efectos adversos disminuyen al reducir la dosis del medicamento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 5 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmacéutica Darница».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.